Konc/effekt-samband Flashcards
Why care about PK and PD?
Why care about PK and PD?
Process PK och PD. Effekten är intresse bakom LM behandlingen.
Men vi måste kunna PK, hur kon. i plasma förändras och hur konc. i målorganet påverkas, detta påverkar effekt av behandlingen
PK/PD relationships
PK/PD relationships
LM behandlingen —> Ger upphov till plasma konc. —> Biomarkör —> Konc. ger effekt men även biverkningar
Vi önskar mer effekt än biverkning
Vad mäter vi när vi pratar om effekt?
Vad mäter vi när vi pratar om effekt?
- Kliniskt svar (eller respons)
– Karakteristik eller variabel som mäter hur en patient mår, fungerar eller överlever
- Exempel: överlevnad efter cancerbehandling
Kan ta lång tid att få svar på.
Vi kan inte vänta 30-40 år för att kolla effekt, man använder därför biomarkörer.
- Biomarkör
– En biokemisk egenskap eller aspekt som kan användas för att mäta sjukdomens framsteg eller effekterna av behandling.
- Exempel: PSA (Antigen) vid prostatacancer för att monitorera sjukdom progression. Man mäter PSA konc. alltså. Vi kan inte behandla markören, men det är ett mått på sjukdom tillståndet.
Att hitta bra biomarkörer är mycket viktigt inom läkemedelsutveckling!
Vad mäter vi?
Biomarkör och Surrogatmarkör skillnad:
Vad mäter vi?
- Surrogatmarkör: Inblandade i sjukdom förlopp. Strak koppling till sjukdom och behandling för patienten
– Biomarkör avsedd att ersätta en klinisk ändpunkt. På den kausala vägen till den kliniska effekten.
Exempel:
- Blodtrycksminskning som mått på minskad risk för stroke eller njursvikt
- S-kolesterol gentemot överlevnad/dödlighet
Biomarkör och Surrogatmarkör skillnad:
Surrogatmarkör är kopplad till sjukdom förlopp, om man påverkar Surrogatmarkör kan man få en klinisk betydelse.
Men för en Biomarkör, om man påverka PSA påverkar det inte sjukdomsförloppet (Ingen betydelse för sjukdom)
Vad mäter vi – subjektiv eller objektiv effekt?
Vad mäter vi – subjektiv eller objektiv effekt?
- Smärta:
– Man använder sig av visuell Analog Skala (VAS) (subjektiv);: Plaststick, bandet i mitten kan man flytta på, ingen smärta till västra tänkbara smärta ligger skalan.
- Subjektiva mätningar kan vara viktigare än objektiva! Kopplad till QOL
- Bedömningar av livskvalitet (QOL)
Mätningen på PSA och Blodtryck (Objektiv). Smärtan är dock subjektiv.
Kvalitativ och kvantitativ mått:
Kvalitativ: Berättar för oss om m patienten är levande eller död
Kvantitativ: Vi mäter olika parametrar.
Graderat svar
Graderat svar (kvantitativ):
- Kontinuerliga variabler (= graderat respons): Vi mäter:
– Temperatur, blodtryck, hormonnivåer, tvingad expiratorisk volym (FEV-mått lungfunktion), osv.
– Vanligast för biomarkörer och surrogatmarkörer, mindre vanligt för kliniska ändpunkter
Graderat svar kan anta vilket värde som helst
Testosteron nivån kan förändras i olika dagar vid en behandling är exempel på en sådan graderat svar.
Kvantitativt (diskret) respons (kvantitativ)
Kvantitativt (diskret) respons (kvantitativ)
- Räkning: Hur många anfall av epilepsi t.ex (Heltal)
– Antal anfall, inkontinensincidenter, osv.
– Kan endast ha heltalsvärden
- Tids-till-händelse-data: Hur lång tid det tar, för att nedan ska inträffa:
– första metastasen, död, lindring av huvudvärk, osv.
Graf: Bakterie försök och antibiotika behandling
Tid på X-axel (Månader)
Hur många bakterier har dött efter antibiotika behandlingen på Y-axel (I procent)
Kvantitativ data: delas in i Katogrisk och Kontinuerlig data
Ordinala variabler
Ordinala variabler (kvantitativ)
- Ordnade kategoriska – semikvantitativa
– Ingen/lindrig/måttlig/allvarlig (symptom eller effekter)
– Fullständigt respons, Delvis respons, Stabil sjukdom, Progressiv sjukdom (till exempel cancer)
Grafen visar i vilket tillstånd patienten befinner sig i i olika tider efter behandlingen:
Tid på X-axel
Y-axel:
1: vaken
2: Svarar när man pratar med patienten
Men efter tiden blir det värre (Kan reagera men inte svara) och till slut kan man inte reagera på smärta.
Den förskjutande baslinjen (1)
Den förskjutande baslinjen (1)
En läkemedelseffekt är mycket ofta en förändring från någon form av baslinje (Smärttillstånd, BB, kroppstemperatur etc.):
Men baslinjen är inte alltid stabil, som beror på:
Långsiktiga förändringar: åldras eller sjukdoms progression
Kortsiktiga förändringar: Dygn variation
Uppmätta effekten av ett läkemedelsbehandling beror på:
baslinjen + sanna LM responsen + placebo effekten
The shifting baseline (2)
The shifting baseline (2)
Långsiktiga förändringar:
Graf:
Tid på X-axel (Efter 20 år ålder
Aktivitet (Funktion) på Y-axel
Vi har 100% funktion vid åldern 20 år
Men funktionen förändras över tid, vid:
40 år: Sjukdom, som gör att funktionen förändras (Brantare ner på lutningen på kurvan). Man upptäcker detta vid 50 år.
Vid 50 år: LM behandling:
1- Behandla sjukdomen helt - Cure
Eller
2- Stabilisera: Sätta på paus av sjukdomsprogression. Samma linje som en vanlig frisk person, men lite lägre värde på funktionen.
3- Symtomatisk behandling: Köpt tid, men kommer att gå drastisk.
Dos relation i effektintensitet av prednison på muskelstyrka hos patienter med Duchennes dystrofi (Muskeldegraderande sjukdom):
Dos relation i effektintensitet av prednison på muskelstyrka hos patienter med Duchennes dystrofi (Muskeldegraderande sjukdom):
Graf: Styrkan blir mindre över tid
Vi kan observera att placebo följer sjukdoms progressionen
Behandlings påverkan, vi har 2 doser:
0,3 mg/kg
0,75 mg/kg
Högre dos —> högre effekt
Oavsett dos, så faller muskelstyrkan hos patienten med samma hastighet som progressionen på sjukdomen (= Symtom lindring)
Större dos —> Köpa tid, men följa progressionen i slut ändan.
Dygnsrytm (circadian rythm):
Dygnsrytm (circadian rythm): Vanlig respons av anti-hypertensiva läkemedel är en minskning av diastoliskt blodtryck med 5 - 10 mmHg.
Dygnvariation:
Y-axel: BB i mmHg
Dygnets timmar i X-axel
Blått: Kväll
Gul: Morgon
BB varierar över dygn, där vi har skillnad med 20 mmHg från högsta och lägsta BB under dagen. Många av blodtryckssänkande LM sänker BB med 5-10 mmHg. Variationer inom dygn är större än behandlingens effekt alltså.
hGH
hGH, humantillväxt hormon: Är högst under natten
Medan Kortisol är högre på dag tid —> Aktivitet
“Placeboeffekten”
“Placeboeffekten” kan också bero på en förskjutande baslinje:
Därför måste baslinjen beaktas vid utvärderingen av en läkemedelseffekt!
Huvudvärk kan man gå hem och vila —> bli bättre
Nästa gång huvudvärk (Känns sämre) —> Behandling —> Känner sig bättre = “Gå hem och vila”
Detta leder till att man kan ta felaktiga slutsatser
Det vill säga, det finns en
Det vill säga, det finns en direkt relation mellan läkemedelskoncentration och effekt, oavsett om koncentrationen ökar eller minskar. (Direkt konc. effekt samband)
Graf:
Direkt konc. effekt samband:
Där LM tas extravaskulärt —> Konc. 0 när vi administrerar LM peroralt —> Absorption —> Konc. ökar —> Elimination (Konc. minskar). Om vi samtidigt som vi mäter konc. mäter effekten ser vi att effekt ökar men minskar igen.
Grafen visar tydligt att vi får högsta konc. och högsta effekt i samma tidspunkt. Högsta konc, och högsta effekt i samtids punkt.
X-axel (Konc.): Ingen konc. —> Ingen effekt
Hög konc. —> Hög effekt
