Elimination Flashcards
Tre processer inom PK
Tre processer inom PK
Absorption – från utsidan av kroppen in i cirkulationen
o Parameter: Biotillgänglighet (F)
Distrubution – i kroppen
o Parameter: Distributionsvolym (Vd)
Elimination – från cirkulationen ut ur kroppen
o Parameter: Clearance (CL)
Formel 1
Formel 1: dA/dt (Eliminationshastighet) anger förändring av mängd vid tid punkt (Hur många mg försvinner vid denna tid)
dA/dt förändras över tid (Den följer 1:a ordnings kinetik = Exponentiellt avtagande)
Formel 2: -dA/dt = Ke (konstant) * A
1:a ord. kinetik —> Större mängd i kroppen = Mer som försvinner
Hög konc —> Hög eliminationshastight
Efter tid går —> Minskar eliminationshastigheten för att konc. Minskar
Första ordningens process
Första ordningens process
Eliminationen följer 1: a ordningens kinetik (de flesta PK processer gör det)
o Förändringen i mängd LM över tid (hastigheten) är proportionell mot mängden (eller konc) LM vid ursprungsplatsen
o A försvinner ut ur boxen (kroppen) med hastigheten k (eliminationshastighet)
Exponentiellt avtagande
o Kan uttryckas på en logaritmisk axel – lättare att extrapolera
Halveringstiden (t1/2) är konstant
1: a ordningens kinetik
1: a ordningens kinetik kan man logaritmera y-axel för att:
1- Det blir lättare att extrapolera
2- Lättare att räkna t1/2 (Halveringstiden) som är konstant
Formel 3: -dC/dt = Ke * C
Formel 4: C = C0 * e^-kt
Formeln ovan beskriver konc. förändring över tid
e^-kt beskriver att det exponentiella avtagandet
Absorption
Absorption: Från utsidan av kroppen in i cirkulationen (Biotillgängligheten)
Distribution: Inom kroppen (Distributionsvolym)
Eliminering: Från cirkulationen till ut ur kroppen (Clearance)
De flesta processer i PK är (eller antas vara) av första ordningen, det vill säga att eliminationshastighet (som förändring i mängd läkemedel över tiden) är proportionell mot mängden (eller koncentrationen) av drog på ursprungsplatsen.
Clearance och elimination
Elimination – den irreversibla förlusten av LM från mätplatsen
o Parametrar
Eliminationshastighet (dA/dt) – ofta svår av att mäta, förändras med tiden
Clearance (CL) – används istället
CL:
CL: Beskriver kroppens förmåga att rena blodet från dess innehåll.
Formel 5: CL = (dA/dt) / konc. =
Konc. = Mängd / volym
A:Mängd
t: tid
CL = tid / volym (Enhet = L/h eller mL/min, den mäter alltså flödet)
Formel 6: C=A / V (Konc. = Mängd / volym)
Exkretionshastigheten beskriver hur mycket som kommer till organet försvinner är enhetslös (Procent eller andel) (0 < E < 1). E är ett effektivitetsmått.
Detta innebär att om:
E=0 (Allt passerar igenom)
E=95% (Mest av LM försvinner och exkreteras)
Formel 7: CL = Q * E (Fysiologiskt perspektiv) = (dA/dt) / konc. (Matematisk perspektiv)
Q = flöde
E är Exkretionshastigheten (Är konstant)
Formel 8: CL = (dA/dt) / konc. (Båda dA/dt och konc. kan förändras över tid)
Därför använder vi oss av —> CL = Dos / AUC
Formel 9: AUC = (C1+C2) / 2 * (t2-t1)
Ju fler prover, desto bättre (Men vi har maximum för att minska försökspersonernas lidande)
Enhet för AUC är (mängd*tid) / volym
Volym på blod = 5L
Volym på plasma = 3L
Volym på röda blodkroppar = 2L
Blod = Plasma + Röda blodkroppar
Cu (Konc. unbound i plasma)
Cb (Konc. bound i plasma)
C tot = Cu + Cb
Blodflöde
Blodflöde
o Man kan se kroppen som en reservoar som innehåller en viss mängd LM
o Vid varje varv så elimineras en del genom ett eliminerandeorgan
o C out och C in
o Q – blodflöde
o Hastigheter
Clearance – kroppens förmåga att eliminera ett LM (eller annan substans)
o CL är alltid samma för en substans om man jämför två beredningsformer
o Kan beräknas från plasmakoncentration (eller blodkoncentration) av LM
o CL är den proportionella faktorn mellan eliminationshastigheten och koncentrationen
o CL har enheten: volym/tid (ex: mL/min)
CL är den volym av plasma/blod som renats från LM under en minut/timme
o Clearance kan beräknas matematiskt men finns även mer fysiologiska förklaringar (Q X E)
Bestämma clearance
Koncentrationen som funktion av tiden – plasmakoncentrations kurva (i.v administrering)
o C förändras med tiden
o CL är konstant
o dA/dt förändras med C och tiden
o Till slut kommer den eliminerade mängden vara lika den givna dosen
För att ha i åtanke hur förändringen sker över tid så kan man integrera uttrycket för CL=(dA/dt)/C så får man ett nytt uttryck:
Dos/AUC
Bestämma AUC
Trapetsmetoden – kan alltid användas för att beräkna AUC (AUC kan även beräknas på andra sätt)
o AUC = summan av trapetserna + Clast / λlast
o Beräknar ytan mellan två punkter
upprepar för samtliga
addera o Residualytan (Clast / λlast) – ytan efter sista mätpunkten, viktig att ta med så man inte får ett felaktigt AUC
Fördelningskoefficienten
o Fördelningskoefficienten (Cblod/Cplasma) – hur gärna LM vill befinna sig i blod i relation till plasma
Om Cblod/Cplasma är högt
Om Cblod/Cplasma är högt —> Innebär det att mycket av LM befinner sig i blodet
Formel 10: E = CL (i blodet) / Q (Blodflödet)
Formel 11: CL i blod = CL i plasma / (Cblod/Cplasma)
Att organ är parallell kopplade, innebär att de får samma konc. av ett ämne.
Total CL = summa av hepatisk CL och renal CL
CL (tot) = CL H + CL R
fe (fraktion exkretet) är enhetslös
Formel 12: fe = Ae (Mängd excreted) / Dos
fe anger andel som utsöndras i oförändrat form
Formel 13: CL R = fe * CL(tot)
Elimination
Elimination
LM öde:
o Utsöndras oförändrat via njuren
eller
o Metaboliseras av levern —> utsöndras
o Om man antar att hepatisk CL = metabolism och renal CL = exkretion
fm - fraktion metaboliserad
fe – fraktion exkretet
fe + fm =1
Njuren – exkretion
Nefronet – njurens funktionella enhet
o Glomerulus
Filtration (passiv)
o Proximala tubuli
Sekretion (aktiv)
Reabsorption (aktiv)
o Hela tubuli
Reabsorption (passiv)
o Blodflödet (Q) = 1,2 L/min
o GFR (normalt) = 120 mL/min
o CL f – filtrations clearance
Aktiv sekretion – proximala tubuli
o Finns många transportproteiner (olika för syror och baser)
o Sekretion om: CL R > GFR x fu
Reabsorption – proximala tubuli/hela tubuli
o Aktiv reabsorption: endogena substanser och elektrolyter
o Passiv reabsorption: inflöde tillsammans med reabsorption av vatten
o Reabsorption om: CL R < GFR x fu
o Påverkas av:
Lipofiliciteten hos LM
Joniseringen av LM i urin och plasma
Graden av jonisering kan variera mycket i urin (pH 4-8) jämfört med blod (pH 7,3-7,5)
Lågt pH —> basiska LM laddade —> joniserat LM ökar —> ökad utsöndring av basiskt LM Högt pH —> sura LM laddade —> joniserat LM ökar —> ökad utsöndring av surt LM
Plasmaprotein bindningen
Urinflödet
Njurens Q =
Njurens Q = 1.2 L/min
Vi utsöndrar 180L/dygn (Men detta är inte sant för att vi återabsorberar)
Formel 14: CL (filtration) = GFR * fu (obundet)
Formel 15: fu (Konstant) = Cu i plasma / Ctot i plasma. Båda konc. förändras över tid
Formel 16: CL R = fe * CL tot
Olika 3 krafter som verkar i njuren:
1- Filtration
2- Om CL R är större än CL filt (I proximala tubuli) —> Då är det aktiva transportörer i proximala tubuli som avgör
Aktiva transportörer kan hämmas, induceras eller mättas. De kan påverka konc. (Påverkar reabsorptionen)
3- Om CL R är mindre än CL filt —> Då är det reabsorptionen som avgör
CL R beror på:
1- Joniseringsgrad (Laddad eller ej)
2- Lipofilicitet
3- Urinflöde
4- Proteinbindningsgrad
Levern
Levern
Metabolism
o Viktigaste organet för LM elimination genom metabolism
o Fas 1 – oxidation, reduktion (CYP450)
o Fas 2 – konjugeringsreaktioner
o Hepatiskt blodflöde – ca 1,5 L/min
¾ från portalvenen och ¼ från hepatiska artären
o Hepatisk LM-elimination – summan av metabolism och exkretion av galla
Hepatisk clearance
o Bara obundet LM tar sig in i hepatocyterna
Obundet metaboliseras
metabolit kan utsöndras (gallan eller via blod till njuren)
I hepatocyter
I hepatocyter sker Fas I och Fas II reaktioner:
Fas I: Oxidation och reduktion (CYP450-systemet). Små förändringar sker
Fas II: Koppla på stora molekyler som glukuronsyra
Formel 17: CL = Q (blod) * E (Hepatatic)
o Faktorer som påverka eliminationshastigheten:
o Faktorer som påverka eliminationshastigheten:
Presentationshastighet med blodflödet
Bindning till plasmaprotein och beståndsdelar i blodet
Affinitet mellan LM och enzym/enzymer
Mängd av enzym/enzymer
Exkretionshastigheten
Aktiv transport processer
o Två extremfall (finns även allt där emellan)
o Två extremfall (finns även allt där emellan)
Hög hepatisk extraktion (E > 0,7)
Enzymerna är väldigt bra på att ”dra” LM från bindningsställen i blod och metabolisera det
o E är högt —> CL närmar sig Q (man kan ju inte rena mer blod än vad som kommer till organet)
Mer än 70% av LM kommer att metaboliseras (hög extraktions LM)
Låg hepatisk extraktion (E < 0,3)
Enzymerna är inte effektiva
o CL och E är låga (begränsade av bindningen i blodet och enzymernas aktivitet)
Mindre än 30% av LM kommer att metaboliseras (låg extraktions LM)
Intermediär extraktion (0,3 ≤ E ≤ 0,7 )
o Intrinsic clearance (CLint)
o Intrinsic clearance (CLint)
Km – mått på affiniteten
CL int är lutningen, men lutningen är beroende av koncentrationen (CL är ett konstant värde rent definitionsmässigt) —> om Cu är väldigt liten så kan den approximeras bort —> CL int är nu inte beroende av koncentrationen över tiden
För de flesta LM så är koncentrationen så låg att man kan göra denna approximering så CLint blir konstant (finns undantag)
Q (Hepatic)
Q (Hepatic) är konstant
fu (I blod) är unbound är konstant
CL int är konstant. CL int är inneboende kapacitet att metabolisera substans
Formel 18: CL H,bl = (Q * fu * CL int) / Q + fu * CL int
Två scenario:
1- Hög EH i CYP-enzymer:
fu * CLint»_space; Q —-> CL H,bl = Q
2- Låg effedktivitet:
fu * CL int «_space;Q —-> CL H,bl = fu * CL int (Flödet spelar inte roll då)
o Hepatiska clearance i blod (CL hep,bl) –
o Hepatiska clearance i blod (CL hep,bl) – kan aldrig bli större än QH
Kan uttryckas som en funktion av:
Blodflödet (Q)
Bindning i plasma/blod (fu)
Metaboliseringskapaciteten hos levern (intrinsic clearance CL int)
The ”well-stirred” liver model
Ett ”väl omrört” kompartment där en koncentrationsförändring i en dela av levern räknas som hela levern
I modellen kan CL uttryckas enligt ekvationen:
o CL och fu är i blod
Extraktion
Hög extraktion (fu x CLint»_space; Q)
o Approximerar bort Q i nämnaren —> CL är proportionell mot Q
o Kan hämma/inducera leverenzym utan att påverka CL
o Proteinbindningsgraden påverkar inte
Låg extraktion (fu x CLint «_space;Q)
o Approximerar bort fu x CLint i nämnaren —> CL är proportionell mot fu x CL int
o Hämning/inducering av leverenzym och proteinbindningsgrad påverkar CL
o Q påverkar inte
Linjär clearance
o Clearance är linjär – ej beroende av dos eller plasma/blod koncentration av LM
o Vänstra funktionen: lutningen är CL
o Högra funktionen: lutningen är 1/CL
Icke-linjär clearance
o Att CL är konstant bygger på att Km är så liten som möjligt (sanning med modifikation)
o Ibland kan man inte ta bort Km —> man säger då att eliminationen följer michaelismenten kinetik —> CL int och CL varierar över tid
Om Cu i inte är «_space;Km (levern) —> CL int och Cl ej konstanta
C eller dos ökar —> CL int minskar —> CL minskar
o Exempel: etanol
Biliary clearance (galla)
o Sker även exkretion av substans med gallan
o Koncentrationen driver CL biliary
o Eftersom Q bile endast är 0,5-0,8 ml/min —> ratio C bila/C plasma måste vara hög för att biliary clearance ska påverka den totala clearance
o Kan uppnå en nivå som påverkar totala CL med LM som är:
Aktivt utsöndras in i gallan
Liknar normala beståndsdelar i gallan
MW större/lika med 350
Polär, främst sura ämnen
Exempel: steroider
Eliminationen i hepatocyter, påverkas av:
Blodflödet
Proteinbindningsgrad
Affinitet till CYP-enzymer
Mängden enzymer (CYP)
Aktiva transportörer
De flesta processer inom farmakokinetik (PK)
De flesta processer inom farmakokinetik (PK) antas vara av första ordningen, vilket innebär att rörelsehastigheten (förändringen i mängden av ett läkemedel över tiden) är proportionell mot mängden (eller koncentrationen) av läkemedlet på ursprungsplatsen.
- Vi kan betrakta kroppen som en
- Vi kan betrakta kroppen som en reservoar som innehåller en viss mängd (koncentration) av ett läkemedel.
- Vid varje tillfälle elimineras en del av läkemedlet genom det elimineringorganet.
E =
E = Andel av det inkommande läkemedlet som extraheras.
Läkemedelskoncentrationer kan mätas:
Läkemedelskoncentrationer kan mätas:
- I plasma (vanligast)
- I blod
Eftersom dessa kan vara olika, kan olika värden för CL erhållas:
- CLplasma (“plasmaclearance”) = ett CL beräknat från plasmakoncentrationer av läkemedlet
- CLblod (“blodclearance”) = ett CL beräknat från blodkoncentrationer av läkemedlet
För att relatera CL till blodflöde (QH) och beräkna EH måste CL hänvisa till läkemedelskoncentrationer i blod.
Centrifugering av en blodprov:
Centrifugering av en blodprov:
- Efter tillsats av en antikoagulant (heparin, citrat, EDTA) erhålls plasma.
- Om blodet tillåts koagulera först, erhålls serum.
Hematokrit (Hct) = volymfraktionen av blodceller i blodet.
Läkemedlet kan finnas:
Läkemedlet kan finnas:
- Fritt löst (obundet) i plasmavattnet. Obunden koncentration (Cu).
- Bundet till proteiner i plasma. Total koncentration i plasma.
- Fördelat till blodkroppar. Total koncentration i blod.
Förhållandet mellan blod och plasma
Förhållandet mellan blod och plasma för läkemedelskoncentration är ungefär 1 för många läkemedel.
Det lägsta möjliga värdet (cirka 0,6) erhålls om det inte sker någon fördelning av läkemedlet till blodkroppar.
Läkemedel som binder till blodkroppar kan ha höga blod-plasmakoncentrationsförhållanden, till exempel klorokin: 9.
Glomerulus:
Glomerulus: - filtration (passive)
Proximal tubule: - secretion - re-absorption (both active)
Entire tubule: - re-absorption (passive)
Glomerulär filtrationshastighet (GFR):
Glomerulär filtrationshastighet (GFR): Filtreringshastigheten för plasmavatten, som oftast bestäms som kreatininrensning (CL).
Filtrering av läkemedel begränsas ofta av deras bindning till plasmaproteiner:
Albumin: binder de flesta typer av läkemedel.
Orosomucoider (D1-alfa-glykoprotein): binder basiska läkemedel.
Den “fria” koncentrationen av läkemedel (upplöst i plasmavatten) åtföljs således av bundet läkemedel. Normalt är den uppmätta koncentrationen i plasma fri + bundet läkemedel.
Aktiv utsöndring sker
Aktiv utsöndring sker främst i de proximala tubulerna:
Ett antal transportproteiner har identifierats, olika för syror och baser.
Utsöndring är vanligast för sura läkemedel, till exempel β-laktamantibiotika.
Utsöndring är uppenbar när CLR > GFR * fu.
Återupptag kan vara:
Återupptag kan vara:
- Aktiv (främst i de proximala tubulerna): endogena ämnen, elektrolyter
- Passiv (över hela tubuli): inflöde i samband med vattenåterupptag
- Återupptag är tydligt när CLR < GFR * fu
Det påverkas av:
- Läkemedlets lipofilitet
- Joniseringen av läkemedlet i urin och plasma
- Bindningen till plasmaproteiner
- Urinflöde
pH
- Lågt pH: Koncentrationen av basiska läkemedel ökar.
- Högt pH: Koncentrationen av sura läkemedel ökar.
Ovan leder till ökad excretion
Hur mäter man renal CL:
Hur mäter man renal CL:
Samlar urin under en viss tidsintervall och mät mängden av läkemedel i den. Mät plasmakoncentrationen (C) vid mitten av detta intervall.
Bestäm rensningen (CL) som Dosen/AUC i plasma. Samla urin under tillräckligt lång tid och mät mängden av utsöndrat läkemedel. fe = utsöndrad mängd/Dos. Observera att “Dos” elimineras.
Levern är det
Levern är det dominerande organet för läkemedelseliminering genom metabolism.
Läkemedelsmetabolism är uppdelad i:
- Fas I:
oxidation
reduktion
normalt utförd av cytokrom P450
- Fas II:
Konjugationsreaktioner
Hepatiskt blodflöde:
Hepatiskt blodflöde:
- Cirka 1,3 - 1,6 L/min hos vuxna.
- Ungefär 3/4 kommer från portådern, det vill säga från bukorganen, och cirka 1/4 kommer från hepatic arterien.
- Flödet är autoreglerat så att en minskning/ökning av portåderns flöde kompenseras av en ökning/minskning av hepatic arteriens flöde.
Hepatisk läkemedelseliminering är summan av:
- Metabolism
- Gallutsöndring
Q (Lever) = 1,5L/min
Faktorer som kan påverka läkemedels elimineringstakt:
Faktorer som kan påverka läkemedels elimineringstakt:
Föreliggande hastighet med blodflöde
Bindning till plasmaproteiner och blodkomponenter
Affinitet mellan läkemedel och enzym(er)
Mängd(en) av enzym(er)
Utsöndringshastighet
Aktiva transportprocesser
Vi hänvisar till de två extrema fallen som:
Vi hänvisar till de två extrema fallen som:
- Hög hepatic extraction (E > 0,7); “hög utvinningsläkemedel”
- Låg hepatic extraction (E < 0,3); “låg utvinningsläkemedel”
- Däremellan. Intermediate extraction (0,3 ≤ E ≤ 0,7); “intermediära utvinningsläkemedel”
Övergripande kan vi uttrycka CLhep,bl som en funktion av:
- Blodflöde, parameter: Q
- Bindning i plasma/blod, parameter: fu
- Leverns metaboliska kapacitet, parameter: intrinsisk rensning (CLint)
Viktig gallrensning kan erhållas med läkemedel som:
Viktig gallrensning kan erhållas med läkemedel som:
- Aktivt utsöndras i gallan.
- Ofta liknar normala gallbeståndsdelar:
Molekylvikt (MW) ≥ 350.
Polära, främst sura föreningar.
- Exempel inkluderar glukuronidkonjugat av läkemedel, t.ex. steroider.
