Interaktioner Flashcards
Varför är det viktigt att förstå läkemedelsinteraktioner (DDI)?
Varför är det viktigt att förstå läkemedelsinteraktioner (DDI)?
- Patienter tar oftast ≥ 2 läkemedel samtidigt – Äldre tar ofta ≥ 8 läkemedel
- Samtidig behandling – varför?
– Patienten har mer än en sjukdom: T.ex: Diabetes leder till andra sjukdomar.
– Mer än en förskrivande kliniker: Två kliniker vet inte vad patienten behandlas med.
– Patienten tar receptfria läkemedel (OTC-läkemedel): Läkare vet inte vad patienten behandlas med. Örter kan exempelvis påverka PK och PD
– Kombinationer kan vara fördelaktiga t.ex. vid, bakteriella infektioner för att inte ha resistans . Är även fördelaktig vid cancer, där kombination kan fungera bättre:
- hjärt- och kärlsjukdomar, infektioner, cancer
- baserat på farmakokinetisk interaktion. Vid HIV ges olika LM för att öka behandlingen med olika LM för att öka effekten av andra LM.
Vid HIV:
Vid HIV: Ges Lopinavir och Ritonavir, alltid ges tillsammans. Vi kan reducera Lopinavir för att minska kostnad —> Bra för U-länder
Vid bakteriell infektion: Amoxicillin ger resistans, men Clavulanate motverkar denna resistans effekten.
Varför är det viktigt att förstå läkemedelsinteraktioner (DDI)? (3)
Varför är det viktigt att förstå läkemedelsinteraktioner (DDI)? (3)
– identifiera DDIs : Hur dikterar man dem.
– förklara interaktionsmekanismen : Underliggande mekanism, PK profil.
– förstå konsekvensen av DDI:n på läkemedels farmakokinetik (PK): För att vissa kan vara intressanta och vissa kan vara kliniskt relevanta.
- Kunskap om DDIs är nödvändig av flera skäl:
– Apotekare/sjukhusapotekare (Every day meeting patients DDI) → bedöma recept, ge råd till kunder, ge råd till vårdpersonal och patienter. Du måste rekommendera till läkare, och andra vårdpersonal
- Exempel: Om en patient har recept från två olika läkare kan apotekaren reagera på kombinationen och varna för eventuell interaktion.
– Läkemedelsindustrin → vad ska undersökas, vilka studier ska utföras, bedömning av risker med DDIs och hur man ska hantera dem. Döma risken bakom DDI, ska vi bedöma i label?, FASS text. Vi måste göra försök, för denna population kan behandlas med flera LM på grund av olika sjukdomar.
– Reglerande myndigheter → bedömning av risker med DDIs och om de går att hantera
- Exempel: Övervägande av hur kända interaktioner ska beskrivas i läkemedelsinformationen (SmPC - Sammanfattning av produktens egenskaper).
Definitioner och bakgrund (1)
- (victim drug):
Definitioner och bakgrund (1)
- (victim drug): It is not doing the affect
– Läkemedlet som påverkas av andra läkemedel
- Perpetrator: The drug that is doing the DDIs. Påverkar andra LM
– Läkemedlet som påverkar andra läkemedel, t.ex. en hämmare eller inducerare av levermetabolismen
- Ett läkemedel kan vara
– Endast ett victim drug
– Endast en Perpetrator
– Både victim drug och Perpetrator
Definitioner och bakgrund (2)
Definitioner och bakgrund (2)
- Läkemedelsinteraktion: Förändring av effekten av ett läkemedel på grund av tidigare eller samtidig administrering av ett annat läkemedel (polyfarmaci)
– En källa till variation i läkemedelsrespons i populationen
Läkemedelsinteraktion: Har effekt på båda PK och PD
Faktorer som orsakar variabilitet i PK:
Faktorer som orsakar variabilitet i PK:
Smoking
Diet
Age
Comedication: combining two medications with the same indication
PD:
Agonist
Antagonist
Comedication: combining two medications with the same indication
Vi ska fokusera på PK under denna föreläsning
Definitioner och bakgrund (4)
Definitioner och bakgrund (4)
- Läkemedelsinteraktion: Förändring av effekten av ett läkemedel på grund av tidigare eller samtidig administrering av ett annat läkemedel (polyfarmaci)
– En källa till variation i läkemedelsrespons, med en högre risk för patienter som tar flera läkemedel
- av oönskade läkemedelseffekter: högre exponering leder till toxicitet
eller
- av minskad effektivitet
Definitioner och bakgrund (5)
Definitioner och bakgrund (5)
- Klassificering av klinisk betydelse (SFINX-databasen) eller Janus-databas:
– A. Ingen klinisk betydelse
– B. Klinisk betydelse okänd och/eller varierande
– C. Kliniskt betydelsefull interaktion, kan hanteras genom exempelvis dosjustering
– D. Kliniskt betydelsefull interaktion, kombination bör undvikas
Farmakokinetiska (PK) interaktioner – när är de kliniskt viktiga?
Farmakokinetiska (PK) interaktioner – när är de kliniskt viktiga?
- PK-interaktioner är viktiga när
– En förändring i koncentrationen/exponering som leder till en förändring i effekt eller biverkningar
- Hur vet vi om en förändring i koncentrationen resulterar i en viktig förändring i effektivitet eller biverkningar, det vill säga om det är kliniskt viktigt?
Terapeutisk fönster:
Cmin och Cmax
Terapeutisk fönster:
Cmin och Cmax
Om vi ligger under det terapeutiska fönster —> Mindre effekter
Om vi ligger över det terapeutiska fönster—> Öka effekt (Biverkningar)
Farmakokinetiska (PK) interaktioner - när är de kliniskt viktiga?
Farmakokinetiska (PK) interaktioner - när är de kliniskt viktiga?
- PK-interaktioner är viktiga när
– En förändring i koncentrationen leder till en viktig förändring i effekt eller biverkningar
- Detta kan vara särskilt sannolikt om det gäller:
– Ett läkemedel med ett smalt terapeutiskt fönster
och/eller
– Icke-linjär eliminering av läkemedlet (till exempel fenytoin): För att lite förändring i konc. kan leda till stor förändring i effekt —> Toxisk (Small change —> Big impact)
och/eller
– En mottaglig (äldre, skör eller svårt sjuk) patient
Allvarlig läkemedelsinteraktion →
Allvarlig läkemedelsinteraktion → återkallande från marknaden
- Astemizol, terfenadin (antihistaminer): Om de ges tillsammans med CYP3A4 hämmare —> toxicitet:
– hämning av CYP3A4-metabolism (till exempel av erytromycin eller ketoconazol) → förlängning av QT-intervallet → potentiell dödlig ventriklar arytmi
Antihistamin metaboliseras av CYP3A4 —> De går över Cmax i det terapeutiska fönster och orsakar hjärtproblem
- Mibefradil (kalciumkanalblockerare)
– Bör inte ges tillsammans med hämmare av CYP3A4 och CYP2D6 → många interaktioner!!!
– DDI-risk som inte går att hantera i produktresumén och liknande
- Cerivastatin (statin)
– flera dödsfall på grund av rabdomyolys (Breaking down muscale tissue), ökad risk vid samtidig behandling med gemfibrozil
– troligen hämning av CYP2C8 av gemfibrozil
Interaktions typer:
Interaktions typer:
Metabolism och exkretions interaktioner är de två viktigaste interaktioner.
Absorptions-DDI
Absorptions-DDI
- 8 friska försökspersoner
- Enstaka dos Lexinor (norfloxacin) 400 mg
- Med eller utan enstaka dos av Duroferon slow release, 100 mg
- AUC minskade med 73%
Det som hände är att AUC minskade.
- Norfloxacin,
- Norfloxacin, ett kinolon antibiotikum
– Biotillgänglighet (F) Låg ≈ 35%, elimineras genom njurexkretion och metabolism, halveringstid 3-5 timmar
- Duroferon, innehåller Fe2+ (Järn)
– Kationer som är kända för att bilda olösliga läkemedelskomplex med t.ex. tetracykliner och kinoloner. Norfloxacin är ett kinolon.
- Mekanism för DDI
– Fe2+ (Perpetrator) bildar ett olösligt komplex med norfloxacin (Victim) i mag-tarmkanalen.
- Konsekvens?
- Konsekvens: Norfloxacin kan inte absorberas på grund av komplex bildning.
- Primär farmakokinetisk parameter som påverkas?
- Primär farmakokinetisk parameter som påverkas?
– Absorption (omfattning): Biotillgänglighet (F) – JA, Minskad!!
- minskad på grund av minskad absorberad fraktion (fa)
– Absorption (hastighet): Absorptionshastighetskonstant (ka) – Förmodligen inte
– Eliminering: Clearance (CL) - NEJ : För att eliminationen inte förändras
– Distribution: Distributionsvolym (Vd) – NEJ
- Sekundär farmakokinetisk parameter som påverkas?
– Maximal koncentration (Cmax) – JA, Minskad!!
– Tid till maximal koncentration (tmax) – NEJ
– Halveringstid t½ - NEJ
(kom ihåg att t½ = ln(2)*Vd/CL)
F är en primär parameter
Absorption: fraction absorbed - Complex formation in the GI-tract
Absorption: fraction absorbed - Complex formation in the GI-tract
- F minskad, övriga parametrar oförändrade
Minskade CL skulle också leda till minskad AUC
Så varför vet vi att fa och F som minskade och inte CL —-> Log konc. i y-axel —> Rät linje (Indikerar att det är samma elimination alltså CL) men AUC är lägre.
Vi vet också att Duroferon är Perpetrator.
Blotta i log Y-axel —-> Samma lutning, men (CL är inte påverkad)
Med Duroferon —> Antingen minskad CL eller minskad F
Men med Log Y-axel vet vi att det är F som är påverkad för att rät linje.
Absorption: bioavailability - Inhibition/induction of intestinal CYP
Absorption: bioavailability - Inhibition/induction of intestinal CYP
- Cytochrome P450 i tarmväggen
– CYP3A4/5: Dessa enzymer kan metabolisera LM innan LM går till systemet.
– CYP2C9
Ovan metaboliserar LM
Om ett LM hämmar dessa enzymer —> Påverkar vi hur mycket som kommer in i systemet
- Enzym hämmning → minskad aktivitet → UPP F (Mer LM i kroppen)
- Enzyminduktion → ökad aktivitet → NED F
Ovan 2 (Enzym hämmning och Enzyminduktion) påverkar inte CL utan den påverkar process innan den kommer in i systemet.
- F = fa * (1 – EGI) * (1 – EH)
EGI är de som påverkas alltså
Andra faktorer som påverkar:
CL and Vd will not be affected by this
Men dessa inhiberare / inducerare kan påverka lever —> och på detta sätt påverka CL
Det som sker i tarmväggen kan bara påverka F
Absorption: bioavailability - Inhibition/induction of intestinal P-gp
Absorption: bioavailability - Inhibition/induction of intestinal P-gp
- P-gp (P-glykoprotein): Efflux transportör
– Transporterar drogen tillbaka till tarmen - P-gp-hämning:
→ minskad transport (utflöde) → UPP F
- P-gp induktion:
→ ökad transport (utflöde) → NER F
- Allmänning
– Substrat för både P-gp och CYP3A4
– Inhibitor/inducerare kan påverka båda P-gp och CYP3A4
- Dabigatran
– Substrat för P-gp
– Hämning av P-gp → risk för blödningar
– Starka P-gp-hämmare kontraindicerat
P-gp är viktig för BBB —> inhibera den —> Toxicitet i BBB
Absorption: bioavailability
Example induction of intestinal P-gp
Absorption: bioavailability
Example induction of intestinal P-gp
- Demonstrerad för digoxin
– F minskade med P-gp induktion (Oral rifampicin)
- 8 friska försökspersoner
- F minskade från 63 % till 44 %
Med rifampicin lägre exponering av digoxin
Absorption: bioavailability - Delayed gastric emptying
Absorption: bioavailability - Delayed gastric emptying
- Försenad magtömning
– Antikolinerga läkemedel, opiodanalgetika
– Kan leda till ökad nedbrytning av syra känsliga läkemedel. De befinner sig längre i tarmen
* t.ex. penicillin G och erytromycin
→ leda till minskad absorption → minskad biotillgänglighet
Summary
Summary
- Absorberad fraktion/biotillgänglighet
– Olösliga komplex kan bildas mellan metall joner och t.ex. kinolon- och tetracyklinantibiotika eller katekol föreningar (L-DOPA)
I synnerhet Fe2+ och Fe3+, men även Al3+, Mg2+ eller Ca2+
– Hämning/induktion av CYP och/eller P-gp i tarmväggen kan ändra biotillgänglighet (F)
– Försenad magtömning
- Minskad biotillgänglighet för syra känsliga läkemedel. Kan ge minskad absorptions hastighet.
Distribution - Plasma protein binding
Distribution - Plasma protein binding
- Displacement interaction on a plasma protein
– Två läkemedel konkurrerar om samma bindningsställe. Albumin är plasmaprotein.
– Displacement of Drug ” by Drug ” ökar den fria fraktionen (fu) av Drug A
Distribution är inte så viktig för DDI.
Displacing LM är Drug B
Displaced LM är Drug A
Plasma protein binding - Required conditions for displacement
Plasma protein binding - Required conditions for displacement
- Ett läkemedel kan ersätta ett annat på ett plasmaprotein om:
– Fördrivet läkemedel är starkt bundet (fu < 10 %) annars blir förändringen i fu liten
– Att displacing drug har en koncentration som är tillräckligt hög för att praktiskt taget
mätta tillgängliga bindningsställen. Hög konc av Drug B för att LM ska kunna med många molekyler mätta de tillgängliga bindningssiten. Få läkemedel når faktiskt sådana koncentrationer
– De två läkemedlen binder till samma plats: Plasmaprotein har flera Spots där LM kan binda till, det finns flera separata bindningsställen på albumin
Den kliniska betydelsen av displacement interactions är överdrivna och otillräckligt dokumenterade
Distribution in general - No active transport in organs/tissues
Distribution in general - No active transport in organs/tissues
- Cirkulation
– Läkemedel som påverkar den allmänna cirkulationen kan ändra hastigheten på distribution av läkemedel i kroppen: ibland tillämpligt i anestesi eller intensivvård
- Bindning i plasma eller vävnader (→ förändring i Vss)
– Förändringar i Vss påverkar inte den genomsnittliga läkemedelskoncentrationen vid
steady state (detta beror bara på CL!). Påverkar inte det terapeutiska fönster.
– Inga viktiga interaktioner är dokumenterade för rutinläkemedel behandling
– Kan i några få fall påverka laddningsdoser av läkemedel
INTE KLINISK RELVNT
Distribution in general - Active transport in organs/tissues
Distribution in general - Active transport in organs/tissues
Transportörproteiner involverade i läkemedelsrörelse
- Aktiv transport in till (upptagning) ELLER ut ur (utflöde) cell
– Påverkar absorption, distribution och eliminering
– Stor betydelse för vissa organ (t.ex. hjärnan)
- Liten eller ingen effekt på den totala distribution
Aktiva transportörer: T.ex: P-gp, OATP, MRP och BCRP (Transportörer som finns i organ).
BBB har BCRP och P-gp och de hämmas —-> Toxicitet
Distribution in general - Active transport in organs/tissues
- P-gp-hämning
Distribution in general - Active transport in organs/tissues
- P-gp-hämning i blod-hjärnbarriären
- T.ex. av kinidin, cyklosporin A eller verapamil
– Kan teoretiskt förbättra CNS-effekterna av vissa läkemedel men klinisk betydelse är osäker
- Mest kända exemplet hos människor
– Loperamid, ett morfinliknande läkemedel
– Normalt sett inga CNS-effekter på grund av effektiv efflux
– Efter behandling med kinidin (P-gp hämmare) 600 mg, hos friska frivilliga, loperamid orsakade mätbar andningsdepression
Main part of DDI
Hepatic metabolism
Main part of DDI
Hepatic metabolism - Inhibition and induction
Hepatic metabolism - Inhibition and induction
- Enzyminhibering: Kan betyda två saker
– Aktiverar på enzymnivå, med hur enzymet fungerar, leder till ingen eller mindre aktivitet hos enzymet (Påverkan på aktivitet)
– Hämning av uttrycket av enzymet av en annan molekyl, vilket leder till minskning av mängden enzym (Påverkan på mängd)
Påverkan på antingen aktivitet eller mängd av enzymer.
- Enzyminduktion
– process där ett stimuli (t.ex. ett läkemedel) inducerar (dvs initierar eller ökar) uttrycket av ett enzym som leder till ökning i mängd enzym (More amount of enzymes)
Hepatic metabolism - Irreversible vs reversible inhibition (1)
Hepatic metabolism - Irreversible vs reversible inhibition (1)
- Irreversibel hämning
– Mekanismbaserad eller “självmordshämning”
– I irreversibel hämning, enzymet är inaktiverat
– I reversibel hämning: enzymet är aktiv efter dissociation
– Inhibitor kan sker av:
- Ett läkemedel
- Ett läkemedels metabolit, då börjar hämningen försenad, bildande av metabolit behövs
Om metabolit är den hämmande, leder det till att hämningen sker långsamt för att processen av omvandling från inaktiv till aktiv tar tid.
Irreversibel: LM binder till enzym utan att släppa —> Enzymet kan inte utföra funktion längre ever!!
Reversible inhibition
Dissociation
Irreversible inhibition
No dissociation
Hepatic metabolism - Irreversible vs reversible inhibition (2)
Hepatic metabolism - Irreversible vs reversible inhibition (2)
– I revesibel hämning (t1/2): nedgång (offset) av hämning är beroende av halveringstiden för den hämmande läkemedel
– I irreversibel hämning (Formation of new enzymes) är beroende av bildandet av nytt enzym
– CYP450-enzym t½ ~ 36 timmar → 3-5 dagar att återvända till baslinjen efter stopp behandling med irreversibel inhibitor
Hepatic metabolism - Examples of irreversible inhibitors
Hepatic metabolism - Examples of irreversible inhibitors
- Vanliga irreversibla inhibitorer
– Klaritromycin, diltiazem, fluoxetin, ritonavir och verapamil
– Itrakonazol
- Moder och metaboliter fungerar som irreversibla hämmare av CYP3A4 (Kan aldrig fungera igen, we depend on new formation), förklarar delvis den potenta effekten av itrakonazol
– Erytromycin
- hämning av erytromycin är en inaktivering av enzym hänförlig till irreversibel bindning av erytromycin metabolit till CYP3A
Hepatic metabolism - Inhibition at expression level (1)
Hepatic metabolism - Inhibition at expression level (1)
- Hämning på expressions-/biosyntesnivå
– Cytokiner kan nedreglera CYP-enzymexpression (mRNA)
Cytokiner (Tillhör immunsystemet) —> Vid sjukdom, ser man cytokin relaease
– Vad är cytokiner?
- bred och lös kategori av mindre proteiner (~5–20 kDa) viktigt i cellsignalering
- särskilt viktigt i värdens svar på infektion, immunsvar, inflammation, trauma, sepsis, cancer, och reproduktion
- exempel: kemokiner, interferoner (IFN-a), interleukiner (IL-4, IL-10 etc), lymfokiner och tumörnekrosfaktorer (TNFα, IFN-y etc)
—- kan påverka CYP-aktivitet
Interferoner, interleukiner och monoklonala antikroppar kan påverka CYP-aktivitet
Hepatic metabolism - Induction
Hepatic metabolism - Induction
Induktion:
- Mekanism
– Interaktion av läkemedel med en receptor i cellkärnan
– Uppreglering av mRNA och enzymbiosyntes
- Tid
– Ökning och senare återgång till normala enzymnivåer följer kinetiken för protein (enzym) biosyntes och katabolism, inte läkemedlets kinetik
– Halveringstiden för ökning/återkomst är därför flera dagar
Hepatic metabolism - Time-course of induction
Hepatic metabolism - Time-course of induction
- Propranolol 120 mg x 3 oralt
- Rifampicin 600 mg x 1 för 3 veckor
- Lägsta blodkoncentrationer hos en patient
Propranolol med Rifampicin (Inducerar CYP3A4)
Inducerare av CYP-1A2:
Inducerare av CYP-1A2: Smoking
Johannes ört —> Inducerar flera CYP-enzymer
DDI påverkar CL int
DDI påverkar CL int
LM med hög extraktionsgrad —> CL int är inte viktig
High extraction (Eh > 0.7)
High extraction (Eh > 0.7)
* Change in CLint → minor effect on CLh or on Eh
Påverkan på F
Påverkar F men inte CL
Påverkar AUC (För att F påverkas)
Men t/2 är inte förändrat
LM med låg extraktionsgrad
LM med låg extraktionsgrad
CL int spelar roll
CL int förändring —> CL H förändras
LM med låg extraktionsgrad —>
LM med låg extraktionsgrad —> Effekt i CL av LM:et
AUC ändras och t/2
Hög extraktionsgrad —> ingen förändring i t1/2
Låg extraktionsgrad —> t1/2 förändras
Hepatic elimination - Transporters
Hepatic elimination - Transporters
Transportörproteiner involverade i läkemedelsrörelse
- Aktiv transport in till (upptag) ELLER ut ur (efflux) cell
– Påverka absorption, distribution och eliminering
– Stor betydelse för vissa organ (t.ex. hjärnan)
- Liten eller ingen effekt på den totala distributionen
Hepatic elimination - Transporters
Hepatic elimination - Transporters
Exempel
- Vissa statiner transporteras in i hepatocyter av OATP1B1
- Mutationer som orsakar förlust av transportörens funktion protein
– NER lever clearance
– UPP plasma AUC
– NER lever AUC
– kan NER terapeutisk effekt (effekt uppstår i hepatocyter för statiner)
Mindre upptag i hepatocyt leder till:
– NER lever clearance
– UPP plasma AUC
– NER lever AUC
Hepatic elimination - Transporters
Hepatic elimination - Transporters
- Upptag i hepatocyter är hämmad (eller icke-funktionell)
– NER leverextraktion
– NER lever clearance
→→
– UPP plasmakoncentrationer
– NER leverkoncentrationer
Example 1: Simvastatin, verapamil and erythromycin
Example 1: Simvastatin, verapamil and erythromycin
- 12 friska frivilliga
- Oral dosering
- Placebo, verapamil 80 mg eller erytromycin 500 mg, tid för 2 dagar
- Dag 2, simvastatin 40 mg
- AUC ökade 4,6 gånger (1,5-17) med verapamil
- AUC ökade 6,2 gånger (2- 30) med erytromycin
Example 1: Simvastatin, verapamil and erythromycin
Example 1: Simvastatin, verapamil and erythromycin
- Simvastatin, lipidsänkande
– Normal F ~8% (Låg), substrat för P-gp, elimineras via metabolism (CYP3A4 och esteraser), halveringstid ~1,5 timmar
- Verapamil, antihypertensiv
– Normal F ~22 %, elimineras via metabolism (flera isoenzymer), halveringstid 3-7 timmar, hämmare av CYP3A4, P-gp
- Erytromycin, antibiotika
– Hämmare av CYP3A4, P-gp
- Mekanism för DDI
– Hämning av P-gp och CYP3A4
- Följd?
Example 1: Simvastatin, verapamil and erythromycin
- Konsekvens:
Example 1: Simvastatin, verapamil and erythromycin
- Konsekvens: UPP F på grund av hämning av P-gp & CYP3A4 i första passagen. NER CL. Beror på om LM har Low EH eller High EH
LM med High EH —> CL inte påverkas
LM med Low EH —> CL påverkas
- Primär farmakokinetisk parameter påverkad?
- Primär farmakokinetisk parameter påverkad?
– Absorption (omfattning): Biotillgänglighet (F) – JA Ökad!!
- ökad på grund av ökad absorption (fa), minskad extraktion i tarmceller och lever (EGI och EH). Vi hämmar enzymer i tarmväggen
F = fa * (1 – EGI) * (1 – EH)
– Absorption (hastighet): Absorptionshastighetskonstant (ka) – Troligen inte
– Eliminering: Clearance (CL) – beroende på om HE eller LE
- Om LE skulle CL minska eftersom CL = fu*CLint
– Distribution: Distributionsvolym (Vd) – Nej
- Sekundär farmakokinetisk parameter påverkad?
– Tid till maxkoncentration (tmax) – Förmodligen inte, om CL minskar, tmax
kan påverkas
– Halveringstid t½ - Längre om CL minskas, eftersom t½ = ln(2)*Vd/CL)
Example 1: Simvastatin, verapamil and erythromycin
Detta gäller för LM med hög EH
Example 1: Simvastatin, verapamil and erythromycin
Detta gäller för LM med hög EH
- F increased, other parameters unaffected
Detta gäller LM med hög EH
Log Y-axel:
Detta gäller LM med hög EH
Log Y-axel: Samma lutning, högre ligger kurvan innebär att bara F är ökad.
Detta gäller LM med låg EH:
Detta gäller LM med låg EH: Inte samma lutning —> CL är minskad.
F increased and CL decreased
Example 2 –inhibition - Usage of known interactions
Example 2 –inhibition - Usage of known interactions
- Saquinavir och ritonavir (Inhibitor av CYP och P-gp)
– Proteashämmare vid HIV infektion
- Ritonavir
– Terapeutisk dos 600 mg x 2 → allvarliga biverkningar
– Hämmare av CYP3A4 och P-gp
– 100 mg ritonavir för att öka F av saquinavir (upp till 20 gånger)
– Normal användning av ritonavir med andra proteashämmare
Saquinavir och Ritonavir tillsammans —-> terapeutisk användning
Example 1 – induction Rifampicin - triazolam
Example 1 – induction Rifampicin - triazolam
- Trizolam 0,5 mg (dubbla normalt) till 10 frivilliga
- Förbehandling med rifampicin, 600 mg x 1, eller placebo för 5 dagar
- Samtidig rifampicin → AUC NER 95 %
- Inga farmakologiska effekter av behandling med triazolam rifampicin
Example 2 – induction St John’s wort (Johannesört)
Example 2 – induction St John’s wort (Johannesört)
- En njure transplantationspatient
- Cyklosporin as immunsuppressivt medel
- Mål dalnivå på 150–300 ng/ml de första 3 månaderna
- Samtidigt intag av St John’s worth
→ → Dramatisk och klinisk signifikant effekt
Vid stopp användning av Johannesört —> Recovery
Summary
Summary
Förutom PD-interaktioner den vanligaste viktiga typen av interaktion
- Enzyminhibering: många läkemedel, men många interaktioner är små betydelse
- Enzyminduktion: mycket få läkemedel, men effekterna kan vara stora
- Transportörer: interaktioner kan ändra clearence
- Förutom läkemedel är interaktioner möjliga också med
– Naturläkemedel (t.ex. johannesört)
– Drycker: grapefruktjuice (CYP3A4-hämmare), alkohol (inducerare)
- Mat
- Stor variation mellan patienter
Renal excretion - Mechanism (1)
Renal excretion - Mechanism (1)
Kompetativ hämning av aktiv sekretion
- Mest sura läkemedel: penicilliner, cefalosporiner, NSAID, tiazid diuretika, metotrexat
- “Klassisk” interaktion: probenecid hämmar elimineringen av penicillin med aktiv transport
Renal excretion Mechanisms (2)
Renal excretion Mechanisms (2)
Förändring i njurfunktionen (t.ex. GFR)
- Läkemedel som kan försämra njurfunktionen inkluderar, kan påverka andra LM:
– ACE-hämmare (effekten kan gå i båda riktningarna, beroende på patientens status)
– NSAID (försämrar njurblodflödet, se nästa bilder). Den mest viktiga.
- Aminoglykosidantibiotika (nefrotoxiska)
Renal excretion - NSAID with high-dose methotrexate
Renal excretion - NSAID with high-dose methotrexate
- Reversibel njure dysfunktion pga NSAID
– Kan skada dödligt utsöndring av metotrexat
– Metotrexat plasma nivåer i behandlingen utan (prickar) och med (kurvor) allvarlig toxicitet
– Fyra av patienterna hade fick ketoprofen, 200 mg/dag, varav 3 dog
Summary
Summary
- Få interaktioner av klinisk betydelse
- Interaktions mekanism i njurarna inte alltid klar
– NSAID: både kompetativ om aktiv transport och effekter på renalt blodflöde
- Interaktioner kan också bero på läkemedelsmetabolism i njurar
– Till exempel peptider och peptidliknande läkemedel (inklusive några betalaktamantibiotika) metaboliseras i njurarna
