Médication hypnosédative Flashcards
La grande famille des drogues hypno-sédatives comprend 2 classes de molécules : les barbituriques et les benzodiazépines (BZD). Quelles sont les caractéristiques des barbituriques?
Les barbituriqes ont été les premières molécules utilisées comme rx hypno-sédatif. Cependant, ces molécules ne sont presque plus utilisées pour cette indication et ont été presque complètement remplacées par les BZD. D’autre part, de nouvelles molécules distinctes de BZD ayant des propriétés hypno-sédatives ont récemment fait leur apparition.
Quelles sont les caractéristiques des BZD?
Ils sont à l’heure actuelle la classe de psychotrope la plus prescrite, en grande partie à cause de :
- leur application thérapeutique
- leur efficacité
- leur faible toxicité
Les principales applications thérapeutiques des drogues hypno-sédatives sont le tx de l’anxiété et des troubles du sommeil.
Aux EU, 41% des prescriptions de BZD sont faites par des généralistes et seulement 8% par des psychiatres. Au moins 11% des américains ont utilisé au moins une fois une BZD pr des raisons autre que comme hypnotique, au cours d’une seule année. Les femmes utilise 2x plus ces rx que les hommes.
Qu’est-ce que..
a) une drogue sédative?
b) une drogue hypnotique?
c) une drogue anxiolytique?
Drogue sédative
Elle diminue l’activité, modère l’excitement et calme le récipiendaire. On utilise parfois le terme “calmant”.
Drogue hypnotique
Elle produit la somnolence, facilite l’apparition et le maintient d’un état de sommeil qui ressemble au sommeil naturel (caractéristiques électroencéphalographiques) et duquel le sujet peut être facilement tiré (éveillé). Cet état est quelques fois qualifié d’hypnotique mais elle diffère complètement de l’état de suggestibilité passive induite artificiellement par l’hypnose. Ce type de drogue est aussi communément appelé “somnifère”
Drogue anxiolytique
C’est une drogue utilisée pour combattre l’état d’angoisse ou l’anxiété. Présentement, les BZD sont les drogues les plus prescrites pour le tx de l’anxiété aiguë ou chronique.
Pourquoi utilise-t-on des drogues hypno-sédatives?
Pour calmer l’utilisateur (fct sédative ou anxiolytique) ou pour produire de la somnolence (fct sédative ou hypnotique).
Les drogues hypno-sédatives produisent une dépression du SNC qui est dose dépendante. Par conséquent, ces drogues sont utilisées pour :
- faciliter l’anesthésie générale
- produire de l’amnésie
- traiter certains cas d’épilepsie
- induire ou faciliter le sommeil
- produire de la relaxation musculaire
- traiter l’anxiété
Quels sont les principaux troubles de l’anxiété?
Les états anxieux (craintes, tourments, appréhensions, peurs) sont des états émotionnels que chacun ressent mais qui restent pourtant difficiles à définir.
L’anxiété est un phénomène psychologique normal qui, chez certains individus, peut revêtir d’un caractère pathologique du fait de son intensité, du caractère anodin des circonstances qui la déclenchent ou du fait des comportements qu’elle peut induire, comme l’évitement systématique de certaines situations ou de certains objets.
L’anxiété peut conduire à une désorganisation comportementale, à des sx du SNA conduisant à des séquelles psychosomatiques également débilitantes.
La prévalence des désordres de l’anxiété est de 8% aux USA. Les BZD peuvent aider à retrouver un fonctionnement plus ou moins normal.
Les principaux troubles de l’anxiété sont:
- Les désordres de panique avec ou sans agoraphobie
- L’agoraphobie sans histoire de troubles de panique
- Les phobies sociales
- La phobie simple
- Les troubles obsessifs-compulsifs
- Le stress post-traumatique
- Les désordres d’anxiété généralisée
- L’anxiété non spécifique.
Qu’est-ce qu’une phobie?
Les phobies peuvent être définies comme une crainte excessive ou maladive de certains objets, actes, situations ou idées.
Qu’est-ce qu’un trouble de panique?
Les troubles de panique sont caractérisés par des attaques récurrentes d’inconfort ou de peur intense qui durent habituellement quelques minutes. L’agoraphobie accompagne très souvent les troubles de panique. Celle-ci peut être définie comme une peur ou un évitement de certains endroits (ex: ascenseur, métro, place publique, etc).
Les sx principaux des troubles de panique sont:
- palpitations
- tremblements
- souffle court
- sudation intense
- étourdissements
- nausées
- dlr à la poitrine
- peur de mourir ou de devenir fou
- sentiment de dépersonnalisation
La combinaison des attaques de panique et de l’anxiété anticipatoire peut conduire à un comportement phobique résultant dans une incapacité de travailler, de conduire un automobile, ou d’interagir socialement et conduit souvent à l’isolement social.
Qu’est-ce que l’anxiété généralisée?
Contrairement aux attaques de panique qui sont soudaines et de nature épisodique, l’anxiété généralisée se développe plus graduellement. Ses sx se manifestent de façon chronique.
La personne peut cependant continuer d’être fonctionnelle malgré des niveaux d’anxiété généralisée parfois très élevés.
Quels sont les 2 types de sommeil?
1. Sommeil lent
D’une durée de 90 min, il correspond à 4 stades successifs d’endormissement
2. Sommeil paradoxal (REM)
REM : rapid eye movement
D’une durée de 10-20 min, il est caractérié par un sommeil profond, accompagné d’un relâchement musculaire complet et de mouvements oculaires rapides.
C’est le sommeil le plus restauratif
À côté de l’insomnie occasionnelle qui est banale et atteint un jour ou l’autre tout sujet dans des situations déterminées, ce sont surtout les insomnies chroniques qui conduisent le sujet à consulter un médecin ou à prendre lui-même un médicament. Ainsi, même si les désordres du sommeil ne menacent pas directement la vie, ils peuvent cependant conduire à des atteintes considérables du bien-être physique et psychique. Aussi doivent-ils être pris sérieusement en considération.
Quels sont les principaux troubles du sommeil?
1. Les troubles de l’endormissement ou insomnie initiale
Ils sont caractérisés par une difficulté à s’endormir avec, selon les cas, une crainte des conséquences du manque de sommeil.
2. Les troubles du maintien de l’état de sommeil ou insomnie intermittente
Ils sont caractérisés par des éveils fréquents au cours de la nuit. Il y a donc à ce moment une certaine incapacité d’atteindre le sommeil paradoxal qui s’avère une période importante pour l’élimination de la sensation de fatigue.
3. Les éveils matinaux précoces ou insomnie terminale
Ils réduisent la durée totale du sommeil, diminuant ainsi les effets bénéfiques du sommeil et produisant à long terme une sensation de fatigue.
Quelles sont les caractéristiques (historique, classification, chimie) des barbituriques?
Historique
Antiquité : potion magique
Premier agent : bromide (1853)
Barbituriques : barbital (1903), phénobarbital (1912), pentobarbital (1930)
Classification
Durée d’action :
- ultra courte : minutes - heures
- courte à intermédiaire : 1-4 h
- longue : 4-12 h
Structure chimique : tri-oxo-pyrimidine
photo : urée + acide malonique
Quel est le mécanisme d’action des barbituriques?
Les barbituriques provoquent une dépression du SNC qui peut induire une légère sédation jusqu’à une anesthésie générale. Leur spectre d’action est donc très large selon la dose administrée. Il y a 2 mécanismes principaux.
- Potentialisation de l’effet des récepteurs GABAA qui contrôlent l’entrée du chlore (Cl) dans les neurones. Cela potentialise et prolonge les effets inhibiteurs du neurotransmetteur GABA.
Cependant, si on augmente la dose de barbituriques, ils provoquent aussi une diminution de l’activité des récepteurs au glutamate (NMDA) et ultimement (aux doses qui provoquent une anesthésie générale) réduisent l’activité des canaux sodiques. Ils sont donc bcp moins sélectifs pour le récepteur GABA que les BZD
- Les molécules d’acide barbiturique s’insèrent dans la composante lipidique de la membrane et augmente la fluidité membranaire. Cela cause :
- des altérations de la conformation des enzymes
- des altérations du flux ionique
- une libération de neurotransmetteur (GABA)
**GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du SNC
Quelle est la pharmacocinétique des barbituriques?
La pharmacocinétique a pour but d’étudier le devenir d’une substance active contenue dans un rx dans l’organisme. À partir de la voie d’administration (orale, rectale, IM, IV pour les barbituriques), elle comprend 4 phases:
1. Absorption
À partir de l’estomac, le petit intestin, du rectum ou bien par voie IM, par diffusion passive
2. Distribution
Tous les tissus et fluides de l’organisme
Traversent la barrière placentale et sont largement distribués dans le foetus
3. Biotransformation
Dans le foie par oxydation des groupements chimiques en position 5
4. Élimination
Excrétion rénale
Quels sont les effets pharmacologiques des barbituriques?
1. SNC
Action dépresseur sur le SNC qui ressemble à celle des anesthésiques généraux et de l’éthanol
2. Sédation et hypnose
Le but est de réduire la conscience face aux stimuli externes, et selon la circonstance, de promouvoir le sommeil. À fortes doses, les barbituriques peuvent produire une anesthésie chirurgicale.
3. Anticonvulsivants
Les barbituriques sont des antidotes pour les drogues convulsives. Le phénobarbital est utilisé dans certains ca pour prévenir les crises d’épilepsie.
4. Analgésie
Il diffèrent des analgésiques opioïdes et non-opioïdes et peuvent être combinés à faible dose à d’autres analgésiques.
5. Système circulatoire
Les doses qui provoquent l’anesthésie ou le coma peuvent induire une chute de la pression artérielle et de la FC.
6. Fonction hépatique
Important!!! Les barbituriques peuvent causer une augmentation importante de l’activité des enzymes hépatiques microsomiales impliquées dans la biotransformation de certaines drogues et de certains constituants essentiels du corps (substrats du cytochrome P450), donc BCP d’interactions médicamenteuses!!
Quelles sont les principales interactions médicamenteuses des barbituriques?
Il y a des effets additifs de dépression respiratoire si on administre des barbituriques à un individu ayant reçu :
- des opiacés
- d’autres sédatifs
- des anesthésiques généraux
- des bloqueurs neuromusculaires
- de l’alcool
- des anxiolytiques
Il y a une interaction très forte avec les autres dépresseurs du SNC. Ils augmentent aussi le métabolisme (augmente l’activité du cytochrome P450 après un tx prolongé) des autres hypno-sédatifs et les drogues telles la phénytoïde, digoxine, les CO et de certaines substances endogènes comme les hormones stéroïdiennes, les sels biliaires, le cholestérol et les vitamines D et K!
Les barbituriques provoquent bcp de tolérance hépatique et de dépendance avec syndrome de sevrage caractérisé par des tremblements, de l’anxiété, de l’insomnie et une hyperexcitabilité du SNC. Sans tx, le syndrome peut évoluer vers les convulsions et un arrêt cardiaque.
Quelles sont néanmoins les utilisations cliniques des principaux barbituriques?
La durée d’action des barbituriques est déterminée principalement par la rapidité avec laquelle la molécule se redistribue du cerveau vers le système vasculaire et les tissus musculaires et adipeux.
Quelles sont les principales différences entre le pentobarbital et le phénobarbital?
Que sont les BZD?
Le premier BZD était le chlordiazépoxide/librium (1961), son mécanisme d’action a été découvert en 1977. Ce sont des anxiolytiques très efficaces sans effet sur l’éveil et les fct cognitives.
Les BZD produisent une dépression du SNC qui est dose dépendante. Par conséquent, ces drogues sont utilisées pour :
- traiter l’anxiété situationnelle aigue ou les états caractérisés par l’anxiété, la tension et l’agitation
- traiter certains désordres phobiques (agaraphobie) et les troubles de panique
- comme support important dans les syndromes de retraits des rx et le sevrage aigu et chronique de l’alcool
- produire la relaxation musculaire
- induire ou faciliter le sommeil
- traiter certains cas d’épilepsie
- produire l’amnésie
- faciliter l’anesthésie générale
Les BZS n’ont pas toutes la même action fondamentale. Certaines sont principalement antiépileptique, d’autres sont principalement anxiolytiques et d’autres hypnotiques. Ce profil thérapeutique différent pourrait s’expliquer par leur différence d’affinité avec les récepteurs benzodiazépiniques.
Qu’est-ce que le GABA?
C’est un neurotransmetteur inhibiteur du SNC.
Il est formé dans les neurones GABAergiques par la décarboxylation de l’acide glutamique au moyen de l’enzyme acide glutamique décarboxylase (GAD). Le GABA est stocké comme d’autres neurotransmetteurs dans des vésicules synaptiques et libéré dans la fente synaptique pendant le potentiel d’action.
L’inactivation du GABA est accomplie par la recapture dans les terminaisons nerveuses GABAergiques et les cellules gliales.
Sous l’effet de la stimulation neuronale, le GABA est libéré dans l’espace synaptique pour interagir avec les récepteurs GABAergiques situés sur la surface du neurone. Cette action produit l’ouverture d’un canal dans la membrane cellulaire spécifique pour les ions chlorés plus abondants à l’extérieur de la cellule. Quand le canal est ouvert, les ions chlore pénètrent dans la cellule et y augmente la charge négative. Maintenant hyperpolarisée, la cellule est plus résistante à la stimulation excitatrice, ce qui constitue l’effet inhibiteur du GABA. Cet effet s’exerce à la fois au niveau pré et post-synaptique.
Comment les BZD potentialisent-elles l’action du GABA?
Les BZD renforcent l’inhibition GABAergique de manière sélective dans tout le système nerveux central, potentialisant l’inhibition pré et post-synaptique au niveau du système limbique, mais aussi du cortez cérébral, de l’hippocampe, de l’hypothalamus, du cervelet et de la moelle.
Quand la BZD entre en contact avec les R benzodiazépiniques couplés au R GABA, plus d’ions chlorés migrent vers l’intérieur de la cellule. Les BZD rendent les neurones plus sensibles au GABA, ou en d’autres termes, augmentent la puissance du GABA endogène.
Ils agissent au même site d’action du GABA sans prendre la place de ce médiateur sur son récepteur spécifique. C’est donc un mécanisme non compétitif. Les BZD n’agissent qu’en présence du GABA quand l’inhibition causée par celui-ci est au minimum.
Quelles sont les caractéristiques des récepteurs des BZD?
En 1977, deux équipes de chercheurs démontrent l’existence de récepteurs spécifiques au BZD au niveau du SNC des vertébrés supérieurs. Ils sont contigus à ceux du GABA au niveau de la membrane synaptique neuronale. Ils sont donc en rapport avec un processus de neuromédiateur.
Aucun neurotransmetteur, le GABA en particulier, ni aucun tranquillisant ou sédatif de nature non benzodiazépinique ne peuvent se fixer sur les récepteurs des BZD.
Il y a une forte corrélation entre le pouvoir d’inhibition (Ki) de différentes BZD vis à vis la fixation in vitro du 3H-diazépam, avec leur activité pharmacologique (la dose orale minimale efficace dans l’action myorelaxante chez le rat).
Le Ki est l’estimation de la constante de dissociation (inverse de l’affinité). Il apparait ainsi que la fixation des BZD sur leurs sites récepteurs est à la base de leur activité pharmacologique.
Comment sont distribués les récepteurs benzodiazépiniques?
Les récepteurs des BZE sont présents dans:
- le cortex cérébral et cérébelleux
- la substance blanche
- le striatum
- le thalamus
- le système limbique
- la moelle épinière
Il est probable que les R du cortez et du système limbique soient impliqués dans l’activité anxiolytique, ceux du cortez dans l’activité anticonvulsivante, et ceux de la moelle dans l’effet musculorelaxant.
Il existe deux sous-types de R des BZD au niveau central, appelés respectivement BZD-1 et BZD-2. La stimulation des BZD-1 entraîne une diminution de l’anxiété dans autre effet.
Des récepteurs périphériques ont aussi été mis en évidence, mais on ne connaît pas vrm leur rôle. On n’a pas identifié clairement, à ce jour, de molécules endogènes qui pouvaient interagir avec le site BZD des récepteurs GABAA dans le SNC.
Quels sont les principaux ligands des R des BZD?
Le R de BZD a un site de reconnaissance propre qui lie et reconnait différents ligands. Il y aurait 4 catégories de ligands.
1. Les agonistes purs
Ex : le diazépam (Valium)
Favorise le couplage entre le récepteur GABA et le canal chlore
augmente l’affinité du récepteur GABA-ergique
2. Les agonistes inverses
Ex : bêta-carbolines, caféine, théophylline
Ont des effets contraires aux BZD, diminuent paradoxalement l’action du GABA
Ont des propriétés anxiogéniques, voire convulsivantes
3. Les antagonistes purs
Ex : le flumazénil (Anexate)
Occupent les sites récepteurs des BZD sans les activer
Bloquent les effets des agonistes et des agonistes inverses
Sont des antagonistes spécifiques des BZD
4. Les agonistes et antagonistes partiels
Ex : les phénylpyrazoloquinolinones
L’absorption et la distribution sont les facteurs déterminants de l’activité benzodiazépinique lors d’une dose unique, alors que le métabolisme et l’excrétion déterminent cette activité lors de l’utilisation sur une base répétée ou continue. Quelles sont les caractéristiques de l’absorption des BZD?
Le premier facteur pharmacocinétique à considérer lors de la prescription d’une BZD à dose unique est son taux d’absorption gastro-intestinal. Plus vite le rx est absorbé, plus rapide sera son début d’action sédatif et anxiolytique. Ainsi, les BZD administrées oralement peuvent être divisées en 3 catégories selon leur taux d’absorption : rapide, intermédiaire et lent.
Si un patient souffre d’insomnie ou devient anxieux dans une situation traumatisante, on optera pour une BZD avec un début d’action rapide.
D’autres facteurs reliés à l’absorption doivent être considérés, tels que la prise de nourriture ou d’antiacide à base d’aluminium qui retardent l’absorption et la forme galénique (comprimés > capsules)
Quelles sont les caractéristiques de la distribution des BZD?
La distribution est un autre facteur pharmacocinétique important, car elle détermine la durée d’action du médicament. La distribution est à son tout déterminée par la liposolubilité de la molécule. Plus un rx est liposoluble, plus il est distribué en périphérie, principalement dans le tissu adipeux.
Ainsi, un agent très liposoluble quittera le cerveau et le sang rapidement pour s’accumuler dans les graisses, devenant alors inactif. Ainsi, lorsqu’une BZD est administrée en dose unique, la distribution est plus importante que la demi-vie. Les BZD à longue demi-vie peuvent donc avoir une plus courte durée d’action que les BZD à courte demi-vie.
Par exemple, le diazépam qui a une demi-vie plus longue que le lorazépam après une dose unique, aura une durée d’action plus courte que celle du lorazépam au niveau du SNC. Ceci s’explique par le fait que le lorazépam est moins liposoluble, donc qu’il demeure dans le cerveau plus lgt que le diazépam.
Quelles sont les interactions médicamenteuses des BZD?
Les BZD potentialisent les effets des autres dépresseurs du SNC.
L’éthanol stimule l’absorption du diazépam et par conséquent, augmente le pic plasmatique.
Plusieurs rx prologent la demi-vie d’élimination des BZD, et inhibent leur clairance plasmatique par inhibition des enzymes microsomales.
Le fait de fumer augmente l’activité enzymatique, diminuant les niveaux sanguins de BZD.
Le clonazépam en association avec l’acide valproïque peut produire des convulsions.
