Lipoprotéines Flashcards
Qu’est-ce que le cholestérol?
Grec ancien: chole- (bile) , stereos ( solide)
Découvert en 1758 sous forme solide dans des calculs biliaires.
Lipide de 27C de la famille des stérols
Contient un groupe –OH qui est polaire et hydrophile.
Cette fonction –OH peut être estérifiée par un acide gras et devient ainsi totalement insoluble dans l’eau.
Qu’est-ce que le cholestérol?
Grec ancien: chole- (bile) , stereos ( solide)
Découvert en 1758 sous forme solide dans des calculs biliaires.
Lipide de 27C de la famille des stérols
Contient un groupe –OH qui est polaire et hydrophile.
Cette fonction –OH peut être estérifiée par un acide gras et devient ainsi totalement insoluble dans l’eau.
D’où vient le cholestérol corporel?
La demande de cholestérol pour les besoins métaboliques est continuelle.
Les deux sources de cholestérol corporel sont:
1. L’apport alimentaire ( source mineure): le cholestérol n’est présent que ds les aliments provenant d’une source animale ( viande, produits laitiers, jaune d’oeuf). Seul 15-25% du cholestérol alimentaire est absorbé dans l’intestin ( apport quotidien de 300-500 mg).
2. La synthèse par les organes ( source principale): synthèse d’environ 1 gramme de cholestérol par jour principalement dans le foie;( synthèse mineure dans plusieurs organes). (Les végétariens ont donc tout le cholestérol requis car c’est le corps qui le produit.)
Discuter du ratio de stockage et d’excrétion du cholestérol.
Le corps n’entrepose pas le cholestérol en quantités significatives, l’excédent est éliminé sous forme d’acides biliaires présents dans la bile et excreté dans l’intestin.
À partir de quoi est synthétisé le cholestérol?
acétyl coA
Où se fait la synthèse du cholestérol?
80% de la synthèse a lieu dans le foie et l’intestin. Le reste par les surrénales et les organes reproducteurs.
Qu’elle est l’enzyme responsable de la synthèse du cholestérol?
Rôle fondamental de l’enzyme HMG coA réductase dans sa synthèse.
Quand est-ce que la synthèse est au maximum?
Synthèse maximale à minuit. Nadir à 13h.
Discuter de l’effet de l’insuline, du glucagon et de la concentration du cholestérol sur la synthèse du cholestérol.
Le ratio insuline/glucagon contrôle la synthèse du cholestérol.
L’activité de la HMGcoA réductase est stimulée par l’insuline et diminuée par le glucagon et l’adrénaline.
L’activité de la HMGcoA réductase est inhibée par l’augmentation de la concentration de cholestérol intracellulaire.
Quelles sont les possibilités pharmaco sur le cholestérol?
L’inhibition de l’activité de la HMGcoA réductase par les statines constitue la base du traitement de l’hypercholestérolémie
Quelles sont les fonctions du cholestérol?
Quelles sont les fonctions de TG?
Substrat énergétique
matériel de réserve ds les Adipocytes (précurseur métabolique)
Comment est transporté les TG?
Lipoprotéine lipase transforme TG en:
En acide gras libres
Glycérol
Quel est le cofacteur de la lipoprotéine lipase?
apo CII
Quel est l’accepteur de la lipoprotéine lipase?
Albumine
Discuter du cycle cholestérol-TG?
Discuter de l’apport de TG?
L’alimentation apporte environ 100 gr par jour de triglycérides (40% de l’énergie)
Discuter de l’absorption du cholestérol.
L’absorption des gras alimentaires implique principalement les triglycérides (98%) et un peu de cholestérol et de phospholipides (2%) et des vitamines liposolubles.
Segment digestif supérieur: digestion du bolus alimentaire et arrivée des gras dans l’intestin.
Lumière intestinale: la lipase pancréatique hydrolyse les TG générant acides gras libres et mono acylglycérol. Formation de micelles ( agrégats de cholestérol-acides gras-mono glycérides avec les sels biliaires ).
Les micelles livrent les acides gras et les monoglycérides ( et les vitamines liposolubles!) qui entrent par simple diffusion dans les entérocytes.
Le cholestérol alimentaire entre dans l’entérocyte par une protéine de transport spécifique : NPCL1. Il est estérifié dans la cellule par l’ACAT et embarque lui aussi dans les chylomicrons.
Quelles sont les sources du cholestérol dans la lumière intestinale?
Le cholestérol d’origine alimentaire, le cholestérol des sels biliaires, et le cholestérol des cellules épithéliales desquamées dans la lumière intestinale.
La portion endogène forme la circulation entérohépatique du cholestérol
Discuter du transport du cholestérol et des TG après son entrée dans la cellule intestinale.
Les TG et le cholestérol sont des gras. Ils ne peuvent pas entrer et voyager dans le sang. Ils seront intégrés dans une lipoprotéine: le chylomicron qui les cache dans son intérieur et leur sert de transporteur. Les chylomicrons passent dans le système lymphatique (canal thoracique) et entrent dans le compartiment plasmatique par la veine cave supérieure livrant ainsi les lipides alimentaires à l’intérieur du corps pour leur utilisation.
Cycle exogène du cholestérol-TG
Que deviennent les acides gras et les monoglycérides après être entrée dans la cellule intestinale?
Les monoglycérides et les acides gras sont transportés dans la cellule intestinale et redeviennent des TG qui veulent entrer ds le sang mais sont insolubles.
Quels sont les deux systèmes impliqués dans le transport des lipides dans le compartiment plasmatique?
Lipoprotéines et les gras qui leur sont associés
Acides gras libres
Discuter des acides gras libres dans le compartiment plasmatique.
Une très petite portion des acides gras (2 à 5%) est présente sous forme non estérifiée et est liée à l’albumine plasmatique. C’est la fraction appellée acides gras libres. Ils ne constituent qu’une petite fraction des lipides plasmatiques, mais sont essentiels puisqu’ils sont les seuls lipides fournisseurs d’énergie.
Qu’est-ce qui se passe avec les TG “lipaser”?
Le glycérol sera réutilisé́ par le foie alors que les acides gras libérés vont être libérés dans le compartiment plasmatique devenant les acides gras libres.
Quel est l’autre moyen de générer des acides gras libres?
Les acides gras libres sont aussi générés lorsqu’ils sont libérés des lipoprotéines riches en triglycérides (chylomicrons et VLDL) par l’action de la lipoprotéine lipase
Quel est l’autre moyen de générer des acides gras libres?
Les acides gras libres sont aussi générés lorsqu’ils sont libérés des lipoprotéines riches en triglycérides (chylomicrons et VLDL) par l’action de la lipoprotéine lipase
Comment circucle les acides gras libres?
Lié à l’albumine
Quels sont les rôles fondamentaux des lipoprotéines?
Transport des TG de l’intestin et du foie vers les sites d’utilisation ( muscle et adipocytes)
Transport du cholestérol vers les tissus périphériques ou des tissus vers le foie.
Comment est constitué une lipoprotéine?
Toutes les lipoprotéines sont constituées d’une portion protéique ou apolipoprotéine et d’une portion lipidique (cholestérol libre, cholestérol estérifié, triglycérides, phospholipides) de composition différente selon le type de lipoprotéine.
Que change le type d’apolipoprotéine?
Confère des caractéristiques qui contrôlent les interactions et le destin métabolique de la lipoprotéine.
Quelles sont les principales fonctions de l’apoprotéine?
Rôle de structure
Rôle d’activation des enzymes du métabolisme des lipoprotéines
Rôle de reconnaissance des lipoprotéines par les récepteurs cellulaires
Tissu / Distribution / Fonction de apoAI -apoAII
Foie, intestin
HDL et chylomicrons
Structurelle, activateur de la LCAT, efflux de cholestérol
Tissu / Distribution / Fonction de apoB100***
Foie
VLDL-IDL-LDL
Structurelle, synthèse et sécrétion des VLDL, ligand du récepteur LDL-R
Tissu / Distribution / Fonction de apoB48***
Intestin
Chylomicron
Synthèse et sécrétion des chylomicrons
Tissu / Distribution / Fonction de apoCI
Foie, (intestine)
VLDL, HDL
Activateur de la CETP
Tissu / Distribution / Fonction de apoCII***
Foie, (intestine)
Chylomicron-VLDL-HDL
Activateur de la LPL
Tissu / Distribution / Fonction de apoCIII
Foie, (intestine)
Chylomicron-VLDL-HDL
Inhibiteur de la LPL
Tissu / Distribution / Fonction de apoE***
Foie
Chylo-VLDL-IDL-HDL
Ligand des récepteurs LDL-R, LRP, SR-B1
Famille / Tissus principaux / Type de lipoprot. / Ligand du récepteur de LDL-R
LDL
Foie, muscle, cerveau, coeur
LDL-IDL
apoB100, apoE
Famille / Tissus principaux / Type de lipoprot. / Ligand du récepteur de LRP
LDL
Foie
IDL
apoE
Famille / Tissus principaux / Type de lipoprot. / Ligand du récepteur de VLDL-R
LDL
Muscle, coeur, tissu adipeux
VLDL
apoE
Famille / Tissus principaux / Type de lipoprot. / Ligand du récepteur de apoB48-R
Macrophages, placenta
Chylomicrons
apoB48
Famille / Tissus principaux / Type de lipoprot. / Ligand du récepteur de SR-B1
Scavenger
Foie
HDL
apoE
Quels sont les 5 types de lipoprotéines selon leur densité?
Les chylomicrons
Les VLDL ( Very Low Density Lipoprotein)
Les IDL (Intermediate Density lipoprotein)
Les LDL (Low Density Lipoprotein)
Les HDL (High Density Lipoprotein)
Quelles sont les caractéristiques du chylomicron?
Riche en TG (86% de leur masse) donc la plus grosse des lipoprotéines; produits par les entérocytes.
Ne sont normalement présents qu’après un repas (post-prandial)
Demi-vie très courte: 15 minutes; catabolisme explosif: ils sont normalement absents après une période de jeûne.
Permet le transport des lipides et des substances liposolubles ( eg vitamines) qui viennent d’être ingérées vers le foie. (TG+++, cholestérol+, vitamines)
Va au canal thoracique-VCS- compartiment plasmatique
Quelle est la cascade des apoprotéines pendant l’infiltration du chylomicron dans l’intestin? (jusqu’au plasma)
apoB48 incorporée dès la synthèse du chylo dans entérocytes
Dans le plasma:
apoCII et apoE du HDL permet au CM de changer sa fonction de transport vers une fonction de livraison
apoCII permet également activation lipoprotéine lipase endo. vasc. qui va digérer les TG
Acides gras vont aux adipocytes (entreposage) ou aux muscles (source d’énergie).Le résidu de chylomicron et s’en va se lier au foie par son apoE pour être digéré et livrer le cholestérol alimentaire au foie.
Quelles sont les caractéristiques des VLDL?
Transporteur de TG ++ avec un peu de cholestérol.
Les VLDL sont synthétisés par le foie qui leur fournit leur apoB100.
Les triglycérides transportés par les VLDL sont synthétisés dans l’hépatocyte à partir des acides gras captés par ces cellules. Les acides gras proviennent de 2 sources soit les acides gras libres générés par la lipolyse et les acides gras provenant du métabolisme des glucides alimentaires.
La VLDL est produite de façon continue par le foie
Rapidement catabolisée ( demi-vie de 4-6 heures)
Elle porte fièrement son chapeau apoB100 dès sa synthèse.
Elle est voleuse et comme les chylomicrons, la VLDL vole aux HDL l’apoE et l’apoCII.
L’apoCII permet la digestion de ses TG par la lipoprotéine lipase de l’endothélium vasculaire. (comme pour le chylomicron)
La VLDL devient alors un résidu de VLDL (IDL) qui va aussi redonner l’apoCII à HDL mais va lui prendre son cholestérol
Quelle est la fonction principale des VLDL?
La fonction principale du VLDL est de transporter les triglycérides (50 à 65% de leurs lipides) produits dans le foie vers d’autres tissus principalement les muscles et le tissu adipeux
Qu’est-ce que les IDL?
Résidus de VLDL
Quel est le métabolisme des VLDL?
50% retirés de la circulation par le foie via la liaison de leur apoE aux récepteurs hépatiques. Ils seront simplement dégradés dans le foie.
50% des IDL va subir des modifications (perte de l’apoE et de l’apoC, vol de cholestérol du HDL) et être dégradé par la lipase hépatique (LH) et quitter le monde des TG en aboutissant à la formation des LDL.
Quels sont les caractéristiques/role des LDL?
Origine du catabolisme des VLDL en IDL
Durée de vie de quelques jours.
Véhicule principal du cholestérol dans le compartiment plasmatique (70% du cholestérol plasmatique), le LDL a pour rôle de livrer aux tissus périphériques le cholestérol dont ils ont besoin.
Quel est le métabolisme du LDL?
La LDL porte aussi fièrement, en héritage, son chapeau apoB100 qui lui permet de se lier à son récepteur hépatique. C’est sa seule composante protéinique.
Le LDL retourne au foie par liaison par leur apoB100 et ils sont dégradés en tous leurs constituants moléculaires.
Quels sont les organes pouvant éliminer le cholestérol?
Le foie seulement (acides biliaires)
Comment agisse les LDL dans le foie?
Les LDL vont donc aller se lier à leurs récepteurs hépatiques par leur apoB100 pour y livrer le cholestérol
La livraison de cholestérol au foie va:
Inhiber la synthèse du cholestérol en inhibant l’activité de la HMGcoA reductase
Diminuer le nombre de récepteurs à LDL à la surface des hépatocytes
Permettre de mettre un peu de cholestérol en réserve (faible quantités; estérification par l’ACAT et entreposage de gouttelettes)
Quelles sont les caractéristiques de la PCSK-9?
Proprotéine converstase subtilisin-like/kexin type 9 (PCSK9)
Enzyme encodée par le gène PCSK9 produite dans l’hépatocyte. Processing intramoléculaire dans le réticulum endoplasmique avec production d’une protéine secrétée dans le plasma
Quel est le role de PCSK-9?
La PCSK9 joue un rôle prédominant de régulation dans l’homéostase du cholestérol car elle diminue le nombre de récepteurs à LDL présents sur la surface des hépatocytes.
La PCSK9 régule l’expression des R-LDL à la surface des hépatocytes en les dirigeant vers les lysosomes où ils seront dégradés.
Quel est le rôle des R-LDL?
Homéostasie du cholestérol
Que permet le recyclage des R-LDL?
Élimination des particules de C-LDL
Comment agit la PCSK9 dans le compartiment plasmatique?
La PCSK9 présente dans le compartiment plasmatique se lie au duo LDL-Récepteur et entre dans la cellule hépatique avec eux. Sa présence va entraîner la dégradation du récepteur à LDL.
En conséquence, la surface de l’hépatocyte va présenter moins de récepteurs pour se lier au LDL et lui permettre d’entrer dans la cellule. Le C-LDL va donc s’accumuler dans le sang. Les concentrations de cholestérol sont donc augmentées
Quelle est l’importance de la PCSK9 en clinique?
La quantité de PCSK9 d’un individu est déterminée par sa génétique. Un individu qui produit peu de PCSK9 va avoir des hépatocytes avec une belle surface plein de récepteurs à LDL pour permettre de bien attraper les LDL qui passent et de bien controller la concentration sanguine du cholestérol en informant le foie de ce qui se passe.
Un individu qui produit beaucoup de PCSK9 va avoir un risque de déveloper une augmentation de sa concentration sanguine de cholestérol avec les complications associées.
Il suffisait donc de se débarrasser de cette PCSK9.
Comment abaisse-t-on le taux de C-LDL?
Inhibition de l’interaction entre la PCSK9 et le R-LDL
Pourquoi le LDL est considéré un mauvais cholestérol?
Le cholestérol transporté par le LDL n’est pas «mauvais»
Lorsque la persistance des LDL dans la circulation se prolonge, les LDL peuvent subir des modifications (oxidation) rendant impossible leur reconnaissance par les récepteurs hépatiques.
Les LDL ainsi modifiées sont alors reconnues et internalisées par des récepteurs spécifiques au niveau des macrophages.
Quand les macrophages sont surchargés d’esters de cholestérol, ils se transforment en cellules spumeuses à l’origine de la formation des plaques d’athérome.
C’est la phase initiale de l’athérosclérose qui va éventuellement évoluer et causer une maladie vasculaire.
Quelles sont les caractéristiques des HDL?
Synthèse par le foie principalement.
HDL naissantes sont discoidales et contiennent du cholestérol très peu estérifié. L’enzyme LCAT estérifie le cholestérol et les esters de cholestérol se cachent alors au centre de la HDL qui devient sphérique. Ses sites extérieurs sont alors libres d’accepter du cholestérol des membranes cellulaires des tissus périphériques.
C’est un «Aspirateur» à cholestérol.
Capte le cholestérol libre des surfaces cellulaires et le redonne aux VLDL et aux LDL (action de la CETP) .
Ceci permet aux VLDL et surtout aux LDL de ramener le cholestérol vers le foie pour son élimination.
C’est pourquoi le C-HDL est la fraction dite «bon cholestérol»
Que fait l’enzyme LCAT?
L’enzyme LCAT estérifie le cholestérol et les esters de cholestérol se cachent alors au centre de la HDL qui devient sphérique.
Que fait la CETP?
Capte le cholestérol libre des surfaces cellulaires et le redonne aux VLDL et aux LDL
Origine / Fonction principale de chylomicron
Intestin
Transport des TG-cholesterol exogènes
Origine / Fonction principale de résidu de chylomicrons
Plasma
Livraison des graisses alimentaires résiduelles au foie
Origine / Fonction principale de VLDL
Foie
Transfert des TG du foie vers les sites extrahépatiques
Origine / Fonction principale de IDL
Plasma
Produit du catabolisme des VLDL
Précurseur des LDL
Origine / Fonction principale de LDL
Plasma
Transport des esters de cholesterol dans le sang vers les tissus
Origine / Fonction principale de HDL
Foie, intestin
Transport du cholesterol des tissus vers le foie
Quelles sont les enzymes qui interviennent dans le métabolisme des lipoprotéines?
- les lipoprotéines lipases: LPL et LH qui assurent l’hydrolyse des lipoprotéines riches en TG
- la LCAT: permet l’estérification du cholestérol intravasculaire.
- l’ACAT : permet l’estérification du cholestérol intracellulaire.
- HMG coA reductase: enzyme clé de la biosynthèse du cholestérol et du traitement de l’hypercholestérolémie
Qu’est-ce que la dyslipidémie?
Concentrations anormales de cholestérol OU de triglycérides OU les 2 dans le sang du patient.
Quelles sont les caractéristiques de la dyslipidémie?
Elles sont très fréquentes et sont le plus souvent asymptomatiques
Leur évolution est associée à une morbidité et une mortalité cardio et neurovasculaire importante.
On les identifie en faisant le dosage en laboratoire de la concentration des lipoprotéines dans un prélèvement sanguin.
Il n’est plus nécessaire d’être à jeun pour faire le dosage du bilan lipidique!
Quelles sont les classes de la dyslipidémie?
Quels sont les traitements hypolipémiant?
- Inhibiteurs de la HMG coA reductase: ce sont les omniprésentes «statines» ( atorvastatine, rosuvastatine, pravastatine): diminuent l’activité de cette enzyme ce qui diminue ainsi la quantité de cholestérol produite par le foie. Ce sont les agents les plus fréquemment utilisés. Ils diminuent le C-LDL (ET NON PAS LE C-HDL)
- Inhibiteurs de l’absorption intestinale du cholestérol: L’ézétimibe inhibe le transporteur intestinal de cholestérol NPC1L1 et prévient ainsi l’entrée de cholestérol intestinal entraînant sa perte dans les selles.
- Anticorps contre le PCSK9: l’anticorps anti-PCSK9 se lie à la PCSK9 dans le sang et la rend inactive. Pas de PCSK-9= augmentation du nombre de récepteurs à LDL recyclés à la surface et augmentation de la clairance des LDL. Utilisé pour les hypercholestérolémies sévères.
- Fibrates: augmente l’activité de la lipoprotéine lipase: Diminuent la concentration des triglycérides.
