Lijekovi Koji Utječu Na Zgrušavanje Krvi Flashcards
Izgubile su se kartice s uvodnim dijelom <3
Okej… here i GO +__+
Što li je trombin?
To je serinska proteaza koja cijepa TOPLJIVI fibrinogen u NETOPLJIVI fibrin. Ovo je bitno jer se fibrinske molekule agregiraju tvoreći meki ugrušak, a potom se i umrežuju čineći tromb.
Prekursor mu je PROtrombin, iliti faktor IIa.
Što rade fibrinolitici..?
Razgrađuju molekule fibrina, odnosno cijepaju tromb.
Koji enzim razgrađuje tromb? je li upotrebljiv kao lijek?
Plazmin, nije upotrebljiv jer ga brzo inaktivira alfa-2 antiplazmin.
Nadopuni: svi su ________ trombolitici, ali nisu svi trombolitici ________ .
Fibrinolitici.
Što trombolitici čine? koji su trombolitici?
Proteaze su koje aktiviraju prekursor plazmina -> plazminogen.
tPA-> tkivni aktivator plazminogena,
Urokinaza
Streptokinaza
Koji je od ova tri enzima koji aktiviraju prekursor plazmina, najskuplji, koji se dobiva rekombinantom DNA tehnologijom, koji se izolira iz urina, a koji je bakterijskog porijekla te najupotrebljivaniji?
tPA se dobiva rekombinantnom tehnologijom DNA,
Urokinaza dobiva se iz urina te je najskuplja -> pri preosjetljivosti na streptokinazu, te
Streptokinaza je najupotrebljivanija i dobivena iz bakterijske kulture.
Koji je predstavnik antifibrinolitika? zašto se koriste?
Traneksamična kiselina koja je strukturni analog L-lizina.
Kod pojačanih krvarenja različitih uzroka.
Što razlikuje antikoagulanse od inhibitora agregacije trombocita?
Antikoagulansi sprječavaju nastanak tromba u venama, dok inhbitori agregacije trombocita djeluju u arterijskoj krvi.
Kada se koriste trombolitici, a kada antikoagulansi?
Trombolitici se koriste kada je tromb već nastao, dok kada želimo spriječiti nastanak tromba, upotrebljavamo antikoagulanse.
Antikoagulansi se koriste kod tromboza, embolija, infarkta miokarda, kod profilakse tromboembolije kod većih ozljeda i opeklina, kao profilaksa koagulacije kod hemodijalize, kod ugradnji stentova i ugradnji srčanih zalistaka.
Kako dijelimo antikoagulanse?
Na parenteralne od kojih su svi indirektni, i peroralne koji mogu biti direktni i indirektni.
Kako je heparin građen?
Od oko 45 monosaharidnih jedinica ( iduronska kiselina, 2-amino-2-deoksi glukoza ) ; oni imaju funkcionalne skupine poput sulfaminske, hidroksilne koja je esterificirana sumpornom kiselinom i karboksilna skupina.
Monosaharidne jedinice povezane su alfa (1->4) vezom.
Ako duljina lanca heparina varira, koji su dijelovi bitni za djelovanje?
Bitan je karakterističan pentasaharid u lancu.
Zašto je bitan taj karakteristični pentasaharid?
Jer se taj fragment veže na antitrombin; njegove pozitivno nabijene aminokiselinske ostatke ; arginin i lizin.
Kako se heparin primjenjuje?
Parenteralno.
Koristi se i lokalno u kremama za ublažavanje simptoma poput boli, oteklina i osjećaja težine u nogama.
( varikozne vene npr. )
Pojasni mehanističko djelovanje heparina.
Heparin primjenjen parenteralno, tvoren od više monosaharidnih jedinica, veže se na antitrombin ( kofaktor ) baš onim karakterističnim pentasaharidom čineći da antitrombin promijeni konformaciju radi koje on postaje brzi inhibitor trombina.
Koje faktore zgrušavanja krvi može faktor antitrombin inhibirati?
Više njih, no najosjetljiviji su trombin i faktor Xa.
Na koje aminokiselinske ostatke trombina se veže antitrombin?
Na pozitivno nabijene aminokiselinske ostatke, arginin i lizin.
Građa karakterističnog pentasaharida heparina zaslužnog za djelovanje.
Kakvom tvari to čini heparin?
N-sulfoglukozamin,
D-glukuronat-2-sulfat,
N-sulfoglukozamin-6-sulfat,
D-glukuronat
Jednom od najkiselijih tvari u prirodi!
Koji su razlozi brzog početka djelovanja heparina?
Parenteralna primjena i ciljanje više faktora koagulacije.
Koji su antagonisti heparina?
Protamin-sulfat i heksadimetrin-bromid.
Kakvu opasnost pruža primjena heparina?
Opasnost od trombocitopenije, farmakokinetika mu varira od osobe do osobe radi vezanja na razne proteine plazme.
Kako se dobivaju niskomolekularni heparini?
Iz heparina kemijskom/enzimskom depolimerizacijom, čišćenjem i prevođenjem u sol kalcija.
Način primjene niskomolekularnog heparina? njegove prednosti?
Parenteralno.
Prednosti LMWH su manji rizik od krvarenja, bolja bioraspoloživost <- veća selektivnost, duže t1/2, povoljnija farmakokinetika, smanjen rizik od nuspojava ( hemoragija i trombocitopenija ).
Za koga imaju niskomolekularni heparini veću selektivnost?
Za faktor Xa!!
Koje lijekove ubrajamo u LMWH?
Nandroparin, dalteparin, reviparin i enoksaparin.
U koju generaciju direktnih parenteralnih antikoagulansa pripada fondaparinuks?
Pripada 3. Generaciji.
Kojeg je porijekla fondaparinuks, a kojeg heparin te LMWH? objasni njihove selektivnosti za faktor koagulacije II i Xa.
Fondaparinuks je sintetski napravljen da oponaša pentasaharidnu sekvencu heparina.
On je uniformne molekularne strukture, dok su heparini heterogeni.
Prvo je bio heparin, dugolančana molekula koja je povezivanjem na antitrombin iznudila inhibiciju trombina i faktora Xa.
Nadalje, smanjila se molekula heparin te je nastao LMWH, onaj koji je imao bolju bioraspoloživost, dulje t1/2 i veću selektivnost na faktor Xa.
Fondaparinuks je sintetski napravljen da oponaša svojom uniformnom pentasaharidnom sekvencom, heparin, nije dugačak, to ga čini selektivnim samo za faktor Xa.
Koji je rizik smanjen upotrebom fondaparinuksa, za razliku od heparina?
Način primjene fondaparinuksa?
Rizik od trombocitopenije pa nije potrebno laboratorijsko praćenje koagulacije krvi.
Primjenjuje se s.c.
Kako još nazivamo antagoniste vitamina K?
Nazivamo ih kumarinskim antikoagulansima, derivati su kumarina, od kojih je spoj uzor za razvoj jedinog lijeka u upotrebi dikumarol —> varfarin.
Što rade kumarinski antikoagulansi?
Inhibiraju vitamin K epoksid reduktazu ; enzim važan u biosintezi vitamina K, koji dalje sudjeluje u sintezi funkcionalnih faktora zgrušavanja ( VII, IX, X ).
Na taj način ne nastaju funkcionalni faktori … i konačno ni funkcionalni protrombin.
Što još rade kumarinski antikoagulansi?
Smanjuju adhezivnost trombocita te se upotrebljavaju kao rodenticidi.
Farmakokinetika varfarina?
Farmakokinetika varfarina.
Ima spori početak i završetak djelovanja, klinički značajne lijek-lijek interakcije i hrana-lijek interakcije -> metabolizam preko CYP enzima
==>Mali terapijski indeks -> potrebno kontrolirati parametre koagulacije ; titrirati dozu
Nuspojava varfarina i antidot?
Intrakranijalna hemoragija
Antidot je vitamin K.
MEHA
Mehanizam djelovanja varfarina.
Strukturno je srodan vitaminu K i oponaša ga.
Da bi nastao PROTROMBIN ( gama-karboksiglutaminska kiselina ), njegov prekursor ( glutaminska kiselina ) treba se KARBOKSILIRATI. Za tu reakciju je potreban reducirani oblik vitamina K ( HIDROKINON ).
A sami enzim koji vrši karboksilaciju je gama-glutamil karboksilaza.
Samu redukciju vrši vitamin K epoksid reduktaza, ista koju varfarin inhibira.
Na taj način ne dolazi do karboksilacije i ne nastaje funckionalni protrombin.
Summa summarum : da bi nastao protrombin, treba doći do karboksilacije njegovog prekursora, nju vrši enzim kojemu je reducirana forma vitamina K nužna za uspješnu reakciju.
Tim će se postupkom vitamin K oksidirati i nastat će epoksid, koji se mora regenerirati kako bi ciklus opet bio izvediv.
Inhibicija kojeg faktora ( Xa / II ) ima bolji učinak , odnosno zahtijeva manju dozu?
Faktora Xa jer je ranije u kaskadi koagulacije.
Koje lijekove ubrajamo u izravne inhibitore faktora Xa?
Rivaroksaban, apiksaban, edoksaban.
Što čini faktor Xa?
On je serinska proteaza koja katalizira pretvorbu protrombina u trombin ( II -> IIa )
Zašto je faktor Xa dobra meta lijekova?
Jer ima jednu fiziološku ulogu i time se smanjuju nuspojave lijekova.
SAR rivaroksabana.
(S)-enantiomer
Oksazolidinon -> pozicioniranje dvije veće skupine hidrofobnog karaktera u optimalan položaj za vezanje u aktivno mjesto faktora Xa.
U središtu dvije skupine koje tvore VV s aktivnim mjestom.
Karbonil u morfolinu smanjuje rotaciju oko jednostruke veze i time smanjuje broj mogućih konformacija.
Nazivlje tri prstena u rivaroksabanu.
Morfolinon , oksazolidinon, klorotiofen
Prvotna ideja razvoja izravnih inhibitora serinske proteaze faktora Xa nije uspjela radi?
Oponašanje bazičnih aminokiselina supstrata protrombina dovela je do dobrog inhibitornog djelovanja, no loše oralne bioraspoloživosti.
Stoga su te bazične tj. Ionske interakcije zamijenjene hidrofobnim i vv.
Koji je antidot inhibitora faktora Xa?
Andaksanet alfa. -> rekombinantni faktor Xa koji inhibira djelovanje inhibitora faktora Xa.
Potencijalni je i antidot za indirektne inhbitore ovog faktora, poput LMWH i fondaparinuksa.
Koji je predstavnik izravnih inhibitora trombina?
Dabigatran eteksilat.
Upotreba dabigatrana eteksilata.
Za prevenciju tromboembolijskih bolesti nakon operacija koljena i kuka umjesto varfarina.
Zašto baš dabigatran eteksilat umjesto varfarina?
Izlučuje se preko bubrega i ne metabolizira se preko CYP enzima. -> nije potrebna česta kontrola laboratorijskih nalaza
Koji je specifični inhibitor dabigatrana eteksilata?
Humanizirani fragment antitijela -> idarucizumab
Aktivacija dabigatrana u organizmu.
Dvostruki je prolijek, aktivira se dvostrukom hidrolizom.
Jednom hidrolizom nastat će karboksilna skupina koja je uvedena baš radi poboljšanja farmakokinetike ( prethodno je bio prelipofilan ) ;
Drugom hidrolizom estera nastaje amidinska skupina koja je važna za amidin - ionsku interakciju s aspartatom u aktivnom mjestu.
Koji je glavni strukturni motif tj. Scaffold?
Trisupstituirani benzimidazol.
Koji je najpotentniji prirodni inhibitor trombina?
Hirudin.
Što reguliraju inhibitori agregacije trombocita? za prevenciju čega se upotrebljavaju?
Nastajenje tromba u arterijama.
Prevenciju infarkta miokarda i moždanog udara, te tromboze nakon koronarne implantacije stenta.
Što radi COX-1 i uloga produkta?
Enzim je koji sudjeluje u pretvorbi arahidonske kiseline u tromboksan A2.
Tromboksan A2 veže se na receptore i nadalje potiče aktivaciju novih trombocita i njihovu agregaciju na kolagenski oštećeni dio.
Što ciljaju inhibitori COX-1 i koji su predstavnici?
Ciljaju inhibirati nastajenje tromboksana a2, time smanjiti aktivaciju i agregaciju pločica trombocita.
Predstavnici su ASK, triflusal.
Što rade inhibitori fosfodiesteraze-3?
Oni inhibiraju pretvorbu cAMP-a u AMP u trombocitima i krvnim žilama. Na taj način zaostaje cAMP koji izaziva vazodilataciju i inhibira agregaciju trombocita.
Što je P2Y12?
To je membranski GPCR receptor. On ima svog prirodnog liganda, ADP, kojeg će ozlijeđene stanice otpustiti te će se on vezati na receptor.
-> aktivacija trombocita
-> nastajanje trombina
-> stabilizacija tromba
Otoprilike objasni dolazak na scenu bitnih dijelova koagulacije..
Ozlijeđena stanica izlučuje tkivni faktor. -> ekstrinzični put aktivira
Dolaze trombociti i aktiviraju se.
U plazmi su i koagulacijski faktori.
Trombociti nude negativno nabijenu fosfolipidnu površinu -> fosfatidilserin bitan, tu neki faktori , zajedno s kalcijem stvaraju komplekse i nastaje pretvorba protrombina u trombin, čijim se nastankom započinje intrinzični put, osiguravajući dodatnu formaciju trombina.
Kako se primjenjuju antagonisti p2Y12 receptora?
Samostalno ili u kombinaciji s ASK.
Koji su antagonisti P2Y12 receptora PRVE GENERACIJE? koji se više ne koristi i zašto?
Klopidogrel i tiklodipin.
Tiklodipin nije više u upotrebi jer se može naći u više konformacija te ga to čini manje selektivnim i toksičnim.
Kakvi su klopidogrel i tiklodipin prvotno, i do čega mora doći u tijelu?
Oni su prolijekovi koji se u organizmu moraju aktivirati putem dvije katalizirane reakcije CYP enzimima.
( aktivnost CYP enzima varira od osobe do osobe )
Koji je bitan strukturni motiv u klopidogrelu i tiklodipinu?
Tiofen koji se kataliziranom reakcijom prevodi u tiol koji se kovalentno ( ireverzibilno ) veze na receptor.
Zašto se ovi lijekovi ne koriste za hitna stanja?
Jer imaju spori početak djelovanja -> trebaju se aktivirati dvjema enzimatskim reakcijama,, posredovane CYP enzimima koji variraju od osobe do osobe.
Zašto je problematična aktivacija preko CYP enzima?
Zato jer su moguće interakcije lijek-lijek
Polimorfizam je fancy riječ za individualne razlike u ekspresiji gena za ove enzime ili funkcionalnosti samih enzima.
Zašto se išlo u razvoj drugih generacija antagonista P2Y12 receptora?
Aktivni metaboliti tioli su reaktivni a to svojstvo im daje potencijalnu toksičnost.
Shvaćeno je da su poželjnije nekovalentne interakcije lijeka s metom.
Koji lijek čini drugu generaciju antagonista P2Y12 receptora?
Prasugrel, isto kovalentni antagonist, isto se mora aktivirati dvjema reakcijama! Ali jedna je esterazom, druga CYP enzimom -> na taj način se optimira farmakokinetika i djeluje brže, također i smanjuje djelovanje polimorfizma!
Ima li prasugrel, sukladno optimiranoj farmakokinetici, jače djelovanje?
Da, ali i veći rizik od hemoragije predstavlja!
Koji lijekovi čine treću generaciju antagonista P2Y12 receptora?
Na koji se dio receptora oni vežu i koji im je spoj uzor?
To su kangrelor i tikagrelor.
Vežu se na alosteričko mjesto na koje se inače veže ATP ; njihov spoj uzor.
Odnos ADP/ATP i vezanju na P2Y12 receptor?
ADP je endogeni alosterički agonist receptora , dok je ATP alosterički antagonist ovih receptora.
Razlika u građi tikagrelora i kangrelora.
Način primjene oba.
Kangrelor je metabolički stabilan strukturni analog ATP kod kojeg ne dolazi do cijepanja fosfata i vezanja ADP-a.
( ima dva klora na fosfatima umjesto kisika )
Kangrelor se upotrebljava i.v. ( infuzije ) jer djeluje brzo i kratko.
Tikagrelor ima umjesto purina triazolopirimidin,
Umjesto riboze ciklopentan,
Umjesto fosfata hidroksietil.
Tikagrelor je razvijen u svrhu mogunoćnosti p.o. primjene jer ima veću lipofilnost.
Što predstavljaju Gp IIb / IIIa antagonisti?
Predstavljaju glikoprotein IIb/IIIa -> membranski glikoproteinski kompleks koji igra ulogu u završnom koraku agregacije trombocita, a to je vezanje fibrinogena na taj kompleks i sljepljivanje trombocita posljedično.
Što rade glikoprotein IIa / IIIb antagonisti?
Koji lijekovi pripadaju u ovu skupinu?
Blokiraju vezanje fibrinogena i sljepljivanje trombocita.
Eptifibatid -> ciklički heptapeptid
Abciksimab -> monoklonsko protutijelo
Tirofiban -> nepeptidni inhibitor
