Interaktioner Flashcards
Varför är det viktigt att förstå läkemedelsinteraktioner (DDI)?
Varför är det viktigt att förstå läkemedelsinteraktioner (DDI)?
- Patienter tar oftast ≥ 2 läkemedel samtidigt – Äldre tar ofta ≥ 8 läkemedel
- Samtidig behandling – varför?
– Patienten har mer än en sjukdom: T.ex: Diabetes leder till andra sjukdomar.
– Mer än en förskrivande kliniker: Två kliniker vet inte vad patienten behandlas med.
– Patienten tar receptfria läkemedel (OTC-läkemedel): Läkare vet inte vad patienten behandlas med. Örter kan exempelvis påverka PK och PD
– Kombinationer kan vara fördelaktiga t.ex. vid, bakteriella infektioner för att inte ha resistans . Är även fördelaktig vid cancer, där kombination kan fungera bättre:
- hjärt- och kärlsjukdomar, infektioner, cancer
- baserat på farmakokinetisk interaktion. Vid HIV ges olika LM för att öka behandlingen med olika LM för att öka effekten av andra LM.
Vid HIV:
Vid HIV: Ges Lopinavir och Ritonavir, alltid ges tillsammans. Vi kan reducera Lopinavir för att minska kostnad —> Bra för U-länder
Vid bakteriell infektion: Amoxicillin ger resistans, men Clavulanate motverkar denna resistans effekten.
Varför är det viktigt att förstå läkemedelsinteraktioner (DDI)? (3)
Varför är det viktigt att förstå läkemedelsinteraktioner (DDI)? (3)
– identifiera DDIs : Hur dikterar man dem.
– förklara interaktionsmekanismen : Underliggande mekanism, PK profil.
– förstå konsekvensen av DDI:n på läkemedels farmakokinetik (PK): För att vissa kan vara intressanta och vissa kan vara kliniskt relevanta.
- Kunskap om DDIs är nödvändig av flera skäl:
– Apotekare/sjukhusapotekare (Every day meeting patients DDI) → bedöma recept, ge råd till kunder, ge råd till vårdpersonal och patienter. Du måste rekommendera till läkare, och andra vårdpersonal
- Exempel: Om en patient har recept från två olika läkare kan apotekaren reagera på kombinationen och varna för eventuell interaktion.
– Läkemedelsindustrin → vad ska undersökas, vilka studier ska utföras, bedömning av risker med DDIs och hur man ska hantera dem. Döma risken bakom DDI, ska vi bedöma i label?, FASS text. Vi måste göra försök, för denna population kan behandlas med flera LM på grund av olika sjukdomar.
– Reglerande myndigheter → bedömning av risker med DDIs och om de går att hantera
- Exempel: Övervägande av hur kända interaktioner ska beskrivas i läkemedelsinformationen (SmPC - Sammanfattning av produktens egenskaper).
Definitioner och bakgrund (1)
- (victim drug):
Definitioner och bakgrund (1)
- (victim drug): It is not doing the affect
– Läkemedlet som påverkas av andra läkemedel
- Perpetrator: The drug that is doing the DDIs. Påverkar andra LM
– Läkemedlet som påverkar andra läkemedel, t.ex. en hämmare eller inducerare av levermetabolismen
- Ett läkemedel kan vara
– Endast ett victim drug
– Endast en Perpetrator
– Både victim drug och Perpetrator
Definitioner och bakgrund (2)
Definitioner och bakgrund (2)
- Läkemedelsinteraktion: Förändring av effekten av ett läkemedel på grund av tidigare eller samtidig administrering av ett annat läkemedel (polyfarmaci)
– En källa till variation i läkemedelsrespons i populationen
Läkemedelsinteraktion: Har effekt på båda PK och PD
Faktorer som orsakar variabilitet i PK:
Faktorer som orsakar variabilitet i PK:
Smoking
Diet
Age
Comedication: combining two medications with the same indication
PD:
Agonist
Antagonist
Comedication: combining two medications with the same indication
Vi ska fokusera på PK under denna föreläsning
Definitioner och bakgrund (4)
Definitioner och bakgrund (4)
- Läkemedelsinteraktion: Förändring av effekten av ett läkemedel på grund av tidigare eller samtidig administrering av ett annat läkemedel (polyfarmaci)
– En källa till variation i läkemedelsrespons, med en högre risk för patienter som tar flera läkemedel
- av oönskade läkemedelseffekter: högre exponering leder till toxicitet
eller
- av minskad effektivitet
Definitioner och bakgrund (5)
Definitioner och bakgrund (5)
- Klassificering av klinisk betydelse (SFINX-databasen) eller Janus-databas:
– A. Ingen klinisk betydelse
– B. Klinisk betydelse okänd och/eller varierande
– C. Kliniskt betydelsefull interaktion, kan hanteras genom exempelvis dosjustering
– D. Kliniskt betydelsefull interaktion, kombination bör undvikas
Farmakokinetiska (PK) interaktioner – när är de kliniskt viktiga?
Farmakokinetiska (PK) interaktioner – när är de kliniskt viktiga?
- PK-interaktioner är viktiga när
– En förändring i koncentrationen/exponering som leder till en förändring i effekt eller biverkningar
- Hur vet vi om en förändring i koncentrationen resulterar i en viktig förändring i effektivitet eller biverkningar, det vill säga om det är kliniskt viktigt?
Terapeutisk fönster:
Cmin och Cmax
Terapeutisk fönster:
Cmin och Cmax
Om vi ligger under det terapeutiska fönster —> Mindre effekter
Om vi ligger över det terapeutiska fönster—> Öka effekt (Biverkningar)
Farmakokinetiska (PK) interaktioner - när är de kliniskt viktiga?
Farmakokinetiska (PK) interaktioner - när är de kliniskt viktiga?
- PK-interaktioner är viktiga när
– En förändring i koncentrationen leder till en viktig förändring i effekt eller biverkningar
- Detta kan vara särskilt sannolikt om det gäller:
– Ett läkemedel med ett smalt terapeutiskt fönster
och/eller
– Icke-linjär eliminering av läkemedlet (till exempel fenytoin): För att lite förändring i konc. kan leda till stor förändring i effekt —> Toxisk (Small change —> Big impact)
och/eller
– En mottaglig (äldre, skör eller svårt sjuk) patient
Allvarlig läkemedelsinteraktion →
Allvarlig läkemedelsinteraktion → återkallande från marknaden
- Astemizol, terfenadin (antihistaminer): Om de ges tillsammans med CYP3A4 hämmare —> toxicitet:
– hämning av CYP3A4-metabolism (till exempel av erytromycin eller ketoconazol) → förlängning av QT-intervallet → potentiell dödlig ventriklar arytmi
Antihistamin metaboliseras av CYP3A4 —> De går över Cmax i det terapeutiska fönster och orsakar hjärtproblem
- Mibefradil (kalciumkanalblockerare)
– Bör inte ges tillsammans med hämmare av CYP3A4 och CYP2D6 → många interaktioner!!!
– DDI-risk som inte går att hantera i produktresumén och liknande
- Cerivastatin (statin)
– flera dödsfall på grund av rabdomyolys (Breaking down muscale tissue), ökad risk vid samtidig behandling med gemfibrozil
– troligen hämning av CYP2C8 av gemfibrozil
Interaktions typer:
Interaktions typer:
Metabolism och exkretions interaktioner är de två viktigaste interaktioner.
Absorptions-DDI
Absorptions-DDI
- 8 friska försökspersoner
- Enstaka dos Lexinor (norfloxacin) 400 mg
- Med eller utan enstaka dos av Duroferon slow release, 100 mg
- AUC minskade med 73%
Det som hände är att AUC minskade.
- Norfloxacin,
- Norfloxacin, ett kinolon antibiotikum
– Biotillgänglighet (F) Låg ≈ 35%, elimineras genom njurexkretion och metabolism, halveringstid 3-5 timmar
- Duroferon, innehåller Fe2+ (Järn)
– Kationer som är kända för att bilda olösliga läkemedelskomplex med t.ex. tetracykliner och kinoloner. Norfloxacin är ett kinolon.
- Mekanism för DDI
– Fe2+ (Perpetrator) bildar ett olösligt komplex med norfloxacin (Victim) i mag-tarmkanalen.
- Konsekvens?
- Konsekvens: Norfloxacin kan inte absorberas på grund av komplex bildning.
- Primär farmakokinetisk parameter som påverkas?
- Primär farmakokinetisk parameter som påverkas?
– Absorption (omfattning): Biotillgänglighet (F) – JA, Minskad!!
- minskad på grund av minskad absorberad fraktion (fa)
– Absorption (hastighet): Absorptionshastighetskonstant (ka) – Förmodligen inte
– Eliminering: Clearance (CL) - NEJ : För att eliminationen inte förändras
– Distribution: Distributionsvolym (Vd) – NEJ
- Sekundär farmakokinetisk parameter som påverkas?
– Maximal koncentration (Cmax) – JA, Minskad!!
– Tid till maximal koncentration (tmax) – NEJ
– Halveringstid t½ - NEJ
(kom ihåg att t½ = ln(2)*Vd/CL)
F är en primär parameter
Absorption: fraction absorbed - Complex formation in the GI-tract
Absorption: fraction absorbed - Complex formation in the GI-tract
- F minskad, övriga parametrar oförändrade
Minskade CL skulle också leda till minskad AUC
Så varför vet vi att fa och F som minskade och inte CL —-> Log konc. i y-axel —> Rät linje (Indikerar att det är samma elimination alltså CL) men AUC är lägre.
Vi vet också att Duroferon är Perpetrator.
Blotta i log Y-axel —-> Samma lutning, men (CL är inte påverkad)
Med Duroferon —> Antingen minskad CL eller minskad F
Men med Log Y-axel vet vi att det är F som är påverkad för att rät linje.
Absorption: bioavailability - Inhibition/induction of intestinal CYP
Absorption: bioavailability - Inhibition/induction of intestinal CYP
- Cytochrome P450 i tarmväggen
– CYP3A4/5: Dessa enzymer kan metabolisera LM innan LM går till systemet.
– CYP2C9
Ovan metaboliserar LM
Om ett LM hämmar dessa enzymer —> Påverkar vi hur mycket som kommer in i systemet
- Enzym hämmning → minskad aktivitet → UPP F (Mer LM i kroppen)
- Enzyminduktion → ökad aktivitet → NED F
Ovan 2 (Enzym hämmning och Enzyminduktion) påverkar inte CL utan den påverkar process innan den kommer in i systemet.
- F = fa * (1 – EGI) * (1 – EH)
EGI är de som påverkas alltså
Andra faktorer som påverkar:
CL and Vd will not be affected by this
Men dessa inhiberare / inducerare kan påverka lever —> och på detta sätt påverka CL
Det som sker i tarmväggen kan bara påverka F
Absorption: bioavailability - Inhibition/induction of intestinal P-gp
Absorption: bioavailability - Inhibition/induction of intestinal P-gp
- P-gp (P-glykoprotein): Efflux transportör
– Transporterar drogen tillbaka till tarmen - P-gp-hämning:
→ minskad transport (utflöde) → UPP F
- P-gp induktion:
→ ökad transport (utflöde) → NER F
- Allmänning
– Substrat för både P-gp och CYP3A4
– Inhibitor/inducerare kan påverka båda P-gp och CYP3A4
- Dabigatran
– Substrat för P-gp
– Hämning av P-gp → risk för blödningar
– Starka P-gp-hämmare kontraindicerat
P-gp är viktig för BBB —> inhibera den —> Toxicitet i BBB
Absorption: bioavailability
Example induction of intestinal P-gp
Absorption: bioavailability
Example induction of intestinal P-gp
- Demonstrerad för digoxin
– F minskade med P-gp induktion (Oral rifampicin)
- 8 friska försökspersoner
- F minskade från 63 % till 44 %
Med rifampicin lägre exponering av digoxin
Absorption: bioavailability - Delayed gastric emptying
Absorption: bioavailability - Delayed gastric emptying
- Försenad magtömning
– Antikolinerga läkemedel, opiodanalgetika
– Kan leda till ökad nedbrytning av syra känsliga läkemedel. De befinner sig längre i tarmen
* t.ex. penicillin G och erytromycin
→ leda till minskad absorption → minskad biotillgänglighet
Summary
Summary
- Absorberad fraktion/biotillgänglighet
– Olösliga komplex kan bildas mellan metall joner och t.ex. kinolon- och tetracyklinantibiotika eller katekol föreningar (L-DOPA)
I synnerhet Fe2+ och Fe3+, men även Al3+, Mg2+ eller Ca2+
– Hämning/induktion av CYP och/eller P-gp i tarmväggen kan ändra biotillgänglighet (F)
– Försenad magtömning
- Minskad biotillgänglighet för syra känsliga läkemedel. Kan ge minskad absorptions hastighet.
Distribution - Plasma protein binding
Distribution - Plasma protein binding
- Displacement interaction on a plasma protein
– Två läkemedel konkurrerar om samma bindningsställe. Albumin är plasmaprotein.
– Displacement of Drug ” by Drug ” ökar den fria fraktionen (fu) av Drug A
Distribution är inte så viktig för DDI.
Displacing LM är Drug B
Displaced LM är Drug A
