Leucemias Flashcards
Definição de Leucemias
Patologia hematológica clonar de transformação maligna hematopoietica (Mieloide/Linfóide; Aguda/Crónica)
Grupos etários da LLinfoblastica Aguda e da LMA
LLA - crianças
LMA - adultos
2 ECDs importantes no diagnóstico inicial de leucemias
Esfregaço de sangue periférico e mielograma
Qual a leucemia mais frequente em adultos ?
LMA (80-90% dos diagnósticos)
As Leucemias agudas resultam de transformação maligna de células hematopoiéticas em fase … (inicial/tardia) de maturação.
inicial
Que tipo de leucemias podem ser secundárias ?
Leucemias secundárias a SMielodisplásicos e LMC
Que tipo de alterações genéticas ocorrem nas leucemias agudas ?
Alterações cromossómicas
3 tipos de leucemias agudas
Leucemia linfoblástica aguda; Leucemia mielóide aguda e Leucemia promielocítica aguda
Grupos etários por tipo de Leucemia aguda
LLA - Crianças (90% das leucemias em crianças)
LMA - Adultos (90% das leucemias em adultos)
Característica morfológica no esfregado que distingue LMA de LLA
Na LMA há presença de bastonetes de auer
V/F
A taxas de sobrevivência de LMA são muito variáveis por serem um grupo heterogéneo de doenças
Verdadeiro
Grupo etário de LMA
Idosos (maioria dos diagnósticos após 65 anos)
De que resulta a apresentação clínica sintomática de LMA ?
Resulta de citopénias, devido à infiltração de blastos na MO com consequente insuficiência medular.
Sintomas/Sinais de LMA
Anemia (fadiga, palidez); Neutropénia (infeções; úlceras orais); Trombocitopénia (petéquias, hemorragia –> + característico de LMA); hipertrofia gengival (massa mielomonocítica); Hepatoesplenomegália (-)
A linfadenopatia e hepatoesplenomegália são mais frequentes na … (LMA/LLA)
LLA
Exames complementares de diagnóstico
Hemograma; esfregaço de sangue periférico; Bioquímica (com LDH, ácido único, cálcio); Imunofenotipagem e citoquímica; Mielograma; Cariótipo e Citogenética
Alterações no hemograma da LMA
Anemia e Trombocitopénia (Bicitopénia)
Leucocitose com neutropénia e aumento de blastos
Hiato leucémico (ausência de diferentes graus de maturação)
Alterações na Bioquímica
Hiperuricémia; aumento da LDH
Alterações no mielograma na LMA
Infiltração por blastos ( >20%); Morfologia de linhagem mielóide - Bastonetes de Auer
Como fazer diferenciação de SM e LMA pelo mielograma ?
Percentagem de blastos (por 500 células). Se >20% - LMA; Se <20% - SM.
O que se considera um cariótipo de alto risco ?
> 3 mutações - cariótipo complexo; Estratificação do risco com base nos genes alterados - NPM1, FLT3, CEBPA
4 alterações genéticas patognomónicas de LMA
inv16; t(16,16); t(15,17); t(8,21)
Modos de classificação da LMA
FAB (mais antiga, baseada na morfologia, e citoquímica) e da OMS (inclui imunohistoquímica e citogenética)
Marcação Citoquímica específica de alteração mielóide
Mieloperoxidase; Sudão Negro; (esterases - mielomonocítica)
Importância da imunohistoquímica
Classificação e diagnóstico de leucemias; definição de prognóstico pela identificação de doença residual mínima
V/F
O PAS é um marcador específico de LMA
Falso (de leucemia linfoblástica B)
3 diagnósticos diferenciais importantes de LMA
Síndrome Mielodisplásico (Mielograma - percentagem de blastos)
LLA (imunofenótipo e idade)
Reação Leucemóide (infeção ativa)
8 subtipos de classificação FAB
M0 - diferenciação mínima (<3% de coloração específica; pouca diferenciação miolo/linfo)
M1 - sem maturação; M2 - com maturação
M3 - LPromielocítica aguda (Núcleo bilobado dismórfico com grânulos)
M4 - Mielomonocítica (Monócitos, basófilos, nucléolos, cromatina laxa)
M5 - Monocítica/Monoblástica
M6 - Eritroleucemia (>50% de eritroblastos)
M7 - Megacarioblástica (detetada apenas por Imunohisto)
V/F
A leucemia pode apresentar duplo fenótipo (lindo/mielo)
Verdadeiro
V/F
Marcação específica se cora 3% dos blastos
Verdadeiro
Alterações cromossómicas típicas de subtipos de LMA
inv16 - M4 (mielomonocítica)
t(15,17) - M3 Promielocítica
t(8,21) - M2 (com maturação)
Subtipos da classificação da OMS
Anomalias genéticas recorrentes
Secundária a Mielodisplasia
Secundária a terapêutica
(sem classificação; sarcoma mielóide; SDown; linhagens, ambígua)
Algumas anomalias genéticas recorrentes
t(8,21); inv16; t(16,16); PML-RARa; inv3; t(3,3); megacarioblástica t(1,22); NPM1; CEBPA; RUNX1; BCR/ABL
Marcadores de imunohistoquímica de LMA
CD117, CD65, MPO, Negro do Sudão, CD14 + CD64 –> Monocítica; Megacar - CD41, CD61; Eritroleucemia - CD235a e CD36
Fatores clínicos de mau prognóstico
Idade, LMA secundária, fraca resposta terapêutica, leucocitose (>20000), aumento da LDH
Fatores genéticos de mau prognóstico
t(6,9), inv3, t(3,3), t(9,22) - BCR/ABL, Mut FLT3, monossomias
Fatores genéticos de bom prognóstico
t(8,21); inv16; NPM1; CEBPA
Diagnóstico de Leucemia Promielocítica aguda
> 20% de promielócitos atípicos no sangue/MO; translocação específica t(15,17) com proteína de fusão PML/RARa
Que percentagem de LMAs nos adultos são LPA ?
10 a 15%
Grupo etário de incidência de LPA
Adulto jovem (40 anos)
Características morfológicas (sangue/MO) na LPA
Promielócitos imaturos, com grânulos de grandes dimensões eosinófilos (azurófilos), bastonetes de Auer e núcleo bilobado
Que apresentação clínica é específica de LPA ?
Coagulação intravascular disseminada (grânulos pró-coagulantes) com trombocitopénia grave e hemorragia importante. Restante clínica semelhante à das outras LMAs
Risco elevado em LPA
leucocitose >10000
Como é o prognóstico da LPA ?
Bom prognóstico
Terapêutica para LPA
ATRA (inibição da proteína PML/RARa que impede a diferenciação granulocítica); se recidiva - trióxido de arsénio
Leucemia Linfoblástica aguda: Definição e diagnóstico inicial
Afeta a linhagem linfóide; normalmente antes dos 6 anos; >20% de linfoblastos no sangue/MO
Qual o fenótipo mais frequente da LLA ?
Linhagem B (75%)
Qual a alteração genética de mau prognóstico na LLA que deve ser sempre pesquisada ? Em que percentagem de casos ?
t(9,22) - BCR/ABL Cromossoma de Philadelphia. Presente em 30% dos casos
Classificação FAB das LLA
L1, L2, L3 (pouco útil)
Classificação LLA pela OMS
Pré-T ou Pré-B
Que via de sinalização está frequentemente afetada nas LLA-T ?
NOTCH1
Qual a particularidade dos linfoblastos no que toca a invasão residual ?
Conseguem invadir locais de privilégio imunológico (SNC, olho, testículo), ao contrário dos mieloblastos
Características gerais da apresentação clínica da LLA
Resulta de citopénias e ocorre com Sintomas B
Citopénias presentes no hemograma
Anemia; Trombocitopénia; Neutropénia (com leucocitose)
ECD
Hemograma (com LDH aumentada e hiperuricémia); Mielograma com imunofenótipo; FISH BCR/ABL; TC corpo - excluir linfoma; Punção Lombar - infiltração do SNC
V/F
A MPO no mielograma exclui linhagem linfóide
Verdadeiro (específico de mielóide)
Como se distingue LLA T e B ?
Imunofenótipo dos linfoblastos no mielograma
Identificação de Fenótipo B e T
B - (2 de 3) CD19, CD20 CD79b
T - CD3
V/F
A LLA tem fatores de risco conhecidos
Falso
Como é percebido muito do prognóstico da LLA ?
Com base na resposta ao tratamento
Classificação OMS
B: Pró, Pré (IgM), Comum (CD10), Madura (IgM; k ou lambda)
T: Pró (CD3 cito e CD7), Pré (+ CD2/5/8), Cortical (3 + CD1a), IV (CD3 núcleo e cito; C1a)
Cariótipo complexo na LLA
> ou = 5 mutações
Fatores de Mau prognóstico na LLA
<2A ou >10A Leucocitose (B>30/T>100) T (e formas mais imaturas de imunofenótipo) Hipodiplóide Maculino; Raça africana Massa mediastínica DRM (após indução) Citogenética: Alteração do MYC; t(8,14); t(2,8); t(8,22); BCR/ABL; complexo; Del6q,7q
Tempo ate remissão de bom prognóstico
7-14 dias
Alterações citogenéticas de bom prognóstico
t(12,21); Mutação NOTCH1
Fases terapêuticas das Leucemias Agudas
1º - Remissão (<5% de blastos na MO e hematopoiese eficaz); LMA - idarrubicina e citarabina; LLA - Vincirstina, antra, ciclofosf, prednisona.
2º - Intensificação/Consolidação; Manutenção - Só LLA
3º - Transplante
Necessidade de Transplante
Alterações de mau prognóstico; LLA - recidiva em meses/anos com baixa sobrevida
Contra-indicação para transplante
Idosos (>65A)
Leucemia Crónica
Evolução insidiosa; células malignas diferenciadas e maduras, sem blastos. Se não tratada culmina em leucemia aguda. 2 tipos: LMC e LLC (mielo/linfo)
Alteração genética da LMC
Aquisição do cromossoma de Ph e expansão clonal maligna.
V/F
A prevalência de LMC aumenta com a idade
Verdadeiro
Atualmente, pós-terapêutica com TKI, qual a sobrevivência a 10 anos ?
85%
V/F
Os doentes com LMC sem mutação BCR/ABL têm melhor prognóstico
Falso (formas atípicas têm pior prognóstico)
Como se inicia a LMC e qual a evolução sucessiva?
Início como SMielodisplásico; Granulocítica, eritróide e megacariocítica
Translocação mais comum na LMC
t(9,22)
Qual a causa de sintomas/gravidade nas fases ativas de LMC ?
Supressão da hematopoiese normal com insuficiência medular. (Citopénias durante a crise = LAguda)
V/F
Na LMC em fase ativa, deixam de existir células estaminais normais na MO
Falso (continuam a existir células estaminfis normais que asseguram a hematopoiese em caso de controlo terapêutico)
Em que percentagem dos adultos saudáveis está presente o gene BCR/ABL ?
25%
Apresentação de LMC a nível de sintomas
50% - assintomáticos
50% - sintomas B + esplenomegália
Sinal de possível transformação
Aumento do número de blastos e basófilos na MO face ao sangue periférico
3 fases da LMC
Fase crónica; Fase acelerada; Fase blástica
Após a crise blástica, que proporção desenvolve LLA e LMA ?
LLA - 1/3
LMA - 2/3
Diagnósticos diferenciais de LMC
Reação leucemóide (infeção; vários estádios maturativos)
Outros síndromes MP
ECD na LMC
Hemograma; Mielograma; Biópsia da Medula óssea; FISH - BCR/ABL
Alterações do hemograma na LMC
Leucocitose (>500mil); Basofilia (com + histamina - prurido); anemia (1/3); trombocitopénia (aguda)/trombocitose; hiperuricémia; aumento da LDH e B12
Percentagem de blastos no mielograma em fase crónica
<5% de blastos; células em todos os estados maturativos
Alterações na Biópsia de MO
Hipercelular; todos os estádios maturativos; fibrose reticulínica
Qual a principal utilidade do FISH ?
Monitorização da resposta terapêutica
V/F
40% dos doentes com LMC estão assintomáticos na altura do diagnóstico
Verdadeiro
Em que fase é diagnosticada a maioria dos doentes com LMC (90%) ?
Fase crónica
Duração de cada fase
Fase crónica - 3 a 5 anos
Fase acelerada - 6 a 9 meses
Sintomas de entrada em fase acelerada
Febre; aumento da histamina - flushing, prurido, diarreia; esplenomegália; (adenopatias; alt plaquetárias
Proporção de blastos por fase de LMC
Fase acelerada: 10-19%
Crise Blástica: >20%
Outros indicadores de fase acelerada
Leucocitose persistente, esplenomegália, trombocitose ou pénia, aumento de basófilos (>5%)
Linhagem afetada na Leucemia linfocítica crónica
Linfócitos B maduros (pequenos)
Por quanto tempo devem estar presentes as alterações no hemograma para diagnóstico de LLC ?
> 3 meses
Alterações da LLC no hemograma
Leucocitose com linfocitose (>50mil) + citopénias (anemia; trombocitopénia); hiperuricémia e aumento da LDH
Sinal característico de LLC no esfregaço
Sombras nucleares de Gumprecht (artefacto por destruição mecânica de de linfócitos friáveis)
V/F
Na LLC há infiltração celular da MO por pelo menos 30% de clones linfóides malignos maduros
Verdadeiro
Alterações da LLC no Imunofenótipo
Restrição às cadeias leves de Ig (k e lambda)
Marcadores: CD23;CD19,20,5
Alterações da LLC no mielograma
> 30% de clones linfóides maduros; ( se IgVH mutado –> Bom prognóstico)
Alterações em cromossomas detetadas por FISH
Cromossoma 13, 12, 11, 17
Alterações cromossómicas/genes que conferem mau prognóstico
Cromossomas 11 e 17; Genes TP53 e NOTCH
Qual o propósito de realização de TC na LLC ?
Deteção de adenopatias e organomegálias
V/F
A presença de >10% de pró-linfócitos em circulação indica forma agressiva de LLC
Verdadeiro
Formas de apresentação clínica da LLC
Hemograma de rotina: leucocitose com linfocitose
Infeções frequentes (com adenopatias e sintomas B)
Hipogamaglobulinémia
Fenómenos imunes: Anemia hemolítica autoimune (Coombs +) ou trombocitopénia imune
Em que pode haver transformação da LLC ?
Linfoma difuso de grandes células B (5%; elevada mortalidade)
Diagnósticos diferenciais de LLC
Linfocitose reativa a infeção
Linfoma em fase leucemia (zona marginal, folicular)
Linfoma do manto (CD23 negativo e ciclica D1+; t(11,14))
Estadiamento de LLC
A - Baixo risco; linfocitose sem adenopatias (ate´2 áreas gg).
B - Intermédio; com adenopatias; 3 áreas gg
C - Elevado; anemia e trombocitopénia (citopénias)
Apresentação clínica de Síndromes mieloproliferativos
Leucocitose, trombocitose, eritrocitose; esplenomegália; MO hipercelular
De que resultam as complicações de SMP ?
Excesso de uma linhagem hematopoética no sangue, que não sofre regulação e prolifera independemente
Alterações genéticas presentes nos SMP
LMC - t(9,22)
PV, TE, MFP - Mut JAK2 (V617F)
Alterações da Hb e EPO na PV
Hb >18,5/16,5 e EPO baixa
Alterações presentes na trombocitémia essencial
Proliferação de megacariócitos e aumento de plaquetas (>500); aumento da agregação plaquetária; plaquetas hipogranulares.
Sintomas de TE
Hemorragias, trombose, toracalgia e fenómenos vaso-oclusivos.
Fisiopatologia da Mielofibrose
Hiperplasia de megacfariócitos com produção de PDGF
Sinais de MF
Esfregaço: eritrócitos “em lágrima”; plaquetas gigantes; percursores mielóides
Leucocitose
Sintomas de MF
Hipermetabolismo (suores; febre; perda ponderal); saciedade precoce; hepatoesplenomegália
Tratamento da MF
Transplante alogénico e esplenectomia
