Medisinsk genetikk

Question 1

hva ser man etter i et slektskart?

Answer 1

• Hvordan er forekomsten av sykdommen?
• Dominant – sykdommen ses i hver generasjon
• Recessive – sykdommen hopper ofte over flere generasjoner (avhenger av hvor vanlig
  egenskapen er )
• Hvem arves sykdommen av, og hvordan er fordelingen av sykdommen blant ulike
  kjønn?
• Arves bare fra mor=> mitokondriell arv
• Like mange av begge kjønn affisert?=> autosomalt assosiert
• Kjønnsbundet => assosiert med et av kjønnskromosomene
• X-bundet (recessive) – sønner arver sykdommen fra normale foreldre
• Y-bundet – bare menn har egenskapen

Question 2

hva er founder mutasjoner?

Answer 2

• Mutasjoner som har oppstått for utallige generasjoner siden, og som
  har fått en viss utbredelse i befolkningen

Question 3

hvorfor kan bare kvinner gi gen for sykdom videre i mitokondriell arv?

Answer 3

Det er ikke plass til mitokondrier i sædceller. Men det er i eggceller så man vil ikke bli smittet fra menn, bare kvinner

Question 4

hvordan lager man en referansegenomer/sekvenser?

Answer 4

setter sammen sekvenser fra 10 ulike personer som er like og danner et genom som skal representere “det normale genomet”

Question 5

hva er coverage?

Answer 5

Coverage er hvor mange ganger vi kan se på en nukleotid, jo mindre sekvensene er jo flere ganger kan man se på det
En genpanel med 80 gener kan leses 800 000 ganger på hver nukleotid

Question 6

hvorfor gjør man trio analyser med NGS?

Answer 6

• Benyttes til å finne genetisk årsak til sykdom i barn, hvor foreldrene er friske
• Bruker da genpanel, exom eller genom sekvensering for alle
• Kan være recessive arv
• 2 mutasjoner hos barnet, en fra hver av foreldrene
• Homozygot eller sammensatt (“compound”) heterozygot
• Kan være en nyoppstått/spontan mutasjon

Question 7

hva er fordeler og ulemper med WGS (helgenom sekvensering)?

Answer 7

• Fordel med WGS:
• får bedre kopitallsresultater
• delesjoner/duplikasjoner >50 nukleotider
• Finner ikke-kodende varianter
• Kan gi unormal RNA-splicing
• Kan innvirke på genregulering
• Ulemper med WGS:
• Lav dekning (sekvenseringsdybde ca 30x)
• Utfordrende tolkning av ikke-kodende varianter
• Mange varianter i genomet som vi ikke vet effekten av

Question 8

hvordan fungerer nomenklaturen av genvarianter?

Answer 8

• Ett gen er ofte oppskrift til ulike proteiner
• Ulike transkript
• Ved funn av ny variant: benytter litteratur for å se om andre har funnet den samme varianten
• Hva har de tolket den som?
• Ved bruk av felles nomenklatur, vet vi om det er samme variant

Question 9

hvordan nummererer man nukleotider etter en stopp kodon?

Answer 9

• Nukleotider etter stopp-kodon angis slik *1, *2, osv

Question 10

hva betyr disse: c.*46T>A, c.76_77insT og c.76dupT ?

Answer 10

c.*46T>A = 46 nt etter stopp-kodon (3’UTR) er endret fra T til A

c.76_77insT = T innsatt mellom nt 76 og 77

c.76dupT = T i posisjon 76 er duplisert

Question 11

hva betyr dette * p.(Cys24*)?

Answer 11

det betyr at at p=protein har blitt endre og dette har skjedd ved av aminosyre cys har blitt endret til en stoppkodon

Question 12

hva er konsekvenser av sekvensvarianter og hvilke klasser har vi av dem?

Answer 12

Konsekvens av sekvensvariant
* Forkortet ikke-funksjonelt
protein
* Ustabilt mRNA og ikke dannelse av protein
* Endring av proteinstruktur
* Vi må kjenne til sykdomsmekanisme (Loss Of Function/Gain Of Function)

5 klasser
1. Affiserer (endrer) ikke funksjon («normalvariant»)
2. Affiserer trolig ikke funksjon
3. VUS: variant av ukjent klinisk betydning
(signifikans)
4. Affiserer trolig funksjon
5. Affiserer funksjon