Les anti-inflammatoires Flashcards
Quel est le premier anti-inflammatoire non stéroïdien?
L’aspirine. Elle fut employée en clinique dès 1899.
Qu’est-ce que l’inflammation?
Les sx de l’inflammation sont souvent décrits ainsi : rougeur, oedème/enflure, chaleur et dlr. L’inflammation est, généralement, un phénomène normal, stéréotypé en réponse à une agression (chimique, mécanique, allergique, infections, etc) et ne doit donc pas être réprimée coûte que coûte.
Ce processus permet de mettre en action tout un ensemble de réponses de la part de l’organisme en vue de contrer et réparer les dommages encourus par l’agression. Elle contribue donc à restaurer l’homéostasie.
Cependant, lorsque l’inflammation est due à une maladie auto-immune (ex: arthrite rhumatoïde), il importe de traiter et ce, le plus tôt possible. L’inflammation exacerbée contribue aux pathologies chroniques.
**Note par rapport à l’image : il est à noter que les AINS ne bloquent pas la formation des leucotriènes. Cependant, très fréquemment, des bloqueurs de certains récepteurs de leucotriènes sont apparus sur le marché pour le tx de l’asthme:
- montélukast (Singulair)
- zafirlukast (Accolate)
- pranlukast (Ultair)
Un inhibiteur de la lipoxygénase (zileuton [Zyflo]) est également disponible
Quelles sont quelques unes des propriétés des médiateurs de l’inflammation?
Quelles sont les défenses non spécifiques de l’organisme?
1. Première ligne de défense non spécifique
a) peau
- acidité de la peau
- kératine
b) muqueuse
- mucus
- poils et cavités nasales
- cils
- sucs gastriques
- acidité de la muqueuse vaginale
- sécrétions lacrymales, salive
- urine
2. Deuxième ligne de défense non spécifique
Cellulaire et chimique
- phagocytes
- cellules tueuses (cancer)
- réaction inflammatoire
- protéines antimicrobiennes (interféron, complément)
- fièvre
Comment s’expliquent les principaux sx de l’inflammation?
1. Rougeur et chaleur
Il y a une dilatation des artérioles et une augmentation du débit sanguin local. Cela facilite l’apport de nutriments et de cellules immunitaires ainsi que l’élimination de déchets.
Cela provoque la rougeur et la chaleur.
2. Oedème
Il y a un exsudation. Il y a une augmentation de la perméabilité endothéliale par relâchement des jcts cellules-cellules. Cela permet une diffusion des grosses protéines du sang vers le tissus interstitiel, puisque l’apport de liquide va selon le gradien de protéine (et qu’il y a 0 de ces protéines habituellement), donc par la pression oncotique. Cela va provoquer l’oedème.
3. Dlr (algésie)
Il y a une stimulation directe des fibres nerveuses sensitives par les médiateurs locaux. Il y a aussi une sensibilisation des circuits neuronaux de la moelle épinière et du SNC.
4. Fièvre
C’est un effet pyrétique : un réajustement à la hausse du point homéostasique aux centres thermorégulateurs (tronc cérébral). Cela va causer:
- production centrale de prostaglandines
- activation adrénergique
- vasoconstriction périphérique
- réduction de la déperdition de chaleur
- fièvre
Qu’est-ce qu’un…
a) anti-inflammatoire?
b) analgésique ?
c) anti-pyrétique ?
a) anti-inflammatoire
Inhibent le développement des 4 signes cardinaux (rougeur, chaleur, oedème, dlr)
b) analgésique
inhibe les mécanismes de la dlr
c) anti-pyrétique
inhibe le développement de la fièvre
Quelles sont les principales classes de médiateurs inflammatoires ainsi que leur rôle?
1. Médiateurs aminés
Histamine : réactions allergiques
Sérotonine : réponse vasculaire
2. Médiateurs lipidiques (métabolites de l’acide arachidonique)
Prostaglandines (PG) : toutes les réactions inflammatoires, fièvre
Leucotriènes : asthme, réactions allergiques
3. Médiateurs peptidiques
Kinines : homéostasie vasculaire
Substance P, CGRP : neurotransmission spinale, inflammation neurogénique
4. Médiateurs polypeptidiques (cytokines)
Interleukine-1 (IL-1) : fièvre, modulateur pro-inflammatoire
IL-1, IL-2, tumor necrosis factor (TNF) : immunité cellulaire, réactions auto-immunes, asthme (IL-8 +++)
Quels sont les mécanismes d’action des prostaglandines (PGs) ?
Ils sont autacoïde. Ils ont une production, une action et une destruction locale. Ils n’ont pas d’effets direct sur la perméabilité endothéliale, donc sur l’oedème. L’effet stimulant des PGs sur l’oedème est indirect, via l’augmentation du flot sanguin.
Les récepteurs des PGs sont des multiples récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés aux protéines G. Il y a 2 systèmes effecteurs différents :
a) adénylate cyclase
- augmentation de l’AMPc
- baisse de calcium intracellulaire qui cause une vasodilatation
- activation des canaux Na membranaires qui cause de la dlr
b) phospholipase C
- vasoconstriction et dlr
L’acide arachidonique est “transformée” en prostaglandine par les cyclo-oxygénases. Quelles sont les différences entre la COX-1 et la COX-2?
La COX-1 est constitutive, c’est-à-dire qu’elle est tjrs présente et fait partie de la physiologie normale. Ses produits ont des fct protectrices particulièrement au niveau du rein et de la muqueuse gastrique. Elle génère le PGH2 (précurseur des PGs) Elle a des rôles importants ds la production de mucus au niveau de l’estomac, de vasodilatation au niveau du rein et d’agrégation plaquettaire. Elle est inhibée par l’aspirine et d’autres AINS courants.
La COX-2 est induite par des médiateurs inflammatoires et est responsable de la production de prostaglandines aux sites inflammatoires. Son expression est faible/nulle, sauf au niveau du rein et du SN. Elle est importante dans les réactions inflammatoires chroniques (arthrite, alzheimer, cancer du colon, etc.)
On peut donc imaginer que des anti-inflammatoires du type inhibiteurs de la COX-2 uniquement permettraient de réduire l’inflammation sans perturber les fct cytoprotectrices de la COX-1.
Que font, en gros, les AINS (anti-inflammatoire non stéroïdiens) ?
Les AINS inhibent la biosynthèse des PGs pro-inflammatoires et hyperalgiques (ex : ne produisent pas de dlr par elles-mêmes mais potentialisent la dlr induite par d’autres produits comme la bradykinine). Ils vont donc cibler les COX.
Au point de vue chimique, ils constituent un groupe disparate. Pharmacologiquement, ils ont des propriétés anti-inflammatoires, antipyrétiques, et modérément analgésiques.
De plus, certains ont d’autres propriétés particulières (ex: anti-plaquettaires). A cet effet, il est important de noter que l’on peut recommander l’aspirine pour prévenir des thromboses alors que cette recommandation ne vaudrait pas pour les inhibiteurs de la COX-2.
Quelles sont les activités thérapeutiques communes à tous les AINS?
Tous les AINS (sauf les sels d’or) ont des propriétés:
- antipyrétiques
- analgésiques
- anti-inflammatoire
Cependant, il y a des différences importantes entre les produits en regard de ces propriétés
Quels sont les effets secondaires commun à tous les AINS?
- ulcération et intolérance gastro-intestinales
- inhibition de l’agrégation des plaquettes (diminution de la synthèse des thromboxanes A)
- diminution de la motilité utérine
- diminution de la fct rénale régulée par les prostaglandines
- réactions d’hypersensibilité (plus fréquente avec l’aspirine qu’avec les salicylates non acétylés)
Quelles sont les principales familles d’AINS?
- Dérivés de l’acide salicylique, les salicylates
- Dérivés de l’acide acétique, type indole ou indène
- Dérivé de l’acide acétique, type naphtyl-acétique
- Dérivé de l’acide acétique, type phényl-acétique
- Dérivés de l’acide acétique, type pyrrole-acétique (fénamate)
- Dérivés de l’acide propionique
- Dérivés de l’acide énolique
Quels sont les caractéristiques des dérivés de l’acide salicylique, les salicylate?
Cette famille inclue :
- l’aspirine (acide acétyl-salicylique)
- le diflunisal
- un dérivé difflurophényl
- le salicylate de triéthanolamine
Les indications thérapeutiques incluent :
- la fièvre rhumatismale,
- l’arthrite rhumatoïde,
- la spondylite ankylosante,
- les céphalées,
- la fièvre
- les myalgies
- la dysménorrhée
De plus, à cause de leur effet anti-plaquettaire assez marqué, ces produits sont souvent prescrits pour éviter la formation de thrombus.
Quelques effets secondaires, voire toxiques, sont particuliers aux salicylates :
1. Le salicylisme
C’est caractérisé par des problèmes auditifs, des céphalées, de la sudation, des No/Vo.
Chez les enfants, on observe aussi des effets centraux marqués allant jusqu’à la dépression respiratoire.
2. L’hypersensibilité (intolérance)
(à l’aspirine). Ca survient occasionnellement
3. Le syndrome de Reye
C’est une encéphalopathie potentiellement fatale, on suggère donc de ne pas donner de salicylate chez les enfants atteints par l’influenza et la varicelle.
Quels sont les mécanismes d’actions connus de l’aspirine?
Une inhibition réversible des COX par métabolite salicylate (comme les autres salicylates)
Une inhibition irréversible des COX par acétylation du site actif. Ca c’est juste l’aspirine qui peut faire ca.
Quelles sont des caractéristiques du diflunisal?
Il n’est pas métabolisé en salicylate, donc ca évite le problème d’intolérance aux salicylates. Il inhibe de façon réversible les COX.
Il ne traverse pas la BHE, donc il n’a pas d’effet anti-pyrétique.
Il est 3-4x plus puissant que l’aspirine comme anti-inflammatoire et analgésique
Quelles sont les caractéristiques des dérivés de l’acide acétique de type indole ou indène?
Ils incluent:
- indométhacine
- sulindac
- étodolac
À part certains cas très particuliers, les indications thérapeutiques sont sensiblement les mêmes que pour les salicylés. Cependant, ces produits sont bcp plus puissant que les salicylés (ex de 20-30x pour l’indométhacine) et peuvent être utilisé pour les bursites et tendinites avec les effets secondaires en conséquence. On les utilise plus dans les inflammations chroniques. On réserve toutefois l’indométhacine pour les crises aigues d’arthrite ou de goutte, etc.
Ainsi, 35-50% des pts recevant de l’indométhacine ont des effets secondaire et 29% doivent changer de rx.
Le sulindac induit moins d’effets secondaires que l’indométhacine. C’est peut-être du au fait que c’est son métabolite souffré qui est actif (x500)
L’étodolac engendre encore moins d’effets secondaires, ceci est probablement dû au fait que ce produit est relativement spécifique (environ 10x) pour la COX2
Quelles sont les caractéristiques du dérivé de l’acide acétique de type naphtyl-acétique?
On y retrouve le nabumetone.
Il possède des propriétés analgésique et antipyrétique, et est un puissant anti-inflammatoire offrant moins d’effets secondaires, surtout au niveau gastrique!
Ce rx est le précurseur d’un métabolite très actif qui bloquerait plus particulièrement la COX-2 (x7), mais il y a des divergences à ce sujet. Ceci expliquerait pourquoi il donne moins d’effets secondaires.
Quelles sont les caractéristiques du dérivé de l’acide acétique de type phényl-acétique?
Il se nomme le diclofénac (Voltaren - application topique Pennsaid)
Il ressemble aux précédents sauf qu’il se présente associé au misoprostol, un analogue de la PGE1, sous le nom de Arthrotec. Cette préparation retient l’efficacité du diclofénac tout en diminuant légèrement les problèmes d’ulcérations GI.
En avril 2008, Santé Canada a émis un avis de conformité pour le Voltaren Emulgel (gel topique contenant le diclofénac). Ce produit peut être utilisé comme tx d’appoint en association avec d’autres mesures comme le repos, pour soulager l’inconfort causé par des blessures musculaires ou articulaires (ex: arthrose au niveau du genou)
Quelles sont les contre-indications des AINS?
Bien que, pour un produit ou un autre, il puisse exister des CI particulières, il demeure que la plupart des AINS sont à éviter chez :
- les pts souffrant ou susceptible de souffrir d’ulcère gastriques-duodénaux
- les pts dont le temps de coagulation est long
Ces CI sont plus relative lorsqu’on emploi un anti-inflammatoire plus puissant, ou encore mieux, plus spécifique.
Quand devrait-on donner des anti-inflammatoires stéroïdiens?
Il y a le rythme circadien de la sécrétion du cortisol. L’utilisation de corticostéroïdes est donc soumise à une certaine contraite au moment d’administration, afin d’éviter une dépression des surrénales.
On doit traiter en AM (8h), puisque l’hypophyse est moins sensible à l’inhibition par les corticostéroïdes plasmatiques. Le tx devrait aussi être intermittent : 1 jour sur 2.
Lors de l’arrêt de tx, on doit diminuer graduellement pour permettre la réactivation des surrénales.
