LLC Flashcards
ELEVATE-RR
- População: LLC alto risco R/R (pelo menos uma linha de terapia prévia)
- Esquemas: Ibrutinib vs Acalabrutinib até intolerância ou progressão
- Endpoint primário: Não inferioridade Acala em relação ao Ibruti
-
Endpoints secundários: Toxicidades
Desfecho e interpretação: O estudo atingiu o endpoint primário, com PFS semelhante entre os dois grupos (38 meses mediana), com acala sendo não inferior. Além disso, mostrou que Acala teve um melhor perfil de toxicidade com menos FA e menos taxa de sangramento no grupo acalabrutinib.
A incidencia de eventos adversos comuns em iBTKs foi de:
- FA/flutter em qualquer grau 2x maior com Ibrutinib
- Hipertensão em qualquer grau 2,8x maior com Ibrutinib
- Sangramentos de qualquer grau 1,6x maior com Ibrutinib
RESONATE 2
- População: Pacientes com LLC com > 65 anos excluindo pacientes com del17p
- Esquemas: Ibrutinib vs Clorambucil
-
Desfechos e interpretação: O estudo mostrou maior mediana de PFS no grupo ibrutinib (NR vs 15m) e estabeleceu ibrutinib monoterapia como opção de primeira linha em pacientes com LLC, incluindo pacientes com algumas caracteristicas de alto risco genético
Viés: O braço controle de clorambucil monoterapia não é atualmente considerado potente, sendo necessário comprara ibrutinib com outras terapias
ECOG 1912
- População: Pacientes com LLC virgens de tratamento com < 70 anos e considerados fit. Excluidos pacientes com del17p (já que tinha um braço com quimio e sabemos que os pacientes respondem mal a essa estratégia de tratamento).
- Esquemas: Ibrutinib + Rituximab seguido de ibrutinib contínuo vs FCR
- Desfechos: O estudo mostrou que pacientes com IR apresentaram maior PFS em 5 anos em relação a FCR. A análise de subgrupo inicial em relação ao perfil mutacional de IGHV mostrou que IGHV mutado não havia apresentado diferença de PFS estatisticamente significativa em relação a FCR. O benefício havia sido mais evidente em pacientes com IGHV não mutado. No follow up de 6 anos publicado em 2022 na Blood, o benefício de PFS se estendeu para ambos os grupos, com HR 0,27. Além disso, apesar de ser um desfecho secundário, o estudo mostrou um possível benefício de OS no grupo IR (HR, 0.47; P = .018).
ALLIANCE AO41202 NEJM 2018
- População: Pacientes com LLC e > 65 anos em primeira linha de tratamento. Incluiu pacientes com TP53 mutado
-
Esquemas: Ibrutinib vs Ibrutinib + Rituximab vs BR
Desfechos e conclusões: 24m PFS 87% vs 88% vs 74%. A adição de rituximab ao Ibrutinib não demonstrou aumento de PFS
Atualização 2024
- A última atualização continua a demonstrar um superior PFS de regimes com Ibrutinib em relação ao benda-R (mediana de PFS NR vs 44 meses no BR).
- Pacientes com alterações de TP53 recebendo Ibrutinib não tiveram desfechos piores se comparados aos pacientes com TP53 wt.
ILLUMINATE Trial
- População: Pacientes LLC primeira linha idosos não-fit. Incluiu pacientes com TP53
- Esquemas: Ibrutinib-Obinuntuzumab vs Clorambucil-Obinuntuzumab
- Desfechos e conclusões: Estudo mostrou benefício significativo de PFS no grupo Ibrutinib
- Viés: Não ficou claro o benefício de adicionar Obinuntuzumab ao Ibrutinib pois não tinha grupo de Ibrutinib monoterapia
ELEVATE-TN
- População: Pacientes com > 65 anos unfit. Incluiu pacientes com del17p. Excluiu pacientes com doença cardiovascular
- Esquemas: Acalabrutinib-Obinuntuzumab vs Acalabrutinib vs Clorambucil-Obinuntuzumab
- Desfechos e conclusões: 2y PFS 93% vs 87% vs 47%. Levou a aprovação de Acalabrutinib para tratamento de pacientes de LLC em primeira linha
6y FOLLOW UP ASH 2023
Com uma mediana de Follow up de 74,5 meses, a mediana de PFS não foi atingida nos grupos Acalabrutinib e no grupos Acalabrutinib-Obinuntuzumab, e foi de 27 meses para Obinuntuzumab-Clorambucil. A estimativa de PFS em 72 meses foi de 78% (G-Acala) vs 62% (Acala) vs 17% (G-CLB).
A mediana de OS não foi atingida em nenhum dos braços, mas dados de OS mostram benefício entre G-Acala vs G-CLB (HR 0,62, p= 0,0349). Estimativa de 72m OS foram 84% (G-Acala) vs 76% (Acala) vs 75% (G-CLB).
Nos pacientes com del(17p) e/ou mutação TP53 (73 pacientes), a mediana de PFS foi 73 meses para G-Acala vs NR para Acala monoterapia vs 17 meses para G-CLB. Uma estimativa de PFS em 72 meses foi de 56% vs 56% vs 18%. Esses dados demostram que as diferenças de resposta se tornam inexistentes com a adição de Obinuntuzumab em pacientes com mutacão de TP53 ou Del(17p).
SEQUOIA
- População: Pacientes LLC > 65 anos primeira linha. Incluiu pacientes com TP53 mutado
- Esquemas: Zanubrutinib vs BR
- Desfechos e conclusões: 2y PFS 85 vs 69%. Estudo que levou a aprovação de zanubrutinib em primeira linha
ALPINE
- População: Pacientes com LLC R/R sem uso prévio de ITK. Incluiu TP53 e Del17p
-
Esquemas: Zanubrutinib vs Ibrutinib
Desfechos e conclusões: ORR maior para zanubrutinib (86% vs 75%), maior 2y PFS (79% vs 67%) e menor taxa de FA no grupo de Zanubrutinib
CLL-8
- População: Pacientes com < 65 anos e fit
- Esquemas: FC vs FCR
- Desfechos e conclusões: FCR teve maior ORR (92% vs 85%), maior CR (44% vs 22% p < 0,001) e maior 2y PFS (76% vs 62% p < 0,01). FCR teve maior taxa de eventos adversos grau 3 e 4. Não houve benefício em pacientes com del17p
BLOOD 2023 19y FOLLOW UP:
- Benefício evidente a longo prazo do FCR, principalmente se IGHV-M
- Mediana PFS IGHV-M: 14y
- Mediana PFS IGHV-UN: 4y
- Progressão de doença depois de 10 anos foi incomum
- A grande preocupação foi o desenvolvimento de neoplasias secundárias, que ocorreu em 32% dos pacientes a longo prazo
CLL-10
- Esquemas: BR vs FCR
- Desfechos: Mediana PFS (41 meses BR vs 55 meses FCR), mostrando piores taxas de BR em relação ao FCR. Além disso, a taxa de negativação de DRM dos pacientes com FCR também foi melhor. Maiores taxas de efeitos colaterais em pacientes com FCR, com taxa bem maior de complicações infecciosas nos pacientes com > 65 anos.
- Conclusão: O estudo foi desenhado para avaliar “não-inferioridade” de BR em relação ao FCR. Dessa forma, o estudo falhou em atingir esse objetivo, mostrando que FCR é superior ao Benda-R nesses pacientes, desde que o paciente seja < 65 anos e tolere a toxicidade desse esquema. Benda-R talvez seja melhor em pacientes idosos que não tenham disponibilidade de outras estratégias de tratamento.
CLL-11
- População: Primeira linha pacientes unfit
- Esquemas: Clorambucil vs Clorambucil-Obinuntuzumab vs Clorambucil-Rituximab
- Desfechos: Mediana PFS (26 meses O-CLB vs 16 meses R-CLB vs 11 meses CLB-mono). Além disso, o grupo O-CLB teve melhores taxas de OS. Maiores taxas de reações infusionais no grupo Obiuntuzumab em relação ao Rituximab, mas sem diferença no risco de infecção.
- Conclusão: O estudo demonstrou melhores taxas de resposta (PFS e OS) no grupo Obinuntuzumab em relação ao Rituximab nesses pacientes
MURANO Trial
- População: Pacientes fit LLC R/R incluindo pacientes com Del17p
- Esquemas: Veneto-Rituximab por 6 ciclos e depois Veneto até 2 anos VS BR por 6 ciclos
- Desfechos: Maior PFS (Mediana PFS 53 meses vs 17 meses) e Maior 5y OS (82% vs 62%) incluindo no grupo de pacientes de alto risco. Maiores taxas de neutropenia grau 3 e 4 no grupo VR
- Conclusão: Estabeleceu VR como esquema de segunda linha em pacientes com LLC
EHA 2023 7y FOLLOW UP
- Mediana PFS Ven-R: 4,5y (mesmo depois de parar o veneto após 2 anos)
- Mediana PFS BR: 1,4y
- Lembrar que eram pacientes previamente tratados
- Também houve benefício de OS e maiores taxas de DRM negativa com Ven-R (não houve cross-over)
- Pacientes que recaíram e precisaram de retratamento com Ven-R tiveram boas respostas com mediana PFS 23 meses
CLL-14
- População: Pacientes unfit LLC primeira linha. Incluiu pacientes com IGHV não mutado e Del17p
- Esquemas: Obinuntuzumab-Veneto vs Obinuntuzumab-Clorambucil
- Desfechos: Maior PFS (Mediana NR no grupo VO vs 36 meses no grupo o-CLB. Benefício em todos os grupos incluindo IGHV e TP53. Altas taxas de DRM no grupo VO. Taxas semelhantes de neutropenia
EHA 2023
- Follow up
- Mediana PFS O-V: 76 meses
- Mediana PFS O-V TP53: 51 meses
- Mediana PFS O-CLB: 36 meses
- Mediana PFS O-CLB TP53: 20 meses
- 6y PFS O-V: 53%
- 6y PFS O-CLB 21%
GAIA-CLL13
População: > 900 adultos sem del17p ou TP53 mutado
Esquemas: O-Ven vs O-Ven-Ibrut vs R-Ven vs FCR/BR
Desfechos: Ibrutinib adicionado a O-Ven resultou em pequeno aumento de PFS, mas aumentou taxas de infecção graus 3/4. R-Ven não mudou PFS em relação a QT. Reforça benefício de O-Ven em primeira linha. Esse benefício de ganho de PFS foi mais evidente no grupo de pacientes com IGHV não mutado.
CLL-12
- Estudo publicado em 2022
- Hipótese: “Em pacientes com LLC e curso indolente e com características alto risco, há benefício de tratamento precoce?”
- Desenho: Pacientes com LLC BINET A, sem indicação de tratamento e características de alto risco de progressão (como TP53/17p, IGHV, Del11q) foram randomizados para receber ibrutinib ou placebo 1:1.
- Resultados: Ibrutinib teve melhor endopoint primário de EFS em 3 anos (85% vs 60%). Não houve diferença em OS.
- Interpretação: O estudo mostrou que não houve benefício de sobrevida em tratar esses pacientes precocemente. Além disso, nos pacientes do grupo placebo, em 3 anos, 40% NÃO PRECISARAM DE TRATAMENTO! Ou seja, tratar sem indicação só por que o paciente tem características de mais alto risco NÃO ALTERA HISTÓRIA NATURAL DA DOENÇA, além de expor o paciente a efeitos coleterais desnecessários.
