Metabolismo do colesterol e ácidos biliares

Question 1

Constituição do colesterol

Answer 1

Núcleo de ciclopentanoperidrofenantreno hidroxilado em C3. 27 carbonos.

Question 2

Quantidade de colesterol total no organismo (normal)

Answer 2

140 gramas.

Question 3

Como é que o acetil-coa envolvido na síntese de colesterol vai para o citoplasma?

Answer 3

ação da síntase do citrato dentro da matriz, a saída do citrato para o citoplasma e a ação da líase do ATP-citrato já no citoplasma.
Equação 1 acetil-CoA + oxalacetato → citrato + CoA (matriz da mitocôndria)
Equação 2 citrato + CoA + ATP → acetil-CoA + oxalacetato + ADP + Pi (citoplasma)

Question 4

A partir de que é que se forma o hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA)? Quais as enzimas envolvidas no processo?

Answer 4

3 moléculas de acetil-CoA. A tiólase e a síntase do HMG-CoA citoplasmáticas, de forma sequenciada.

Question 5

Qual o passo limitante da velocidade de síntese de colesterol? Que enzima catalisa este passo? Onde está presente esta enzima? Equação da reação.

Answer 5

Síntese do mevalonato. Redútase do HMG-CoA. Retículo endoplasmático.
HMG-CoA + 2 NADPH → mevalonato + CoA + 2 NADP+

Question 6

Como é que o mevalonato é transformado em isopentenil-pirofosfato e dimetilalilpirofosfato?

Answer 6

Em 3 passos reativos, o mevalonato é fosforilado por ação de duas cínases e descarboxilado
gerando-se o isopentenil-pirofosfato. O isopentenil-pirofosfato é de seguida isomerizado a dimetilalil-pirofosfato.
Equação 6 mevalonato + 3 ATP → isopentenil-pirofosfato + 3 ADP + Pi + CO2
Equação 7 isopentenil-pirofosfato ↔ dimetilalil pirofosfato

Question 7

Qual a enzima que catalisa a formação de geranil-pirofosfato? Quais os seus substratos? Que outra síntese é que esta enzima catalisa? Quais os substratos?

Answer 7

Síntase do farnesil-pirofosfato. Uma molécula de dimetilalilpirofosfato e outra de isopentenil-pirofosfato. Síntese de farnesil-pirofosfato quando uma molécula do geranil-pirofosfato formado reage com outra molécula de isopentenil-pirofosfato.
Equação 8 isopentenil-pirofosfato + dimetilalil-pirofosfato → geranil-pirofosfato + PPi
Equação 9 geranil-pirofosfato + isopentenil-pirofosfato → farnesil-pirofosfato + PPi

Question 8

Como se forma esqualeno? Qual a enzima que catalisa a sua formação, e onde está localizada?

Answer 8

A partir de duas moléculas de farnesil-pirofosfato. A síntase do
esqualeno é uma redútase dependente do NADPH que está presente no retículo endoplasmático (ver
Equação 10).
Equação 10 2 farnesil-pirofosfato + NADPH → esqualeno + 2 PPi + NADP+

Question 9

Equação soma que descreve a síntese do esqualeno a partir do acetil-CoA citoplasmático.

Answer 9

18 acetil-CoA + 18 ATP + 13 NADPH →

esqualeno + 18 CoA + 18 ADP + 18 Pi + 6 CO2 + 13 NADP+

Question 10

Equação soma que descreve a síntese do colesterol a partir de esqualeno.

Answer 10

esqualeno + 16 NADPH + 2 NAD+ + 11 O2 → colesterol + formato + 2 CO2 + 16 NADP + 2 NADH

Question 11

Onde estão presentes todas as enzimas envolvidas na conversão de acetil-CoA em farnesil-pirofosfato? Qual a exceção? Onde estão presentes todas as enzimas envolvidas na conversão do farnesil-pirofosfato em colesterol?

Answer 11

Citoplasma. Redútase do HMG-CoA. Membrana do retículo endoplasmático.

Question 12

A reação de farnesil-pirofosfato com uma ou mais moléculas de isopentenil-pirofosfato pode vir a dar origem a quê?

Answer 12

Unidades poli-isoprenoides, que podem dar origem a ubiquinona (da cadeia respiratória), o dolicol (álcool envolvido na N-glicosilação de proteínas no retículo endoplasmático) e também o grupo heme a dos citocromos a e a3 do complexo IV da cadeia respiratória.

Question 13

As unidades poli-isoprenoides ativadas podem ser transferidas para proteínas. Como se passam a designar estas proteínas?

Answer 13

Proteínas preniladas.

Question 14

Qual o transportador que medeia o transporte de colesterol para o interior dos enterócitos? O que acontece a uma parte do colesterol que entra nestes enterócitos?

Answer 14

NPC1L1. Acaba por sair para o lúmen do intestino via ação (transporte ativo) dos transportadores ABCG5 e ABCG8.

Question 15

Qual o tipo de colesterol que regula negativamente, quer a síntese de colesterol, quer a captação
das LDL plasmáticas? A que se deve esta inibição?

Answer 15

O colesterol não esterificado intracelular nas membranas existentes nas células. Estes efeitos do colesterol devem-se à inibição da transcrição de genes codificadores de enzimas da via da síntese de colesterol (como, por exemplo, os que codificam a síntase do HMG-CoA e a redútase do HMG-CoA) e o gene do recetor das LDL.

Question 16

Qual a relação do colesterol com a SCAP e o SREBP-2?

Answer 16

O SREBP-2 é um componente de um mecanismo homeostático que promove a síntese de colesterol e a captação celular de colesterol do plasma quando este baixa nas células. No entanto, tem de ser ativado primeiro pela SCAP, e esta é inibida pelo colesterol.

Question 17

Efeitos da insulina e glicagina na atividade da redútase do HMG-CoA no fígado. Efeito das hormonas tiroideias na síntese de colesterol.

Answer 17

Insulina ativa, glicagina inibe. Estimulam a síntese de colesterol e a síntese de recetores de LDL.

Question 18

De que forma é eliminado o colesterol?

Answer 18

O colesterol é eliminado nas fezes na forma de colesterol não esterificado e de sais biliares que passaram para o lúmen intestinal incorporados na bílis.

Question 19

Ciclo entero-hepático dos sais biliares.

Answer 19

Os sais são sintetizados no fígado a partir de colesterol. No polo canalicular (voltado para os canalículos biliares) dos hepatócitos existem transportadores (transporte ativo) que catalisam a excreção dos sais biliares para a bílis. Depois de excretados na bílis e chegarem ao lúmen do duodeno (durante a digestão), uma parte dos sais biliares acaba por se perder nas fezes. No entanto, em grande parte, os sais biliares são reabsorvidos na parte terminal do intestino delgado (no íleo) sendo de novo excretados no fígado.

Question 20

Como é que o colesterol se mantém líquido na bílis? O que se forma se ele se precipitar?

Answer 20

O colesterol mantém-se “solubilizado” na bílis devido à presença dos sais biliares e dos
fosfolipídeos mas, quando há alterações nas proporções dos componentes da bílis, o colesterol pode precipitar dentro da vesícula biliar dando origem a cálculos.

Question 21

Quais os dois tipos de sais biliares? Quais os ácidos biliares primários? Qual a enzima que catalisa a reação limitante na síntese de ácidos biliares, qual a equação desta reação?

Answer 21

Primários - originam-se primariamente a partir do colesterol
Secundários - resultam da transformação dos primeiros pelas bactérias durante a sua passagem pelo intestino
Glicocólico, taurocólico, glicoquenodesoxicólico e tauroquenodesoxicólico.
7-α-hidroxílase. colesterol + NADPH + O2 → 7-α-hidroxicolesterol + NADP + H2O

Question 22

Qual o ácido biliar sintetizado em maior quantidade? Como se forma? Como se forma o ácido glicocólico e taurocólico? Como se forma o quenodesoxicólico?

Answer 22

Ácido cólico. Hidroxilação no carbono 12 do 7-α-hidroxicolesterol e perda de 3 carbonos na forma de propionil-CoA. Após tioesterificação do ácido cólico com CoA, há transferência do resíduo colilo para para a glicina ou taurina. Igual ao cólico mas sem a hidroxilação no carbono 12, conjugando-se depois com glicina ou taurina.

Question 23

Quais os ácidos biliares secundários que se formam? Qual o seu destino?

Answer 23

Desoxicólico e litocólico.

Desoxicólico - reabsorvido, conjugado com glicina e taurina no fígado, formando glicodesoxicólico e taurodesoxicólico.

Question 24

Como é regulada a síntese de 7-alfa-hidroxílase? Como é que os sais biliares regulam esta enzima?

Answer 24

Estimulada quando a concentração de sais biliares baixa no fígado ou a de colesterol aumenta. Através do fator de transcrição FXR, que inibe o gene que codifica a enzima.

Question 25

Fármaco que pode ser usado para baixar o colesterol plasmático.

Answer 25

Colestiramina.