Metabolismo do heme

Question 1

O que são porfirinas? Exemplo de um composto com uma porfirina na sua constituição.

Answer 1

As porfirinas são compostos cíclicos, constituídos por quatro anéis pirrol interconectados por pontes metenilo (=HC–). O heme é um exemplo de um composto que apresenta uma porfirina na sua constituição (protoporfirina III; é constituído por esta
porfirina e por Fe2+).

Question 2

Onde ocorre a síntese do heme?

Answer 2

85% em células precursoras de eritrócitos na medula óssea e 15% nos hepatócitos.

Question 3

Primeiro passo da síntese do heme e passos da síntese do heme no citosol

Answer 3

(1) Condensação de succinil-CoA e glicina, catalisada pela síntase do daminolevulinato (ALAS). O produto formado inicialmente é o a-amino-bcetoadipato, que é rapidamente descarboxilado a d-aminolevulinato (ALA). De referir que os humanos apresentam duas isoenzimas da síntase do ALA – ALAS1 e ALAS2. A presença da ALAS1 no corpo é ubíqua; a ALAS2 é expressa em células precursoras de eritrócitos (eritroide).
(2) Condensação de duas moléculas de ALA, catalisada pela desidrogénase do ALA (inibida por chumbo), formando porfobilinogénio.
(3) De seguida, a síntase do uroporfirinogénio I (síntase do hidroximetilbilano) transforma 4 moléculas de porfobilinogénio em hidroximetilbilano (linear).
(4) A síntase do uroporfirinogénio III catalisa a ciclização do hidroximetilbilano a uroporfirinogénio III. O hidroximetilbilano pode sofrer ciclização espontânea (não catalisada por enzimas), originando uroporfirinogénio I (não é muito comum).
(5) Os grupos acetato do uroporfirinogénio III sofrem descarboxilação a grupos metil, catalisada pela descarboxílase do uroporfirinogénio, formando
coproporfirinogénio III. A enzima também pode atuar no uroporfirinogénio I, formando coproporfirinogénio I, por descarboxilação.

Question 4

Passos da síntese do heme na mitocôndria

Answer 4

(6) Após entrar na mitocôndria, o coproporfirinogénio III é oxidado a protoporfirinogénio III, pela oxídase do coproporfirinogénio. De referir que esta oxídase é específica para o coproporfirinogénio de tipo III; por isso, protoporfirinas do tipo I geralmente não ocorrem em humanos.
(7) O protoporfirinogénio III é oxidado a protoporfirina III, pela oxídase do protoporfirinogénio.
(8) A ferroquelatase (síntase do heme) catalisa a incorporação de Fe2+ na protoporfirina III, originando heme.

Question 5

Que enzima catalisa a reação que é o passo limitante da biossíntese hepática do heme? Que compostos inibem e estimulam a produção desta enzima?

Answer 5

ALAS1. Heme, glicose e hematina inibem. Fármacos metabolizados pelo CytP450 estimulam (pois reduzem a concentração de heme).

Question 6

O que é que o chumbo inibe? A que é que isto leva?

Answer 6

A desidrogénase do ALA e a ferroquelatase. Valores elevados de protoporfirina nos eritrócitos e valores elevados de ALA e coproporfirina na urina.

Question 7

Quais as consequências de bloqueios na síntese do heme antes da atuação da síntase do uroporfirinogénio 1 e depois?

Answer 7

Antes - Dor abdominal e alterações neuropsiquiátricas

Depois - Fotossensibilidade.

Question 8

Onde tem lugar o catabolismo do heme? Com ação de quê é que se inicia? O que é que este composto catalisa?

Answer 8

Células macrofágicas do baço, fígado e medula óssea. Ação catalítica do sistema microssomático oxigénase do heme. Rotura entre os anéis pirrólicos I e II do heme, formando-se biliverdina e monóxido de carbono.

Question 9

Qual o destino da biliverdina formada no catabolismo do heme? Qual o seu nome?

Answer 9

Viaja no plasma
sanguíneo ligada à albumina. A albumina não atravessa a membrana glomerular renal e, por este motivo, a bilirrubina não conjugada não passa para a urina. Designa-se bilirrubina não conjugada.

Question 10

Como é que a bilirrubina não conjugada entra para os hepatócitos? Como se transforma em bilirrubina conjugada?

Answer 10

Difusão facilitada. Reage com o ácido glicurónico numa reação catalisada pela transférase do ácido glicurónico, formando diglicuronilbilirrubina (bilirrubina conjugada).

Question 11

Como é que a bilirrubina conjugada é transportada para a árvore biliar?

Answer 11

Transporte ativo pela proteína MOAT.

Question 12

O que acontece à bilirrubina conjugada no intestino?

Answer 12

Sofre a ação das bactérias, formando urobilinogénio, que pode ser reabsorvido e de novo excretado na bile.

Question 13

O que é a icterícia?

Answer 13

A icterícia é um sinal clínico que consiste na coloração amarelada da pele, mucosas e esclerótica do olho causada por aumento da bilirrubina no plasma sanguíneo e nos tecidos. Este aumento pode ser causado por aumento da sua síntese (ou seja, aumento do catabolismo do heme), diminuição da velocidade de conjugação ou alterações no
processo de excreção de origem mecânica.

Question 14

De que resulta a hiperbilirrubinemia conjugada?

Answer 14

Bloqueio dos canais biliares comuns (por cálculos biliares, cancro da cabeça do pâncreas, etc.). A 
bilirrubina conjugada (por vezes chamada de direta) que não é excretada passa, então, para as veias hepáticas e vasos linfáticos, o que conduz a um aparecimento de bilirrubina conjugada no plasma. Porque a bilirrubina conjugada não se liga à 
albumina, esta é filtrada no rim e aparece na urina. Como há incapacidade de excretar bilirrubina na bile, não há formação de urobilinogénio e as fezes apresentaram tonalidade clara. Trata-se então de uma hiperbilirrubinemia de regurgitação, colúrica ou direta.

Question 15

O que é que a presença de bilirrubina conjugada na urina sem urobilinogénio indica?

Answer 15

Hiperbilirrubinemia de causa obstrutiva
intrahepática ou pós-hepática. Este tipo de hiperbilirrubinemia também pode resultar de
uma falha na secreção hepática de bilirrubina.

Question 16

Quando a icterícia é causada pelo aumento da síntese ou diminuição da conjugação da bilirrubina, qual é o tipo de bilirrubina que está aumentada no plasma? Qual a consequência de concentrações muito elevadas de bilirrubina muito altas no plasma?

Answer 16

Bilirrubina não conjugada (ou bilirrubina indireta). Pode entrar para o cérebro e causar lesão cerebral irreversível (e eventualmente a morte) numa condição designada de “kernicterus”.

Question 17

O que é que a combinação de aumento do urobilinogénio urinário com ausência de bilirrubina sugere?

Answer 17

Hiperbilirrubinemia indireta, de retenção ou acolúrica.

Question 18

Numa hepatite, o que é que está aumentado e diminuído?

Answer 18

Aumentado - bilirrubina direta e indireta sérica, e a bilirrubina está presente na urina.
Diminuído - Urobilinogénio urinário e fecal.

Question 19

Deficiências na UDP-glucoronosil transférase da bilirrubina

Answer 19

• Síndrome de Gilbert – Se 30% da atividade da UDP-glucoronosil transferase da bilirrubina se mantiver, a condição não causa dano.
• Síndrome de Crigler-Najjar tipo 1 – ausência total de UDP-glucoronosil transferase da bilirrubina; doentes não reagem a terapêutica com fenobarbital;
  fatal nos primeiros 15 meses de vida.
• Síndrome de Crigler-Najjar tipo 2 - alguma atividade da UDP-glucoronosil transferase da bilirrubina é mantida; doentes reagem a terapêutica com grandesdoses de fenobarbital.

Question 20

O que é a hiperbilirrubinemia tóxica?

Answer 20

• A hiperbilirrubinemia não conjugada pode resultar
  de uma disfunção hepática induzida por toxinas. Estas disfunções envolvem o dano de células do parênquima hepático, impedindo a conjugação da bilirrubina.

Question 21

O que é a síndrome de Dubin-Johnson?

Answer 21

Mutação autossómica recessiva benigna de
uma proteína envolvida na secreção de bilirrubina conjuntada para a bile. Os indivíduos com esta síndrome apresentam hiperbilirrubinemia conjugada na
infância e na idade adulta.