Kortikoidni Hormoni Flashcards
Što su kortikoidni hormoni?
Drugim nazivima, kortikosteroidi ili adrenokortikoidi hormoni su kore nadbubrežne žlijezde.
Steroidne su građe.
Razlika u izlučivanju kore i srži nadbubrežne žlijezde?
Dok je srž nadbubrežne žlijezde povezana sa simpatičkim živčanim sustavom te luči adrenalin i noradrenalin ,
kora luči potpuno drukčiju vrstu hormona => glukokortikoide, mineralokortikoide i manje količine androgena.
Građa glukokortikoida i mineralokortikoida.
Steroidi su cis/trans/trans konfiguracije.
Na C3 je keton , na C4 dvostruka je veza, a na C17 je ketolna skupina.
Lipofilne su molekule, vežu se na nuklearne receptore ( moraju moći prijeći membranu ).
Hidrofilne skupine odgovorne su za interakciju s veznim mjestom.
Do kojih bolesti dovodi neravnoteža kortikosteroida?
Addisonove bolesti ( razaranje adrenalne žlijezde )
Cushingova sindroma ( prevelike količine kortikosteroida )
Connova sindroma ( previše mineralokortikoida )
Uloga glukokortikoida u organizmu?
Djeluju na metabolizam ugljikohidrata, masti i
proteina pretežno u jetri, mišićima i mozgu.
=>
Pospješuju cijepanje proteina i glukoneogenezu što dovodi do porasta GUK.
Djeluju i protuupalno ( neovisno o metaboličkom učinku ) i bez obzira na genezu upalnog procesa
Djeluju i antialergijski i imunosupresivno ( kada je imunološki sustav prejak i djeluje destruktivno -> astmatski napad, anafilaksa, autoimune bolesti, transplantacija organa, sepsa )
što može dovesti do veće podložnosti infekcijama i razvoju edema:
glukokortikoidi mineralokortikoidne aktivnosti mogu zadržati ( reapsorbirati ) natrij i povući vodu nazad,
Dugotrajna primjena može uzrokovati smanjenu sintezu albumina u jetri jer će se razgradnjom mišićnog tkiva, sinteza usmjeriti na glukoneogenezu , a smanjena koncentracija albumina u plazmi dovodi do ** smanjenja ** onkotskog tlaka i posljedično do izlaska tekućine u intersticij
(Hipoproteinemija)
Vazodilatacija kod naglog prekida terapije
hipertenzija izazvana dugotrajnom primjenom ==> istjecanje tekućine u intersticij
Koji je problem pri stvaranju kortikoidnih protuupalnih lijekova?
Koje su strategije uklanjanja neželjenih učinaka?
To što targetiraju brojne mete u organizmu koje su uključene u metabolizam pa zbog toga imaju brojne nuspojave
=> svesti neželjene učinke na minimum :)
Neke od strategija bi uključivale brzu inaktivaciju nakon sistemske apsorpcije
Ili
Slaba sistemska apsorpcija nakon lokalne primjene
Kada i kako se koriste glukokortikoidi?
U terapiji Addisonove bolesti, upalnih procesa, alergija, astme, psorijaze, tumora, autoimunih bolesti te mnogih drugih stanja.
Koriste se kao monoterapija ili u kombinaciji s beta2 simpatomimeticima ( liječenje astme ) , antibioticima, antimikoticima, ili salicilnom kiselinom ( dermatologija ).
Najnovija indikacija je u teškim slučajevima COVID-19.
Koji su prirodni glukokortikoidi te koji je biološki aktivan?
To su kortizol i kortizon.
Hidrokortizon ( kortizol ) biološki je aktivan.
Kortizon se redukcijom u jetri biotransformira u hidrokortizon.
SAR glukokortikoida.
Uvođenje dvostruke veze na C1 doprinosi jačem djelovanju.
Uvođenjem metilne ili hidroksilne skupine na C16 smanjuje se mineralokortikoidno djelovanje .
Metiliranje ili halogeniranje na C6alfa smanjuje biotransformaciju.
Halogeniranje na 9alfa pojačava i glukokortikoidno i mineralokortikoidno djelovanje.
Stvaranje ketala omogućuje bolju perkutanu apsorpciju, a moguće i jače djelovanje na glukokortikoidne receptore.
Zamjena OH s Cl ili F na C21 dovodi do jačeg glukokortikoidnog djelovanja.
Cilj glukokortikoida za lokalnu primjenu.
Upotreba je jako raširena za liječenje raznih upalnih procesa na koži.
Cilj pripravaka je što bolja apsorpcija lijeka da bi se mogla smanjiti potrebna terapijska doza.
Kako se može postići bolja apsorpcija glukokortikoida kroz kožu?
Koji su lijekovi dobiveni na taj način?
Uvođenjem ketala ( zaštita OH skupina acetonom ).
Dobiveni su triamcinolon acetonid, flucinolon acetonid ( R=H ) i flucinonid ( R=Ac ).
I esterifikacijom koja doprinosi povećanju lipofilnosti.
To su esteri betametazona:
Betametazon-1,21-diproprionat i betametazon-17-valerat.
Opiši 21-deoksisteroide i 11-ketosteroide.
21-deoksisteroidi dobiveni su uklanjanjem Oh s položaja C21 => gubitak djelovanja ==> fluorometolon koji je nesupstituirani, no sadržavanje F u strukturi mu pomaže održati aktivnost.
;
Klobetazol propionat na položaju C21 pak ima Cl => vrlo je jakog djelovanja
11-ketosteroidi imaju keton na C11 umjesto OH.
Analozi su kortizona umjerenog djelovanja.
To je klobetazon butirat => ima dodatne skupine ( F ) koje pojačavaju djelovanje.
Intraokularna primjena glukokortikoida.
Primjenjuju se deksametazon ( mast/kapi u obliku suspenzije )
Natrijev deksametazonfosfat ( kapi u obliku otopine )
prednizolon pivalat ( mast )
fluorometolon ( kapi-suspenzija )
i natrijev betametazonfosfat ( kapi u obliku otopine )
=> nuspojave su glaukom i katarakt
Koriste se samostalno ili u kombinaciji s antibioticima
Opiši lijek flutikazon propionat.
Primjer mekog lijeka ( soft drug )
On je diester => modificiran je na C17 gdje se u postranom lancu sad nalazi tioester te mu je esterificirana karboksilna skupina.
On nema djelovanja ukoliko mu se jedna esterska skupina razgradi!
=> nakon sistemske apsorpcije doć će do hidrolize u jetri gdje će nastati inaktivan metabolit.
Koristi se u obliku krema, inhalata i kapi za nos.
Kombinira se s b2 agonistima, antagonistima muskarinskih receptora i antialergijskim lijekovima.
Upotreba flutikazona furoata.
On se koristi u astme i alergijskog rinitisa-
Dizajniranje mekih lijekova.
Oni su analozi s modificiranim lancem na C17.
Predstavnik je kortienska kiselina, koja je spoj uzor jer je inaktivni metabolit kortizola.
=> služi kao inspiracija za izradu novih lijekova koji će se brzo inaktivirati nakon sistemske apsorpcije ( smanjenje neželjenih učinaka )
Zašto su ketali korisni u strukturi glukokortikoidnih lijekova?
Oni povećavaju vezanje na glukokortikoidne receptore, za lijekove koji se primjenjuju topikalno.
Koji su glukokortikoidi za sistemsku upotrebu?
Kortizol, kortizon, prednizon, prednizolon, metilprednizolon, deksametazon, betametazon, triamcinolon i flumetazon pivalat
Što označavaju alfa i beta predmetci?
U opisivanju položaja supstituenata ; alfa označava da se supstituent nalazi ispod ravnine steroidne okosnice, dok beta označava da se nalazi iznad ravnine.
Glukokortikoidi u terapiji astme.
Iznimno su važni, primjenjuju se inhalacijski kako bi se izbjegla mogućnost apsorpcije u sistemsku cirkulaciju ( nuspojave ).
Primjenjuju se i dugotrajno pa je potrebno taj sistemski učinak smanjiti na minimum.
=> nemoguće odstraniti jer se dio lijeka proguta
Stoga su dizajnirani da se nakon te sistemske apsorpcije inaktiviraju CYP enzimima.
Dio lijeka može se apsorbirati i kroz pluća ( neće doć do jetre ) => uvođenje estera koje nespecifične esteraze u krvi cijepaju.
Prvi u terapiji bio je beklometazon dipropionat.
Budesonid sadrži acetonid koji doprinosi lipofilnosti. => dulje zadržavanje lijeka
u plućima
Mometazon furoat, flutikazon propionat i ciklesonid koriste se još.
Navedi nuspojave glukokortikoida.
One se javljaju u pravilu nakon sistemske primjene.
Disbalans u elektrolitima ( retencija natrija i vode ; sekrecija kalija )
=> hipokalijemija i alkaloza
Mobiliziraju kalcij i fosfor iz kostiju pa mogu dovesti do osteoporoze i spontanih prijeloma.
Uzrokuju cijepanje proteina => gubitak mišićnog tkiva ( miopatija i slabost mišića )
Uzrokuju hiperglikemiju, sporije zacjeljivanje rana, povećavaju podložnost infekcijama, povećan apetit, zastoj rasta kod djece, amenoreju ( izostanak menstruacije ),
Mentalne i neurološke smetnje, atrofiju nadbubrežne žlijezde zbog inhibitornog učinka na kortikotropin, gubitak kolagena u koži i supkutanu atrofiju.
U većim dozama javljaju se simptomi slični Cushingovu sindromu.
Što se tiče lokalne primjene u oftalmologiji, ona može dovesti do povišenog intraokularnog tlaka i smanjenja vizualne funkcije te promjena na rožnici.
Uloga mineralokortikoida.
Reguliraju ravnotežu elektrolita.
U distalnim tubulima bubrega oni potiču resorpciju natrija i sekreciju kalija i H+.
Glavni endogeni mineralokortikoid je aldosteron, a njegovi prekursori su kortikosteron i deoksikortikosteron te postoji jos i kortekson.
Izlučivanje mineralokortikoida potaknuto je višom koncetracijom kalija u plazmi, RAAS-om pri smanjenom krvnom tlaku te adrenokortikotropinom ( ACTH ).
Terapija polusintetskim mineralokortiokidima.
Liječenje Addisonove bolesti.
Tu pripada lijek fludrokortizon acetat ( p.o. ). => ester ; na C9 ( F) , na C17 ( OH )
On je agonist mineralokortikoidnih receptora, no djeluje i na glukokortikoidne receptore.
