Imunidade Celular

Question 1

Existem diferentes tipos de respostas imunes celulares para combate a patógenos: Th1, Th2 e Th17. Essas respostas variam de acordo com fatores genéticos e outras influências sobre o indivíduo.

Dependendo da doença, uma resposta pode ser mais adequada do que outra. Por isso, quando o indivíduo doente não é capaz de promover a resposta adequada de forma natural, ela pode ser induzida por meio de citocinas dadas ao paciente.

Question 2

Apresente algumas funções da imunidade celular.

Answer 2

Imunidade celular: Ação dos LT-CD4 e LT-CD8

• Proteção contra patógenos intra e extracelulares
• Auxiliar na eliminação de células tumorais (LT-CD8)
• Intensificar o killing de microorganismos extracelulares

Defeitos nesse sistema torna o indivíduo mais susceptível a infecções

Question 3

Apresente as etapas da resposta imune mediada por LT-CD4

Answer 3

1. APC liga seu MHC-classe II ao TCR do LT-CD4 nos órgãos linfóides periféricos. Lembre-se que os linfócitos ficam recirculando mas param nesses órgãos justamente para que possam ser ativados.

2. Também ocorre coativação com o B7 da APC junto com o CD28 dos LT-CD4.

3. A célula T naive torna-se efetora e migra para a circulação.

4. Na circulação, os LT-CD4 efetores realizam duas funções: secreção de citocinas (que causam inflamação e recrutamento de leucócitos) e auxiliam macrófagos e NKs no processo de killing e fagocitose de microorganismos

O auxílio dos LT-CD4 torna a resposta imune muito mais eficiente, não podendo ser ignorado.

Question 4

Como as mesmas células T CD4 deflagram respostas tão diferentes frente a diferentes tipos de patógenos?

Answer 4

Isso é possível porque existem diferentes subtipos de LT-CD4, que se diferenciam a partir de uma célula T naive.

Question 5

Quais os diferentes subtipos de LT-CD4 e quais fatores determinam seu desenvolvimento?

Answer 5

Uma célula T ativada é exposta a um microambiente de citocinas que a converterá em três tipos de célula:

Th1
• LT exposto a IL-12
• Produz IFN-y (interferon gama)

Th2
• LT exposto a IL-4
• Produz IL-4, IL-5 e IL-13

Th17
• LT exposto a TGFB1 e IL-6
• Produz IL-17, IL-17F, IL-21 e IL-22

Treg
• LT exposto a TGFB1, mas não a IL-6
• Produz TGF-B1
• É uma célula reguladora, e não efetora, pois atua na imunossupressão

Tfh (LT foliculares)
• Produz IL-21, INFy ou IL-4, ou seja, citocinas que estão de acordo com a citocina secretada pelo tipo de LT-CD4 (Th1, Th2 ou Th17) que estimulou o Tfh

• Tem os LB como principais células-alvo
• Ele encontra-se nos centros germinativos ativando LB para que produzam anticorpos

• Esse desenvolvimento está relacionado a fatores genéticos do hospedeiro.

• Perfis de citocinas são controlados por fatores de transcrição que ativam a expressão de genes de citocinas.

Question 6

Apresente as características do Th1

Answer 6

• Diferenciação promovida por IL-12 e INFy
• Produz INF y, o que proporciona sua amplificação
• Fatores de transcrição: STAT4, STAT1 e T-bet
• Eficiente no combate a patógenos intracelulares (ex: Listeria, microbactérias, Leishmania)
• Em infecções virais, o IFN-I atua na diferenciação do Th1

As citocinas promovem a diferenciação ao LT ao ligarem-se aos seus receptores, que promovem a produção dos fatores de transcrição. Esses fatores levam à produção de citocinas de acordo com o perfil da célula (ou seja, no caso do perfil Th1, ela produz INFy)

Question 7

Quais as funções do Th1 (IFN-y)?

Answer 7

• Ativar macrófagos clássicos:
◇ O LT-CD4 liga-se ao macrófago com microorganismo fagocitado
◇ O macrófago secreta IL-12, que promove a diferenciação em Th1
◇ O Th1 secreta IFN-y, que auxilia o macrófago no processo de killing

• Induz a diferenciação de Th1 e inibe o desenvolvimento de outros subtipos (Th2 e Th17)

• Estimula a expressão de proteínas que contribuem para a apresentação antigênica e ativação de LT (MHC, B7, etc) nos macrófagos e de citocinas inflamatórias e espécies reativas de oxigênio, o que explica a importância de seu auxílio

Obs:
• Defeitos na produção de IFN-y tornam o indivíduo muito mais susceptível a patógenos intracelulares

• Outros mediadores de Th1: TNF, IL-10 e várias outras quimiocinas

Question 8

Apresente as características do Th2

Answer 8

• Diferenciação promovida por IL-4
• Produz IL-5, IL-13 e IL4 principalmente, que promove sua amplificação
• Fatores de transcrição: STAT6 e GATA-3

• É uma célula fagócito independente, pois as células que a ativam com IL-4 são, principalmente, eosinófilos e mastócitos

• Sua resposta é eficiente contra helmintos e alergias

Question 9

Quais as funcões do Th2?

Answer 9

• Estimulam as reações mediadas por mastócitos e eosinófilos (IL-5), que participam no combate a helmintos

• Ativar macrófagos alternativos (IL-4, IL-13), ou seja, os não clássicos (reparo tecidual)

• Defesa do hospedeiro nas barreiras da mucosa (IL-4, IL-13): secreção de muco e peristaltismo intestinal

• O Th2 estimula o Tfh a produzir IL-4 para estimular os LB a produzirem IgG4 e IgE (relacionado a infecções helmínticas)

Question 10

Como ocorre a diferenciação do monócito em macrófago clássico ou alternativo?

Answer 10

MACRÓFAGOS CLASSICAMENTE ATIVADOS (M1)
• Monócitos ativados por IFN-y ou ligantes microbianos de TLR

• Produz IL-1, IL-12 e IL-13 - quimiocinas inflamatórias que tornam o macrófago muito eficiente no processo de inflamação

• Produz ROS, NO e enzimas lisossômicas que o tornam eficiente em ações microbicidas (fagocitose e killing de muitas bactérias e fungos)

MACRÓFAGOS ALTERNATIVAMENTE ATIVADOS (M2)
• Monócitos ativados por IL-13 e IL-4
• Produz IL-10 e TGFBeta que têm efeitos anti-inflamatórios (oposto aos M1)

Question 11

Apresente as características do Th17

Answer 11

• Diferenciação promovida por IL-6, IL-1 e TGF-B
• Produz IL-17, IL-22 e IL-21
• Amplificação: IL-21
• Fatores de transcrição: STAT3 e ROR-yt
• A IL-23 é uma citocina com papel em proliferação e manutenção dessas células, mas não em sua diferenciação

• Combate a bactérias e fungos extracelulares
• Doenças inflamatórias (eficiente no recrutamento de neutrófilos)
• Doenças autoimunes

Question 12

Quais as funcões de Th17?

Answer 12

• Recrutamento de neutrófilos (IL-17)
• Manutenção da barreira epitelial (IL-22), sendo abundante em tecidos de mucosa
• Produção de peptídeos microbianos (IL-17 e IL-22)
• Destruição de bactérias e fungos extracelulares

Síndrome de Jó (síndrome de hiper-IgE)
• Mutações em STAT3 (fator de transcrição de Th17)
• Indivíduo torna-se susceptível a infecções contra bactérias e fungos extracelulares

Na autoimunidade, o Th17 está muito relacionado à psoríase, artrite reumatóide e esclerose múltipla.

Question 13

Apresente as etapas da resposta imune mediada por LT-CD8

Answer 13

O LT-CD8 encontra uma APC nos órgãos linfóides periféricos e ligam seus TCR ao MHC classe I junto com a ligação entre B7 e CD28. O linfócito deixa de ser naive, torna-se efetor e migra para a circulação para realizar o killing das células-alvo.

Question 14

Qual o papel do LT-CD4 na ação do LT-CD8?

Answer 14

• Uma APC pode ativar um LT-CD4 e LT-CD8. Nesse processo, o LT-CD4 produz citocinas que também estimulam a diferenciação do LT-CD8 em células efetoras e de memória.

• Ao ligar-se a um LT-CD4, a APC apresenta mais MHCs (classes I e II) e moléculas coestimuladoras (CD40), o que aumenta a probabilidade dessa célula de ativar LT-CD8.

Obs: Os LT CD4 e CD8 não interagem diretamente um com o outro

Question 15

Qual o papel das citocinas na ativação da imunidade celular?

Answer 15

IL-2: proliferação/expansão clonal (é produzia pelos CD4 mas atua em ambos os LT)

IL-12 e IFN-1: É produzida pelas DCs e proporciona CD8 naive –> CD8 efetores, desde que ocorra interação MHC + TCR e CD40 + CD40L

IL-15: Produzida principalmente pelas DCs, auxilia na sobrevivência de CD8 de memória

Question 16

O que é a exaustão dos LT?

Answer 16

É uma forma de controle da resposta imune, pois ocorre uma sequência de mecanismos que reduz a atividade dos LT:
• Respostas gradualmente extintas
• Proliferação diminuída
• Redução da produção de citocinas
• Atividade citotóxica fraca
• Receptores de inibição sendo mais expressos (PD-1, CTLA-4, etc)

Observações:
• Em infecções agudas, essa ação não costuma ocorrer, mas em infecções crônicas sim, já que o antígeno persiste no organismo, o que desgasta a atividade linfocitária.

• Agumas células infectadas e células tumorais podem estimular a exaustão dos LT para inibir a resposta imune de forma patológica, o que é um problema, já que o LT-CD8 fica incapaz de responder à célula-alvo.

Question 17

Descreva as etapas das da lise de células-alvo mediadas por LT citotóxicos.

Answer 17

1. Reconhecimento antigênico e formação de sinapse imunológica: TCR (LT-CD8) + MHC classe I (APC) contendo peptídeo antigênico em sua fenda.

2. Exocitose de grânulos citotóxicos pelo LT.
3. Desacoplamento do LT.
4. Morte da célula-alvo.

Question 18

Como ocorre o mecanismo de killing das células-alvo mediada por LT citotóxicos?

Answer 18

• Grânulos citotóxicos: a perforina forma um poro na célula-alvo, permitindo que a granzima adentre a célula e ative uma cascata de caspazes que leva à apoptose.

• Outro mecanismo: ligação do FasL (LT-CD8) com o Fas (célula-alvo) também leva à ativação da cascata de caspazes que inicia a apoptose.

Question 19

O combate a microorganismos pelo sistema imune depende do tipo de antígeno que estamos combatendo. Ele pode ser uma bactéria extracelular, bactéria intracelular, vírus, fungos ou parasitos.

Como ocorre o combate à bactérias extracelulares?

Answer 19

BACTÉRIAS EXTRACELULARES
• Replicam fora da célula (ex: no sangue ou no lúmen)
• Induzem inflamação que resulta em destruição tecidual
• Produzem toxinas que induzem diversos efeitos patológicos

Ação da Imunidade Inata
• Ativação do SC (Sistema do Complemento)
• Ativação de fagócitos
• Inflamação
• ILC3

Ação da Imunidade Adaptativa
• Imunidade Humoral (bloquear a infecção e neutralizar toxinas)
• LT-CD4 do tipo Th-17

Question 20

Apresente alguns efeitos lesivos da resposta imune a bactérias extracelulares.

Answer 20

• Inflamação: geralmente, ela é autolimitada.

• Sepse:
○ Disseminação microbiana não controlada, causada por algumas bactérias e alguns fungos
○ Choque séptico: forma mais grave da sepse e frequentemente fatal
○ Fase incial: citocinas produzidas por macrófagos ativados (TNF, IL-6 s IL-1)

• Complicação tardia humoral
○ Ex: anticorpos contra uma proteína M da parede bacteriana reagem cruzadamente com proteínas do miocárido, causando cardite, pois o epítopo do antígeno é muito semelhante às proteínas presente no miocárdio.

• Síndrome Inflamatória Sistêmica (toxinas que são superantígenos, porque forçam a ligação entre um TCR do CD8 e um MHC classe I de peptídeos que não se ligariam naturalmente)
○ Ativação de muitas células T (ativação policlonal), o que gera a produção de grandes quantidades de citocinas
○ Essa ativação também gera deleção de células T, já que não há coestimulador envolvido, sendo uma ativação inadequada

Question 21

Quais os mecanismos de imunevasão (fuga) das bactérias extracelulares?

Answer 21

• Variação antigênica (o epítopo é alterado)
• Inibição da ativação do SC
• Resistência à fagocitose
• Scavenging (roubo) de espécie reativas de oxigênio (ROS) para que elas não causem o killing das células que foram fagocitadas

Question 22

Como ocorre o combate à bactérias intracelulares?

Answer 22

BACTÉRIAS INTRACELULARES
• Habilidade de sobreviver e até de replicar dentro dos fagócitos
• A imunidade inata geralmente falha em erradicar essas infecções

Ação da Imunidade Inata
• Fagócitos
• NK (lise das células-alvo)
• ILC1 (lembre-se de que a NK é uma ILC-1)

Ação da Imunidade Adaptativa
• LT-CD4: ativação de fagócitos (IFN-gama), Th1, macrófagos clássicos
• LT-CD8: destruição das células-alvo

Os LT-CD4 atuam na destruição de bactérias fagocitadas e os LT-CD8 atuam na destruição de bactérias no citoplasma dos fagócitos. Isso está de acordo com a formação de cada tipo de MHC (classe I e II).

Question 23

Apresente alguns efeitos lesivos da resposta imune a bactérias intracelulares.

Answer 23

• Bactérias intracelulares resistindo aos killings nos fagócitos
• Ativação crônica de LT e macrófagos pode levar à lesão tecidual
• Formação de granulomas circundando os microorganismos quando há muitos macrófagos
• Inflamação granulomatosa, que leva a comprometimentos funcionais por necrose e fibrose

Question 24

Quais os mecanismos de imunevasão (fuga) das bactérias intracelulares?

Answer 24

• Variação antigênica (o epítopo é alterado)
• Inibição da formação do fagolisossomo
• Inativação de ROS
• Ruptura da membrana do fagossomo, escapando para o citoplasma (possibilidade apresentação cruzada)

Question 25

Como ocorre o combate a fungos?

Answer 25

FUNGOS
• Imunidade comprometida é o fator predisponente mais importantenpara as infecções fúngicas clinicamente significativas (ex: indivíduo HIV+ está mais susceptível à infecção fúngica por Pneumocystis jiroveci)

• Fungos podem ser intracelulares ou extracelulares

Ação da Imunidade Inata
• Neutrófilos, macrófagos e ILCs (ILC-3 para fungos extraceulares e ILC-1 para fungos intracelulares)
• Cryptococus neoformans inibe a produção de citocinas como TNF e IL-12, e estimulam a produção de IL-10 (citocina inibidora)

Ação da Imunidade Adaptativa
• Fungos intracelulares: Th1 e LT-CD8
• Fungos extracelulares: Th17

Question 26

Como ocorre o combate a vírus e quais lesões teciduais podem ser causadas pelas células linfocitárias?

Answer 26

VÍRUS
Parasita intracelular obrigatório

Ação da Imunidade Inata
• Inibição da infecção por IFN-1
• NK

Ação da Imunidade Adaptativa
• Anticorpos
• LT-CD8 citotóxico

Lesão tecidual causada por LT-CD8
• Lesões teciduais que acabam ocorrendo no combate à célula-alvo

Question 27

Quais os mecanismos de imunevasão (fuga) dos vírus?

Answer 27

• Ampla variação antigênica
• Grande capacidade de realizar recombinação gênica
• Inibição do processamento antigênico para formação do MHC classe I por várias formas
• Produção de “iscas” para a NK, inibindo essa célula (ela as reconhece como MHC classe I)
• Produção de citocinas imunossupressora (IL-10)
• Inibição do SC e da imunidade inata por diversos fatores

Question 28

Como ocorre o combate a parasitos?

Answer 28

Como eles têm ciclos de vida muito complexos, o combate a eles é variado, principalmente na resposta imune adaptativa (alguns são intracelulares, outros são extracelulares).
Th1 = ativação clássica do macrófago
Th2 = inibe a ativação clássica e estimula a ativação alternativa de macrófagos

Na imunidade inata, a fagocitose ocorre para protosoários, mas alguns conseguem escapar. Eosinófilos são muito presentes em infecções helmínticas. Alguns parasitos são resistentes à lise do SC.