Analgésiques narcotiques Flashcards

1
Q

Qu’est-ce que la douleur?

A

D’après l’organisation mondiale de la santé (OMS), la douleur est « une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable, liée à une lésion tissulaire réelle ou potentielle, ou décrite en ces termes ».

Par définition, elle fera donc intervenir plusieurs systèmes fonctionnels, qui auront pour but :

  1. de détecter la douleur,
  2. de transformer cette information en une information nerveuse (partie sensorielle périphérique : ex : récepteurs de la peau, viscères, …),
  3. de transmettre cette information (système nerveux périphérique),
  4. de traiter et d’intégrer cette information (système nerveux central),
  5. de permettre ainsi à l’organisme (être vivant) de prendre les mesures nécessaires (exemple : Un enfant touche une casserole bouillante retire sa main aussitôt).

La douleur peut être également considéré comme un processus cognitif qui fait intervenir la mémoire à des fins d’apprentissage et constitue ainsi un système de défense de l’organisme (exemple : Un enfant se brule une fois sur une casserole chaude, ne retouche plus des casseroles chaudes)

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2
Q

En résumé, la douleur est initialement une expérience sensorielle et émotionnelle qui fera intervenir différentes composantes. Quelles sont les modalités de la dlr?

A
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3
Q

Quels sont les différents types de dlr?

A
  1. Douleurs nociceptives (excès de nociception)
    • La douleur épicritique
    • La douleur protopathique
  2. Douleurs neuropathiques
  3. Douleurs mixtes
  4. Autres douleurs
    • Douleurs psychogènes
    • Douleurs idiopathiques
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4
Q

Qu’est-ce qu’une dlr nociceptive?

A

Ces douleurs sont véhiculées suite à un excès de nociception (perception de stimuli nocif) au niveau tissulaire. C’est l’activation de récepteurs, appelés nocicepteurs, suite à une atteinte tissulaire par soit un excès de pression ou l’exposition à la chaleur (ex : brûlure), à des acides (acides et piqûres d’insecte) ou l’exposition a des substances algogènes (produits de l’inflammation) qui déclenche la transmission d’une information de douleur.

On distingue deux types de douleurs nociceptives :

  • La douleur épicritique
  • La douleur protopathique
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5
Q

Qu’est-ce que la dlr épicritique?

A

La douleur épicritique est une douleur précise, plutôt aigue, finement localisée et provenant, en général, de la périphérie (derme).

Les nocicepteurs sont répartis au niveau du derme permettant ainsi une bonne détection et une bonne localisation de la douleur (ex : brûlures).

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6
Q

Qu’est-ce que la dlr protopathique?

A

La douleur protopathique, à l’inverse de la douleur épicritique, est caractérisée par une douleur plus profonde (fibres innervant la paroi des viscères creux, les muscles et le tissu conjonctif), sourde, diffuse et mal localisée, en raison de la faible distribution des nocicepteurs (ex : inflammation).

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7
Q

Qu’est-ce que la dlr neuropathique?

A

Les douleurs neuropathiques sont toujours associées à des lésions du système nerveux périphérique ou central : à l’origine, existe une lésion soit d’un nerf périphérique, soit d’une zone du système nerveux central, responsable d’une réduction des influx (désafférentation) qui provoquent un dysfonctionnement des mécanismes de contrôle et de transmission des messages nociceptifs.

Ces douleurs se traduiront par la présence d’un ou de plusieurs de ces symptômes :

  1. paresthésies (sensations anormales non douloureuses à type de fourmillements, de picotements, d’engourdissement).
  2. dysesthésies (sensations anormales non douloureuses ayant néanmoins une tonalité nettement désagréable).
  3. allodynie (douleur causée par une stimulation qui, normalement, ne produit pas de douleur). En fonction de la nature et du mode de stimulation, l’on peut distinguer une allodynie mécanique (statique ou dynamique) ou thermique (au chaud ou au froid)…
  4. hyperalgésie (réponse exagérée à une stimulation qui, normalement, est douloureuse)
  5. hyperpathie (syndrome douloureux caractérisé par une réponse exagérée à un stimulus qui est répétitif et donc le seuil est augmenté, avec fréquemment une sensation d’irradiation et de rémanence témoignant d’une véritable sommation spatiale et temporelle.
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8
Q

Qu’est-ce qu’une dlr mixte?

A

Ces douleurs impliquent une composante nociceptive et neuropathique. On retrouve ces douleurs dans des maladies complexes telles que le cancer qui peuvent envahir plusieurs tissus et mener à la fois à des lésions tissulaires et nerveuses (ex : métastases osseuses).

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9
Q

Qu’est-ce qu’une dlr psychogène?

A

Ces douleurs n’ont aucune cause somatique mais proviennent en général d’un retentissement psychologique (conversion hystérique, somatisation d’un désordre émotionnel, hypochondrie…).

L’évaluation de ces douleurs est difficile car leur description est souvent imprécise, variable et de sémiologie atypique.

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10
Q

Qu’est-ce qu’une dlr idiopathique?

A

Ces douleurs n’ont pas de causes déterminées.

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11
Q

Quelle est une autre façon de diviser les dlrs?

A

Enfin on distinguera les douleurs à durée courte, appelées douleurs aigues, à caractère de signal d’alarme, donc plutôt « protectrice », des douleurs chroniques qui s’étalent dans le temps (minimum 3 mois) et sont néfastes pour l’organisme, en raison du retentissement psychologique et social de la douleur sur la vie quotidienne.

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12
Q

En quoi consiste la base neurologique de la dlr?

A

La douleur repose sur l’existence d’un réseau nerveux caractéristique qui sera responsable de la perception de la douleur, de sa transmission au système nerveux central (SNC) responsable du traitement de l’information, puis qui, après analyse, déclenchera la réponse adaptée.

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13
Q

Comment se fait la perception de la dlr et par quels récepteurs se fait-elle?

A

La perception de la douleur se fait au niveau tissulaire par l’activation de récepteurs spécifiques qui auront pour tâche de détecter et de transformer l’information en message électrique nerveux.

On retrouvera ces récepteurs, appelés nocicepteurs, dans différents tissus et serviront à différentes fins de détection de la douleur :

  • dans les tissus cutané (ex : brulures),
  • musculaire strié (ex : contracture),
  • musculaire lisse des viscères (ex : spasme digestif) et vaisseaux (ex : migraine),
  • articulaire (entorse),
  • osseux (ex : fracture).

D’un point de vue structural, les nocicepteurs ne sont pas des structures individualisées mais des terminaisons libres des fibres nerveuses sensitives et sont divisés en deux catégories.

1. Les nocicepteurs spécifiques

  • Les mécanorécepteurs qui répondent aux stimulations mécaniques intenses (ex : Pression, dilatation, déformation).
  • Les thermorécepteurs qui répondent aux stimulations thermiques : températures supérieures a 45ºC et inférieures à 10ºC.
  • Les chémorécepteurs qui répondent à des agents chimiques. Ces récepteurs seront d’une importance particulière dans le renforcement du message douloureux suite au déclenchement de l’inflammation. En effet, l’inflammation est connue pour être responsable de la sécrétion directe de molécules sensibilisatrices (sérotonine) et algogènes :
    • bradykinine,
    • prostaglandines,
    • histamine,
    • libération d’ions intracellulaires algogènes eux-aussi (H3O+, K+).

C’est la présence de récepteurs sensibles aux produits de l’inflammation qui expliquera l’effet analgésique des anti-inflammatoires non-stéroïdiens.

2. Les nocicepteurs non-spécifiques ou polymodaux

  • Répondent à divers stimuli.
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14
Q

Comment la perception de la dlr parvient-elle à monter au cerveau (voie ascendante et transmission) ?

A

L’information nerveuse sera ensuite transmise par les fibres nerveuses sensitives et des réseaux neuronaux propres. On distingue ainsi deux types de fibres sensitives :

  1. Les fibres sensitives myélinisées Aδ de gros diamètre à vitesse de plus rapide qui véhiculent la douleur épicritique.
  2. Les fibres sensitives amyéliniques de type C de petit diamètre à vitesse de conduction plus lente qui véhiculent la douleur protopathique.

La majorité des fibres sensitives atteint le système nerveux central par les racines rachidiennes postérieures, les corps cellulaires étant localisés dans les ganglions rachidiens. Au niveau de la jonction radicello-médullaire, les fibres de petit calibre occupent une position antérolatérale alors que les fibres de gros calibre sont en position dorso-médiane.

Ces fibres emprunteront, alors, des réseaux neuronaux spécifiques qui seront en charge de la transmission de la douleur au niveau du thalamo-cortical.

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15
Q

Qu’est-ce que la voie lemniscale (faisceau de Goll et Burdach)?

A

Les fibres de types Aδ myélinisées, de gros calibres, à transport rapide, entreront dans la corne postérieure de la moelle en position dorso-médiane et via les cordons postérieurs ira, via les faisceaux de GOLL et BURDACH projeter dans la le bulbe bas : dans noyaux gracile (GOLL) et cunéiforme (BURDACH) ou il fera relais.

Un deuxième neurone fera relais dans le thalamus où un troisième neurone ira projeter au niveau cortical.

Au cours de ce trajet, la voie décussera (passage de la ligne médiane de la moelle épinière pour envoyer l’information contra-latérale) au niveau du bulbe bas (jonction cervico-bulbaire).

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16
Q

Qu’est-ce que la voie extra-lemniscale?

A

Les fibres de types C amyéliniques, de petits calibres, entrent dans la corne postérieure de la moelle épinière. Elles feront relais dans la corne postérieure au niveau des cellules de la couche I (zone marginale de WALDEYER) mais surtout au niveau de la couche V.

À partir de cet endroit, les neurones de la couche I et les neurones de la couche V donnent ensuite naissance à deux faisceaux distincts :

  • Faisceau néo-spino-thalamique
  • Faisceau paléo-spino-réticulo-thalamique
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17
Q

En quoi consiste le faisceau néo-spino thalamique?

A

Le faisceau spino-thalamique, se termine dans le thalamus latéral (noyau ventro-postéro-latéral et groupe postérieur).

Son rôle est de transmettre l’information avec ses caractères qualitatifs, quantitatifs et surtout topographiques.

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18
Q

En quoi consiste le faisceau paléo-spino-réticulo-thalamique?

A

Le faisceau paléo-spino-thalamique atteint, après avoir fait relais dans la réticulée mésencéphalique, les noyaux parafasciculaires, la partie médiane du centre médian et les noyaux intralaminaires du thalamus.

Il est responsable de la composante émotionnelle et végétative de la douleur. Son rôle est de déclencher un comportement d’alarme. C’est un système qualitatif et plastique.

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19
Q

Une fois que l’information de dlr parvient au thalamus, que se passe-t-il?

A

À partir du thalamus, les neurones enverront des projections corticales extrêmement nombreuses vers différentes zones du cortex :

  1. le cortex somesthésique primaire caractérisé par une somatotopie précise et une représentation contro-latérale.
  2. le cortex somesthésique secondaire caractérisé par une somatotopie moins stricte et une représentation bilatérale.
  3. le cortex fronto-orbitaire, caractérisé par une représentation bilatérale recevant surtout des informations spino-thalamiques.
  4. le cortex frontal recevant des informations paléo-spino-thalamiques.
  5. le cortex limbique (noyau central de l’amygdale), recevant des informations essentiellement d’origine mésencéphalique.
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20
Q

Plusieurs niveaux de régulation modulent la transmission du message douloureux. On distinguera la présence de systèmes de régulation au niveau de leurs divers relais du système nerveux central (corne dorsale spinale, tronc cérébral, thalamus…). Quel est le contrôle physiologique de la dlr au niveau spinal?

A

1. Informations sensorielles non douloureuses

La théorie du “gate control” (« théorie du contrôle de la porte » ou « théorie du portillon ») postule que les messages tactiles véhiculés par les fibres de gros calibre (Aα et Aβ), véhiculant des messages non nociceptifs bloquent les informations nociceptives (véhiculées par les fibres Aδ et C) à leur entrée dans la moelle épinière et leur « ferment la porte » (ex : explication du pourquoi si on appuie sur un endroit douloureux on réduit la douleur ressentie).

2. Récepteurs aux endorphines

On observe également dans la corne dorsale la présence de récepteurs aux endorphines dont l’activation entraînerait une puissante inhibition de la corne dorsale.

Une partie de la modulation physiologique de la douleur s’opère via la sécrétion de molécules endogènes à propriété analgésique (anti-douleur) : les endorphimes ou endomorphines.

On distingue 3 grandes familles selon le précurseur dont ils sont issus :

  1. la pro-opiomélanocortine (POMC) est à l’origine de la α, β et γ-endorphine et des peptides apparentés
  2. la proenképhaline donne les enképhalines.
  3. la prodynorphine donne les dynorphines A et B.

Toutes ces molécules ont en commun une séquence de 5 acides aminés : le motif enképhaline qui possède une activité opioïde intrinsèque.

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21
Q

Quelles sont les différentes molécules d’endorphines?

A
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22
Q

Le contrôle physiologique de la dlr au niveau supra-spinal se divise en 3 éléments :

  1. Voies inhibitrices descendantes
  2. Niveau thalamique
  3. Les contrôles inhibiteurs diffus

En quoi consistent les voies inhibitrices descendantes?

A

Ces voies s’établissent à partir de certaines régions du tronc cérébral et en direction de l’apex de la corne dorsale. La pharmacologie des neurotransmetteurs de ces voies impliquent, entre autres, les monoamines telles que la sérotonine et la norépinéphrine.

On prendra, comme exemple, le cas de la substance périventriculaire et de la substance grise périaqueducale (située autour de l’aqueduc du mésencéphale) qui contiennent des neurones riches en récepteurs aux endorphines.

Leur activation conduit à l’activation de neurones sérotoninergiques (aminergique), situés au niveau du Raphé magnus du bulbe (région médiane du bulbe) qui projettent directement sur l’apex de la corne dorsale de la moelle épinière et augmentent les taux médullaires de sérotonine et de norépinéphrine dans la moelle.

Cette augmentation, à son tour, provoque la libération de substances opioïdes endogènes contenues dans les inter-neurones inhibiteurs de la moelle qui exercent une inhibition pré et post synaptique sur les afférences primaires de la corne dorsale par l’intermédiaire de récepteurs opioïdes spécifiques.

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23
Q

Comment se fait le contrôle de la dlr au niveau thalamique?

A

Ce niveau de régulation agit comme un filtre. Les mécanismes de contrôle à ce niveau ne sont pas clairement élucidés. Deux théories sont proposées:

  1. L’existence d’une “gate control” au niveau du VPL exercée par la voie lemniscale, similaire à celle de la corne dorsale.
  2. Le rôle du noyau réticulaire, noyau situé à la périphérie du thalamus, est évoqué. Celui-ci reçoit des collatérales des projections corticales et thalamiques et exerce un contrôle inhibiteur sur les noyaux du thalamus.
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24
Q

En quoi consiste les contrôles inhibiteurs diffus?

A

Un stimulus nociceptif activant les voies ascendantes nociceptives entraîne en retour un message secondaire descendant en direction spinale, qui provoque une diminution de l’activité des neurones nociceptifs de la moelle qui ne sont pas concernés par le stimulus initial.

Cette régulation a pour but d’augmenter le contraste rapport intensité de la stimulation/bruit de fond de la sensation douloureuse.

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25
Q

Quels sont les mécanismes d’action des endorphines?

A

Les endorphines sont des ligands naturels des récepteurs aux opiacés, et vont donc se fixer sur ces récepteurs, via leur domaine enképhaline (propriété opioïde).

Les récepteurs des opiacés sont des récepteurs métabotropes à 7 hélices transmembranaires couplés aux protéines G (Figure 5). Leur activation conduit habituellement à une hyperpolarisation du neurone sur lequel ils se trouvent (inhibition du neurone). On dénombre 3 familles de récepteurs des opiacés :

  • les récepteurs μ1, μ2, μ3 (mu),
  • κ1, κ2, κ3 (kappa),
  • δ1, δ2 (delta).
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26
Q

Où sont localisés les différents récepteurs des opiacés et quels sont leurs effets?

A

Ils sont localisés dans diverses zones du système nerveux central :

  1. μ
    • μ1++ substance grise péri-acqueducale (Moelle épinière), noyaux cunéiformes et graciles (thalamus);
    • μ2 ++ noyau du tractus solitaire, noyau ambigu, noyau para-brachial (contrôle de la respiration).
  2. κ : hypothalamus ; corne postérieure de la moelle.
  3. δ : corne postérieure de la moelle.

Consécutivement à leur régionalisation et à l’activation des récepteurs opioïdergiques, les effets suivants seront observés:

  1. Récepteurs μ : analgésie (μ1), dépression respiratoire (μ2), myosis, constipation, euphorie.
  2. Récepteurs δ : analgésie spinale.
  3. Récepteurs κ : analgésie, dépression respiratoire modérée, myosis, effets psychodysleptiques.
27
Q

Petit rappel; les différentes endorphines sont attirées vers quels récepteurs d’opiacé?

A

Les différences structurales entre tous ces peptides confèrent à ces molécules des affinités différentes pour les trois sous-types de récepteurs opioïdergiques (Figure 6).

En outre, ils sont dégradés par l’action de peptidases appelées les amino-peptidases et enképhalinases qui participera au recyclage et la régulation de l’action des opioïdes.

28
Q

Comment peut-on moduler pharmacologiquement la dlr?

A

La modulation de la douleur d’un point de vue pharmacologique fait intervenir différents classes de médicaments qui auront pour effet d’atténuer la douleur.

Parmi ces classes de médicaments, on pourra citer les anti-inflammatoires qui atténueront la douleur de façon indirecte par inhibition du re-larguage des molécules algogènes libérées au cours de l’inflammation (Cf cours sur les anti-inflammatoires).

Dans cette partie nous traiterons principalement des analgésiques centraux de type narcotique. Enfin certains antidépresseurs auront une composante analgésique.

29
Q

Quelles sont les caractéristiques générales des analgésiques narcotiques?

A

On regroupe dans la classe des analgésiques narcotiques, les molécules naturelles ou de synthèse qui auront la capacité de diminuer la douleur (analgésique) par le biais de l’installation d’une torpeur et une désensibilisation (narcotique du grec Narké signifiant torpeur). Cette catégorie sera représentée majoritairement par les analgésiques morphiniques (morphine et ses dérivés) qui, comme les endorphines, auront pour cible les récepteurs opioïdergiques, d’où également leur dénomination d’opioïdes.

Les ligands des récepteurs opioïdergiques font partie de différentes catégories qu’il est important de bien connaître pour comprendre leurs propriétés pharmacologiques et donc thérapeutiques. On peut schématiquement les diviser en trois groupes :

  1. Les agonistes dont font partie la morphine, la codéine, la péthidine, le fentanyl, la méthadone et le propoxyphène. Chaque produit possède sa sélectivité propre vis-à-vis des trois récepteurs des opiacés.
  2. Les agonistes / antagonistes sont des produits qui peuvent être agoniste d’un type de récepteur et antagoniste sur un autre. (ex la nalbuphine et la nalorphine).
  3. Les antagonistes sont non sélectifs des récepteurs opioïdergiques. Ainsi la naloxone et la naltrexone bloquent tous ces récepteurs de manière équipotente.
30
Q

Quelle est la structure de la morphine?

A

La morphine, (de morphée dieu grec du sommeil) alcaloïde du Papaver somniferum, Papavéracée, est une amine tertiaire dérivée de la phényl-4-pipéridine est un analgésique et hypnotique. C’est le principe actif majoritairement extrait de l’opium.

31
Q

Quelles sont les indications thérapeutiques de la morphine?

A

La morphine est utilisée en solution injectable,

  • dans les grandes algies (cancers), aux doses de 0.01 à 0.03g par jour en injection sous cutanée,
  • dans la médication pré et post anesthésique,
  • dans l’oedème du poumon (0.01 a 0.02g /jour en intra-veineuse).

La morphine est disponible également en forme orale à libération prolongée dans traitement journalier des douleurs chroniques des patients cancéreux.

32
Q

Quelle est la pharmacocinétique de la morphine?

A

La morphine est bien absorbée par l’intestin mais de façon irrégulière; on préfèrera donc une solution injectable a une solution orale. Seulement 1/100ème de la dose passe la barrière hématoencépahlique et elle traverse également la barrière placentaire (risques grossesse).

Sa durée d’action varie de 4 à 6 heures. Dans son cycle d’élimination, la morphine est ensuite modifiée par le foie (glycuroconjugaison et sulfoconjugaison et N-démethylation) pour être ensuite excrétée par la bile, le suc gastrique, la sueur et l’urine.

33
Q

Comment la morphine a-t-elle une action sur la dlr?

A

La morphine est un analgésique d’action centrale qui va exercer son action via la fixation des récepteurs opioïdes. La sélectivité de la morphine est largement en faveur des récepteurs μ (x1000 : μ > κ et δ). La fixation de la morphine à son récepteur va induire l’hyperpolarisation des neurones de la voie ascendante (voie lemniscale et extra-lemniscale de la douleur) et ainsi empêcher la remontée de l’influx nociceptif généré aux extrémités périphériques des fibres C et Aδ vers le cortex.

Elle agit à divers niveaux du SNC ou ses récepteurs sont présents :

  • au niveau de la moelle épinière (cellules de la corne postérieure),
  • niveau mésencéphalique,
  • substance réticulée,
  • niveau diencéphalique,
  • thalamus,
  • cortex.

Ce blocage du passage de l’influx permet de limiter les réactions neuro-végétatives dues à l’activation nociceptive et de réduire l’ampleur des signaux arrivant jusqu’au cortex cérébral. Ainsi, les morphiniques agissent aussi bien sur l’intensité de la douleur (en élevant le seuil de perception de la douleur spontanée ou provoquée) que sur son vécu psychologique (effet cortical).

On notera également que les morphiniques auront un effet indirect sur les voies ascendantes de la douleur par le biais de l’activation des voies descendantes inhibitrices bulbospinales sérotoninergiques

Enfin, ce mode de fonctionnement des morphiniques permet de comprendre l’intérêt des associations thérapeutiques entre:

  • Un morphinique et un antalgique périphérique : leurs actions se font en chaîne. Cette association permet de réduire la sensibilité des fibres périphériques par réduction de la libération de molécules nociceptives due à l’inflammation (effet de l’anti-inflammatoire) ainsi que de limiter l’activation des voies centrales (morphinique).
  • Un morphinique et un antidépresseur, qui active la voie descendante sérotoninergique (néfopam ou autre).
34
Q

Quelles sont des actions biologiques de la morphine, autre que sont effet analgésique?

A

En raison de la répartition extrêmement vaste de ses cibles (récepteurs μ), les effets co-latéraux de la morphine seront nombreux et dépendant de la dose.

À faible dose, la morphine agit comme stimulant : C’est l’effet psychodysleptique recherché des toxicomanes (euphorie, augmentation de la discrimination sensorielle, impression de dissociation).

À forte dose (analgésique), la morphine est hypnotique et aura les effets suivants :

  1. Hypothalamus : baisse de la température corporelle.
  2. Effets neuroendocriniens : diminution de la sécrétion de GnRH, de CRF, de LH, de FSH, d’ACTH, de testostérone, de 17β-estradiol ; augmentation de la production de prolactine.
  3. Oeil : myosis (au début) puis mydriase (due à l’asphyxie et la réduction de l’activité respiratoire).
  4. Cortex : convulsions (dues à l’effet inhibiteur sur la libération d’acide γ-aminobutyrique ou GABA).
  5. Centres respiratoires bulbaires : réduction d’activité par diminution de la sensibilité au CO2.
  6. Area postrema : (plancher du 4eme ventricule) nausées et vomissements.
  7. Cardiovasculaire : vasodilatation due à un effet histaminolibérateur (hypotension orthostatique, syncope).
  8. Estomac : réduction de la vidange gastrique avec risque de reflux gastro-oesophagien et suppression appétit.
  9. Intestin grêle : réduction des sécrétions, spasmes périodiques associés à une réduction du transfert, constipation
  10. Colon : spasmes.
  11. Rein : réduction de la diurèse.
  12. Système immunitaire : inhibition

C’est la variété de ces effets non souhaités qui vont être à l’origine des problèmes d’intoxications aigus aux morphiniques.

35
Q

Les autres agonistes opioïdes incluent les dérivés de la morphine, les dérivés de la pipéridine, et les dérivés de la diphénybutanone. Quels sont les dérivés de la morphine?

A
  • Codéine
  • Héroïne
  • Oxycodone
  • Pholcodine
  • Pentazocine
36
Q

Quelles sont les caractéristiques de la codéine?

A
  • Très faible affinité.
  • 10% est déméthylée en morphine, ce qui donne son pouvoir analgésique.
  • Meilleure biodisponibilité orale que la morphine (environ 60%).
  • Utilisée comme antitussif.
37
Q

Quelles sont les caractéristiques de l’héroïne?

A
  • 4 à 8 fois plus analgésique que la morphine.
  • Usage toxicomane uniquement.
38
Q

Quelles sont les caractéristiques de l’oxycodone?

A
  • Dérivé oxydé de la morphine.
  • 4x moins toxique que la morphine.
  • Utilisée dans le cancer.
  • Accoutumance (fait de s’habituer) plus lente et sevrage plus facile.
39
Q

Quelles sont les caractéristiques de la pholcodine?

A
  • Antitussif.
  • Pas d’effet euphorisant.
40
Q

Quelles sont les caractéristiques de la pentazocine?

A
  • Agoniste μ partiel / agoniste κ. Son effet analgésique est lié à la stimulation des récepteurs κ.
  • 4x moins active que la morphine.
  • Peu d’accoutumance (peu d’effet dysleptique et induction de vomissements).
  • Radical N allyl lui confère des propriétés antimorphiniques.
41
Q

Quels sont les dérivés de la pipéridine?

A

Péthidine

Fentanyl

Phénopéridine

42
Q

Quelles sont les caractéristiques de la péthidine?

A
  • Premier analgésique de synthèse.
  • 6 à 10x moins actif que la morphine.
  • 3x moins toxique.
  • Attention association avec IMAO (anti-dépresseur) dangereuses – coma, hypertension, hyperthermie.
43
Q

Quelles sont les caractéristiques du fentanyl?

A
  • Agoniste récepteurs μ.
  • 100x fois plus actif que la morphine, nécessite antagoniste morphinique pour lever la dépression respiratoire + respirateur artificiel.
  • Utilisé en post-chirurgical.
44
Q

Quelles sont les caractéristiques de la phénopéridine?

A
  • Utilisé en post-chirurgical.
  • Dépression respiratoire levée par les antimorphiniques.
45
Q

Quels sont les dérivés de la diphénybutanone?

A
  • Dextromoramide
  • Méthadone
46
Q

Quelles sont les caractéristiques de la dextromoramide?

A
  • Analgésique puissant et plus bref.
  • Peut provoquer une hypotension orthostatique.
47
Q

Quelles sont les caractéristiques de la méthadone?

A
  • Molécule de substitution dans la cure de désintoxication de l’héroïne (accoutumance moins contraignante et débilitante).
  • Induit dépression respiratoire, myosis et constipation.
48
Q

Comme mentionné plus haut, il existe des agonistes partiels antagonistes. Plusieurs antagonistes morphiniques sont doués de propriétés agonistes. Ils agissent différemment sur les récepteurs μ et κ. On les dits agonistes partiels. Leurs effets analgésiques étant limités par leurs propriétés antagonistes. Quels en sont des exemples?

A
  • Cyclazocine (Agoniste /antagoniste)
  • Cyprénorphine
  • Nalbuphine
  • Buprénorphine
49
Q

Quelles sont les caractéristiques de la nalbuphine?

A
  • Indiquée dans les douleurs intenses de l’infarctus du myocarde, cancers, gynéco-obstétrique et douleurs postopératoires.
  • Elle présente les mêmes risques que la morphine avec un plus faible effet dépresseur sur la respiration.
  • Entraine un syndrôme de sevrage.
50
Q

Quelles sont les caractéristiques de la buprénorphine?

A
  • Elle passe très facilement la barrière hémato-encéphalique.
  • 30x plus active que la morphine.
  • Réservée aux douleurs intenses post-opératoires et néoplasiques.
  • Utilisée à forte dose également dans la toxicomanie morphinique.
51
Q

Il existe aussi des antagonistes de la morphine. Les antagonistes de la morphine sont des analgésiques centraux qui empêchent les effets de la morphine. On peut les utiliser pour le traitement d’urgence de l’intoxication à la morphine ou à l’héroïne. Ces substances sont faiblement dépressives au niveau respiratoire et présentent peu d’effets secondaires. Quels en sont des exemples?

A
  • Nalorphine
  • Naloxone
  • Lévallorphane
  • Naltrexone***
52
Q

Quelles sont les caractéristiques de la nalorphine?

A
  • Effet morphinique à faible dose.
  • Antagonise à 0.05-0.010g IV les effets dépresseurs respiratoires, l’euphorie, l’hypothermie, les vomissements, l’analgésie, la somnolence.
53
Q

Quelles sont les caractéristiques du naloxone?

A
  • Antagoniste de la morphine le plus actif (10 à 30x plus actif que la morphine).
  • Renverse rapidement la dépression respiratoire et provoque un syndrome de sevrage chez le sujet dépendant.
54
Q

Quelles sont les caractéristiques du lévallorphane?

A

3x plus actif que la nalorphine.

55
Q

Quelles sont les caractéristiques de la naltrexone?

A
  • Préconisée comme antagoniste des morphiniques dans le cadre de la toxicomanie aux opiacés, en consolidation de la cure de sevrage.
56
Q

Quels sont d’autres analgésiques centraux dont nous n’avons pas encore parlé?

A

On citera dans ce groupe, l’action des antidépresseurs (néfopam et tramadol) qui agiront via l’inhibition du re-captage de la sérotonine au niveau du bulbe. Cette baisse de re-captage aura pour effet de soutenir l’effet inhibiteur des voies descendantes inhibitrices en stimulant la sécrétion d’endorphines au niveau spinal.

57
Q

Quels sont les sx d’intoxication aigue aux analgésiques narcotiques?

A

Les morphiniques exposent (surtout quand ils sont agonistes entiers des récepteurs μ) à une toxicité majoritairement respiratoire. Ils provoquent un ralentissement profond de la ventilation qui peut chuter vers 2 à 4 cycles/minute voir cesser totalement en provoquant le décès.

C’est cette hypoventilation qui est à l’origine de la cyanose et de l’hypoxie cérébrale détectée par la présence d’une mydriase (à l’opposé de l’effet pharmacologique de la morphine qui induit initialement un myosis).

Tout ce tableau est observé en présence d’une stupeur voir d’un coma. Ainsi la triade constitutive de l’intoxication aiguë par les agonistes morphiniques associe :

  • coma,
  • dépression respiratoire
  • myosis (pouvant évoluer en mydriase).
58
Q

Quel est le tx de l’intoxication aigue aux analgésiques narcotiques?

A

Le traitement de cette intoxication repose sur la mise en place d’une ventilation assistée et d’un antagoniste injectable (naloxone).

Il ne faut jamais mettre en route une oxygénothérapie sans ventilation assistée car les opiacés induisent une perte de la sensibilité des centres respiratoires bulbaires à l’hypercapnie et font que la ventilation n’est maintenue que grâce à l’hypoxie. Une oxygénothérapie instaurée sans ventilation assistée provoquerait un arrêt respiratoire rapide.

59
Q

Comment les opiacés peuvent-ils provoquer une intoxication chronique?

A

Les opiacés exposent aux risques de tolérance pharmacologique (nécessité de progressivement d’augmenter les doses) et de dépendance (apparition d’un syndrome de sevrage à l’arrêt des administrations d’un agoniste opiacé).

La vitesse d’apparition et l’intensité des symptômes associés au sevrage dépendent des propriétés pharmacocinétiques de l’opiacé. Ainsi les signes cliniques associés au sevrage à l’héroïne débutent dans les 4 à 6 heures qui suivent la dernière prise, piquent vers 12 à 48 heures et cessent habituellement en environ 5 jours.

En revanche, en cas d’arrêt de la méthadone, ces signes apparaissent en 24 à 36 heures, piquent vers 5 à 7 jours et peuvent durer plusieurs semaines.

Un sevrage ordinaire se manifeste par :

  1. Des symptômes comme:
    • un besoin impérieux d’opiacés,
    • une agitation,
    • une irritabilité,
    • une sensibilité croissante à la douleur,
    • des nausées,
    • des crampes,
    • des douleurs musculaires,
    • des troubles de l’humeur,
    • une insomnie et
    • des signes d’anxiété.
  2. Des signes cliniques tels que :
    • des sueurs,
    • une mydriase,
    • une piloérection,
    • une tachycardie,
    • une hypertension artérielle,
    • des baillements et
    • de la fièvre.

En cas de sevrage prolongé, le patient pourra présenter une persistance de l’angoisse, de l’insomnie, des modifications cycliques du poids, de la taille des pupilles et de la respiration.

Les mécanismes de la pharmacodépendance sont expliqués par un déplacement de l’équilibre des endorphines menant à une diminution de leur synthèse. Ceci, combiné au fait que les neurones diminueraient l’expression des récepteurs aux opioïdes (suite à la sur-stimulation par les opioïdes exogènes), conduit à une diminution de l’efficacité des endorphines lors de la crise d’abstinence.

Ces mécanismes expliquent également le phénomène de dosage incrémentiel (augmenter petit à petit) pour obtenir un même effet chez le toxicomane qui mènent à l’overdose.

60
Q

Quel est le tx d’une intoxication chronique aux opiacés?

A

Le traitement repose sur l’utilisation d’opiacés à demi-vie longue, administrables par voie orale (méthadone), qui suppriment les signes du sevrage sans résoudre le problème de la dépendance.

Certains toxicomanes peuvent bénéficier, lorsqu’ils sont totalement sevrés, d’un traitement préventif des rechutes par la naltrexone (antagoniste morphinique). Cette substance, antagoniste non-sélective, possède une demi-vie d’élimination longue (4 h pour elle même mais 12 heures pour son métaboliste actif). Son effet dure au moins 24 heures. Le naltrexone (qui n’a pas d’effet) agit en occupant les récepteurs opioïdergiques μ. Ainsi le toxicomane qui reprendrait de l’héroïne en présence d’un traitement à la naltrexone n’aurait aucun effet de l’héroïne (inhibition compétitive).

Il est cependant nécessaire de noter que la prise chronique de naltrexone conduit à une surexpression des récepteurs μ. En cas d’arrêt de la naltrexone et administration d’un agoniste morphinique les effets, en particulier toxiques risquent donc d’être majorés.

61
Q

Qu’était la douleur selon les philosophes?

A

Platon (428-347 avant J.C.)

La douleur et le plaisir, bien que sensations opposées, sont des affections touchant l’ensemble du corps et ressenties par le coeur, centre de l’âme de l’Homme.

Aristote (384-322 avant J.C.)

La douleur est due à une augmentation de la sensibilité aux différentes sensations (comme l’exacerbation du toucher) Elle part d’organes terminaux dans la chair et est conduite par le sang jusqu’au coeur.

La douleur trop intense peut avoir un effet nuisible et destructeur.

Démocrite (430-370 avant J.C.)

Théorie des 4 humeurs (sang – pituite ou phlegme – bile blanche – bile noire) : théorie qui persistera jusqu’à 17ème siècle. La maladie est considérée comme une altération des humeurs et donc, pour la première fois, comme un phénomène naturel et non pas surnaturel et divin

Hippocrate de Cos (île en Ionie) (-460/-370)

Corpus Hippocratique, avec deux soucis essentiels :

  • ne pas nuire au malade “primum non nocere
  • renforcer les processus thérapeutiques

Le médecin doit établir un diagnostic précis, basé sur :

  •  l’observation rigoureuse
  •  l’écoute attentive des paroles du malade

Divine est l’oeuvre de soulager la douleur

Celse (1er siècle avant J.C.)

Chaque douleur, selon sa topographie, le moment où elle intervient dans un processus et les signes associés, peut être immédiatement déchiffrée en terme de diagnostic et de pronostic selon des règles sémiologiques.

Galien (131-201 après J.C.)

Grâce à des dissections animales, démontre le rôle conducteur des nerfs et localise l’âme rationnelle (pneuma psychique), dans les ventricules du cerveau et le pneuma sensoriel dans le coeur.

La douleur est chargée d’indiquer l’organe malade.

Classe la douleur en différents types, la douleur est:

  • soit pulsative
  • soit gravative (sensation de lourdeur, pesanteur)
  • soit tensive,
  • soit pongitive (sensation d’un objet pointu)
62
Q

Qu’utilisait-on dans le temps avant JC pour soulager la dlr?

A

Remèdes utilisés depuis Hippocrate:

  • la chaleur, le froid, utilisés sous de multiples formes (bains, cataplasmes, emplâtres,
  • vaporisation, aspersion, gargarismes, …) pour traiter céphalées et douleurs
  • articulaires.

Utilisation très répandue de drogues d’origine végétale telles que :

  •  la belladone, la jusquiane, le lierre, la mandragore,
  •  le saule (acide salicylique) dans le traitement de la fièvre
  •  mais aussi le suc de pavot (opium) dans le traitement des douleurs pelviennes.
63
Q

Comment est perçue la dlr au moyen âge?

A

La spiritualité est influencée par l’église et la douleur redevient une punition divine (epidémies de peste…) et infliger la douleur acquiert une valeur expiatoire du péché (jeûne, mortification, pélerinage pénitentiel, l’inquisition…).

Les connaissances anatomo-physiologiques n’évoluent pas en raison de l’interdiction des dissections et vivisections animales. La dissection de cadavres, elle est jugée comme une profanation.

C’est donc l’immobilisme voire la régression par oubli des acquis antérieurs.

64
Q

Quelles ont été des personnalités importante par rapport à la dlr de la renaissance à l’ère moderne?

A

Leonard de Vinci (1452-1509)

Les dissections animales et humaines reprennent et la connaissance anatomique progresse

André Vesale (1514-1664)

« De Corpora Humanis Fabrica » 1543, décrit :

  • Le système nerveux périphérique, le cerveau et les organes des sens.
  • La substance grise et substance blanche et individualise les noyaux gris centraux comme le thalamus.
  • Les nerfs sont des tubes creux et estime encore que le rôle du cerveau est de secréter le phlegme qui circule dans les nerfs.

René Descartes (1596-1650)

Dioptrique, 1637, Les passions de l’âme, 1649 Traité de l’Homme – Le Discours de la Méthode:

  • La glande pinéale le point de convergence de toutes les sensations.
  • La stimulation est périphérique et l’analyse est centrale.
  • Les nerfs sont comme des tuyaux contenant de «petits filets» qui, tirés à la manière des cordes, soit au niveau de la peau, soit au niveau des organes des sens, sont les moyens de transmission de la sensibilité vers le cerveau.
  • Ce système à celui des cloches d’une église.

En tirant sur l’extrémité d’une corde, on provoque en même temps un coup sur la cloche suspendue à l’autre bout”.

François Magendie (1783-1855) et Charles Bell (1774-1842)

Démontrent le rôle afférent des racines postérieures de la moelle épinière : voies d’entrée du message douloureux

Johann Friedrich Meckel (1781-1833), Filippo Pacini (1812-1883), Angelo Ruffini (1864–1929) et Georg Meissner (1829-1905)

Décrivent les récepteurs sensoriels situés dans le derme impliqués dans la sensibilité.