Brainscape's Knowledge GenomeTM

Browse over 1 million classes created by top students, professors, publishers, and experts.


See full index

Farmakokinetik och farmakodynamik > Elimination > Flashcards

Elimination Flashcards

1
Q

Tre processer inom PK

A

Tre processer inom PK

 Absorption – från utsidan av kroppen in i cirkulationen

o Parameter: Biotillgänglighet (F)

 Distrubution – i kroppen

o Parameter: Distributionsvolym (Vd)

 Elimination – från cirkulationen ut ur kroppen

o Parameter: Clearance (CL)

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
2
Q

Formel 1

A

Formel 1: dA/dt (Eliminationshastighet) anger förändring av mängd vid tid punkt (Hur många mg försvinner vid denna tid)

dA/dt förändras över tid (Den följer 1:a ordnings kinetik = Exponentiellt avtagande)

Formel 2: -dA/dt = Ke (konstant) * A

1:a ord. kinetik —> Större mängd i kroppen = Mer som försvinner
Hög konc —> Hög eliminationshastight

Efter tid går —> Minskar eliminationshastigheten för att konc. Minskar

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
3
Q

Första ordningens process

A

Första ordningens process

 Eliminationen följer 1: a ordningens kinetik (de flesta PK processer gör det)

o Förändringen i mängd LM över tid (hastigheten) är proportionell mot mängden (eller konc) LM vid ursprungsplatsen

o A försvinner ut ur boxen (kroppen) med hastigheten k (eliminationshastighet)

 Exponentiellt avtagande

o Kan uttryckas på en logaritmisk axel – lättare att extrapolera

 Halveringstiden (t1/2) är konstant

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
4
Q

1: a ordningens kinetik

A

1: a ordningens kinetik kan man logaritmera y-axel för att:

1- Det blir lättare att extrapolera

2- Lättare att räkna t1/2 (Halveringstiden) som är konstant

Formel 3: -dC/dt = Ke * C

Formel 4: C = C0 * e^-kt

Formeln ovan beskriver konc. förändring över tid
e^-kt beskriver att det exponentiella avtagandet

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
5
Q

Absorption

A

Absorption: Från utsidan av kroppen in i cirkulationen (Biotillgängligheten)

Distribution: Inom kroppen (Distributionsvolym)

Eliminering: Från cirkulationen till ut ur kroppen (Clearance)

De flesta processer i PK är (eller antas vara) av första ordningen, det vill säga att eliminationshastighet (som förändring i mängd läkemedel över tiden) är proportionell mot mängden (eller koncentrationen) av drog på ursprungsplatsen.

Clearance och elimination

 Elimination – den irreversibla förlusten av LM från mätplatsen

o Parametrar

 Eliminationshastighet (dA/dt) – ofta svår av att mäta, förändras med tiden

 Clearance (CL) – används istället

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
6
Q

CL:

A

CL: Beskriver kroppens förmåga att rena blodet från dess innehåll.

Formel 5: CL = (dA/dt) / konc. =

Konc. = Mängd / volym

A:Mängd

t: tid

CL = tid / volym (Enhet = L/h eller mL/min, den mäter alltså flödet)

Formel 6: C=A / V (Konc. = Mängd / volym)

Exkretionshastigheten beskriver hur mycket som kommer till organet försvinner är enhetslös (Procent eller andel) (0 < E < 1). E är ett effektivitetsmått.

Detta innebär att om:

E=0 (Allt passerar igenom)
E=95% (Mest av LM försvinner och exkreteras)

Formel 7: CL = Q * E (Fysiologiskt perspektiv) = (dA/dt) / konc. (Matematisk perspektiv)
Q = flöde
E är Exkretionshastigheten (Är konstant)

Formel 8: CL = (dA/dt) / konc. (Båda dA/dt och konc. kan förändras över tid)

Därför använder vi oss av —> CL = Dos / AUC

Formel 9: AUC = (C1+C2) / 2 * (t2-t1)

Ju fler prover, desto bättre (Men vi har maximum för att minska försökspersonernas lidande)

Enhet för AUC är (mängd*tid) / volym

Volym på blod = 5L
Volym på plasma = 3L

Volym på röda blodkroppar = 2L

Blod = Plasma + Röda blodkroppar

Cu (Konc. unbound i plasma)
Cb (Konc. bound i plasma)
C tot = Cu + Cb

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
7
Q

 Blodflöde

A

 Blodflöde

o Man kan se kroppen som en reservoar som innehåller en viss mängd LM

o Vid varje varv så elimineras en del genom ett eliminerandeorgan

o C out och C in

o Q – blodflöde

o Hastigheter

 Clearance – kroppens förmåga att eliminera ett LM (eller annan substans)

o CL är alltid samma för en substans om man jämför två beredningsformer

o Kan beräknas från plasmakoncentration (eller blodkoncentration) av LM

o CL är den proportionella faktorn mellan eliminationshastigheten och koncentrationen

o CL har enheten: volym/tid (ex: mL/min)

 CL är den volym av plasma/blod som renats från LM under en minut/timme
o Clearance kan beräknas matematiskt men finns även mer fysiologiska förklaringar (Q X E)

Bestämma clearance

 Koncentrationen som funktion av tiden – plasmakoncentrations kurva (i.v administrering)

o C förändras med tiden

o CL är konstant

o dA/dt förändras med C och tiden

o Till slut kommer den eliminerade mängden vara lika den givna dosen

 För att ha i åtanke hur förändringen sker över tid så kan man integrera uttrycket för CL=(dA/dt)/C så får man ett nytt uttryck:

Dos/AUC

Bestämma AUC

 Trapetsmetoden – kan alltid användas för att beräkna AUC (AUC kan även beräknas på andra sätt)

o AUC = summan av trapetserna + Clast / λlast

o Beräknar ytan mellan två punkter

 upprepar för samtliga

 addera o Residualytan (Clast / λlast) – ytan efter sista mätpunkten, viktig att ta med så man inte får ett felaktigt AUC

 Fördelningskoefficienten

o Fördelningskoefficienten (Cblod/Cplasma) – hur gärna LM vill befinna sig i blod i relation till plasma

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
8
Q

Om Cblod/Cplasma är högt

A

Om Cblod/Cplasma är högt —> Innebär det att mycket av LM befinner sig i blodet

Formel 10: E = CL (i blodet) / Q (Blodflödet)

Formel 11: CL i blod = CL i plasma / (Cblod/Cplasma)

Att organ är parallell kopplade, innebär att de får samma konc. av ett ämne.

Total CL = summa av hepatisk CL och renal CL
CL (tot) = CL H + CL R

fe (fraktion exkretet) är enhetslös

Formel 12: fe = Ae (Mängd excreted) / Dos

fe anger andel som utsöndras i oförändrat form

Formel 13: CL R = fe * CL(tot)

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
9
Q

Elimination

A

Elimination

 LM öde:

o Utsöndras oförändrat via njuren

eller

o Metaboliseras av levern —> utsöndras

o Om man antar att hepatisk CL = metabolism och renal CL = exkretion

 fm - fraktion metaboliserad

 fe – fraktion exkretet

 fe + fm =1

Njuren – exkretion

 Nefronet – njurens funktionella enhet

o Glomerulus

 Filtration (passiv)

o Proximala tubuli

 Sekretion (aktiv)

 Reabsorption (aktiv)

o Hela tubuli

 Reabsorption (passiv)

o Blodflödet (Q) = 1,2 L/min

o GFR (normalt) = 120 mL/min

o CL f – filtrations clearance

 Aktiv sekretion – proximala tubuli

o Finns många transportproteiner (olika för syror och baser)

o Sekretion om: CL R > GFR x fu

 Reabsorption – proximala tubuli/hela tubuli

o Aktiv reabsorption: endogena substanser och elektrolyter

o Passiv reabsorption: inflöde tillsammans med reabsorption av vatten

o Reabsorption om: CL R < GFR x fu

o Påverkas av:

 Lipofiliciteten hos LM

 Joniseringen av LM i urin och plasma

 Graden av jonisering kan variera mycket i urin (pH 4-8) jämfört med blod (pH 7,3-7,5)

 Lågt pH —> basiska LM laddade —> joniserat LM ökar —> ökad utsöndring av basiskt LM  Högt pH —> sura LM laddade —> joniserat LM ökar —> ökad utsöndring av surt LM

 Plasmaprotein bindningen

 Urinflödet

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
10
Q

Njurens Q =

A

Njurens Q = 1.2 L/min

Vi utsöndrar 180L/dygn (Men detta är inte sant för att vi återabsorberar)

Formel 14: CL (filtration) = GFR * fu (obundet)

Formel 15: fu (Konstant) = Cu i plasma / Ctot i plasma. Båda konc. förändras över tid

Formel 16: CL R = fe * CL tot

Olika 3 krafter som verkar i njuren:
1- Filtration

2- Om CL R är större än CL filt (I proximala tubuli) —> Då är det aktiva transportörer i proximala tubuli som avgör
Aktiva transportörer kan hämmas, induceras eller mättas. De kan påverka konc. (Påverkar reabsorptionen)

3- Om CL R är mindre än CL filt —> Då är det reabsorptionen som avgör

CL R beror på:
1- Joniseringsgrad (Laddad eller ej)
2- Lipofilicitet

3- Urinflöde

4- Proteinbindningsgrad

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
11
Q

Levern

A

Levern

 Metabolism

o Viktigaste organet för LM elimination genom metabolism

o Fas 1 – oxidation, reduktion (CYP450)

o Fas 2 – konjugeringsreaktioner

o Hepatiskt blodflöde – ca 1,5 L/min

 ¾ från portalvenen och ¼ från hepatiska artären

o Hepatisk LM-elimination – summan av metabolism och exkretion av galla

 Hepatisk clearance

o Bara obundet LM tar sig in i hepatocyterna

 Obundet metaboliseras

 metabolit kan utsöndras (gallan eller via blod till njuren)

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
12
Q

I hepatocyter

A

I hepatocyter sker Fas I och Fas II reaktioner:
Fas I: Oxidation och reduktion (CYP450-systemet). Små förändringar sker

Fas II: Koppla på stora molekyler som glukuronsyra

Formel 17: CL = Q (blod) * E (Hepatatic)

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
13
Q

o Faktorer som påverka eliminationshastigheten:

A

o Faktorer som påverka eliminationshastigheten:

 Presentationshastighet med blodflödet

 Bindning till plasmaprotein och beståndsdelar i blodet

 Affinitet mellan LM och enzym/enzymer

 Mängd av enzym/enzymer

 Exkretionshastigheten

 Aktiv transport processer

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
14
Q

o Två extremfall (finns även allt där emellan)

A

o Två extremfall (finns även allt där emellan)

 Hög hepatisk extraktion (E > 0,7)

 Enzymerna är väldigt bra på att ”dra” LM från bindningsställen i blod och metabolisera det

o E är högt —> CL närmar sig Q (man kan ju inte rena mer blod än vad som kommer till organet)

 Mer än 70% av LM kommer att metaboliseras (hög extraktions LM)

 Låg hepatisk extraktion (E < 0,3)

 Enzymerna är inte effektiva

o CL och E är låga (begränsade av bindningen i blodet och enzymernas aktivitet)

 Mindre än 30% av LM kommer att metaboliseras (låg extraktions LM)

 Intermediär extraktion (0,3 ≤ E ≤ 0,7 )

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
15
Q

o Intrinsic clearance (CLint)

A

o Intrinsic clearance (CLint)

 Km – mått på affiniteten

 CL int är lutningen, men lutningen är beroende av koncentrationen (CL är ett konstant värde rent definitionsmässigt) —> om Cu är väldigt liten så kan den approximeras bort —> CL int är nu inte beroende av koncentrationen över tiden

 För de flesta LM så är koncentrationen så låg att man kan göra denna approximering så CLint blir konstant (finns undantag)

How well did you know this?
1
Not at all
2
3
4
5
Perfectly
16
Q

Q (Hepatic)

A

Q (Hepatic) är konstant
fu (I blod) är unbound är konstant
CL int är konstant. CL int är inneboende kapacitet att metabolisera substans

Formel 18: CL H,bl = (Q * fu * CL int) / Q + fu * CL int

Två scenario:
1- Hög EH i CYP-enzymer:
fu * CLint&raquo_space; Q —-> CL H,bl = Q

2- Låg effedktivitet:
fu * CL int &laquo_space;Q —-> CL H,bl = fu * CL int (Flödet spelar inte roll då)

17
Q

o Hepatiska clearance i blod (CL hep,bl) –

A

o Hepatiska clearance i blod (CL hep,bl) – kan aldrig bli större än QH

 Kan uttryckas som en funktion av:

 Blodflödet (Q)

 Bindning i plasma/blod (fu)

 Metaboliseringskapaciteten hos levern (intrinsic clearance CL int)

 The ”well-stirred” liver model

 Ett ”väl omrört” kompartment där en koncentrationsförändring i en dela av levern räknas som hela levern

 I modellen kan CL uttryckas enligt ekvationen:

o CL och fu är i blod

 Extraktion

 Hög extraktion (fu x CLint&raquo_space; Q)

o Approximerar bort Q i nämnaren —> CL är proportionell mot Q

o Kan hämma/inducera leverenzym utan att påverka CL

o Proteinbindningsgraden påverkar inte

 Låg extraktion (fu x CLint &laquo_space;Q)

o Approximerar bort fu x CLint i nämnaren —> CL är proportionell mot fu x CL int

o Hämning/inducering av leverenzym och proteinbindningsgrad påverkar CL

o Q påverkar inte

 Linjär clearance

o Clearance är linjär – ej beroende av dos eller plasma/blod koncentration av LM

o Vänstra funktionen: lutningen är CL

o Högra funktionen: lutningen är 1/CL

 Icke-linjär clearance

o Att CL är konstant bygger på att Km är så liten som möjligt (sanning med modifikation)

o Ibland kan man inte ta bort Km —> man säger då att eliminationen följer michaelismenten kinetik —> CL int och CL varierar över tid

 Om Cu i inte är &laquo_space;Km (levern) —> CL int och Cl ej konstanta

 C eller dos ökar —> CL int minskar —> CL minskar

o Exempel: etanol

 Biliary clearance (galla)

o Sker även exkretion av substans med gallan

o Koncentrationen driver CL biliary

o Eftersom Q bile endast är 0,5-0,8 ml/min —> ratio C bila/C plasma måste vara hög för att biliary clearance ska påverka den totala clearance

o Kan uppnå en nivå som påverkar totala CL med LM som är:

 Aktivt utsöndras in i gallan

 Liknar normala beståndsdelar i gallan

 MW större/lika med 350

 Polär, främst sura ämnen

 Exempel: steroider

Eliminationen i hepatocyter, påverkas av:

Blodflödet

Proteinbindningsgrad

Affinitet till CYP-enzymer

Mängden enzymer (CYP)

Aktiva transportörer

18
Q

De flesta processer inom farmakokinetik (PK)

A

De flesta processer inom farmakokinetik (PK) antas vara av första ordningen, vilket innebär att rörelsehastigheten (förändringen i mängden av ett läkemedel över tiden) är proportionell mot mängden (eller koncentrationen) av läkemedlet på ursprungsplatsen.

19
Q
  • Vi kan betrakta kroppen som en
A
  • Vi kan betrakta kroppen som en reservoar som innehåller en viss mängd (koncentration) av ett läkemedel.
  • Vid varje tillfälle elimineras en del av läkemedlet genom det elimineringorganet.
20
Q

E =

A

E = Andel av det inkommande läkemedlet som extraheras.

21
Q

Läkemedelskoncentrationer kan mätas:

A

Läkemedelskoncentrationer kan mätas:

  • I plasma (vanligast)
  • I blod

Eftersom dessa kan vara olika, kan olika värden för CL erhållas:

  • CLplasma (“plasmaclearance”) = ett CL beräknat från plasmakoncentrationer av läkemedlet
  • CLblod (“blodclearance”) = ett CL beräknat från blodkoncentrationer av läkemedlet

För att relatera CL till blodflöde (QH) och beräkna EH måste CL hänvisa till läkemedelskoncentrationer i blod.

22
Q

Centrifugering av en blodprov:

A

Centrifugering av en blodprov:

  • Efter tillsats av en antikoagulant (heparin, citrat, EDTA) erhålls plasma.
  • Om blodet tillåts koagulera först, erhålls serum.

Hematokrit (Hct) = volymfraktionen av blodceller i blodet.

23
Q

Läkemedlet kan finnas:

A

Läkemedlet kan finnas:

  • Fritt löst (obundet) i plasmavattnet. Obunden koncentration (Cu).
  • Bundet till proteiner i plasma. Total koncentration i plasma.
  • Fördelat till blodkroppar. Total koncentration i blod.
24
Q

Förhållandet mellan blod och plasma

A

Förhållandet mellan blod och plasma för läkemedelskoncentration är ungefär 1 för många läkemedel.

Det lägsta möjliga värdet (cirka 0,6) erhålls om det inte sker någon fördelning av läkemedlet till blodkroppar.

Läkemedel som binder till blodkroppar kan ha höga blod-plasmakoncentrationsförhållanden, till exempel klorokin: 9.

25
Q

Glomerulus:

A

Glomerulus: - filtration (passive)

Proximal tubule: - secretion - re-absorption (both active)

Entire tubule: - re-absorption (passive)

26
Q

Glomerulär filtrationshastighet (GFR):

A

Glomerulär filtrationshastighet (GFR): Filtreringshastigheten för plasmavatten, som oftast bestäms som kreatininrensning (CL).

Filtrering av läkemedel begränsas ofta av deras bindning till plasmaproteiner:

Albumin: binder de flesta typer av läkemedel.

Orosomucoider (D1-alfa-glykoprotein): binder basiska läkemedel.

Den “fria” koncentrationen av läkemedel (upplöst i plasmavatten) åtföljs således av bundet läkemedel. Normalt är den uppmätta koncentrationen i plasma fri + bundet läkemedel.

27
Q

Aktiv utsöndring sker

A

Aktiv utsöndring sker främst i de proximala tubulerna:

Ett antal transportproteiner har identifierats, olika för syror och baser.

Utsöndring är vanligast för sura läkemedel, till exempel β-laktamantibiotika.

Utsöndring är uppenbar när CLR > GFR * fu.

28
Q

Återupptag kan vara:

A

Återupptag kan vara:

  • Aktiv (främst i de proximala tubulerna): endogena ämnen, elektrolyter
  • Passiv (över hela tubuli): inflöde i samband med vattenåterupptag
  • Återupptag är tydligt när CLR < GFR * fu

Det påverkas av:

  • Läkemedlets lipofilitet
  • Joniseringen av läkemedlet i urin och plasma
  • Bindningen till plasmaproteiner
  • Urinflöde
29
Q

pH

A
  • Lågt pH: Koncentrationen av basiska läkemedel ökar.
  • Högt pH: Koncentrationen av sura läkemedel ökar.
    Ovan leder till ökad excretion
30
Q

Hur mäter man renal CL:

A

Hur mäter man renal CL:

Samlar urin under en viss tidsintervall och mät mängden av läkemedel i den. Mät plasmakoncentrationen (C) vid mitten av detta intervall.

Bestäm rensningen (CL) som Dosen/AUC i plasma. Samla urin under tillräckligt lång tid och mät mängden av utsöndrat läkemedel. fe = utsöndrad mängd/Dos. Observera att “Dos” elimineras.

31
Q

Levern är det

A

Levern är det dominerande organet för läkemedelseliminering genom metabolism.

Läkemedelsmetabolism är uppdelad i:

  • Fas I:

oxidation

reduktion

normalt utförd av cytokrom P450

  • Fas II:

Konjugationsreaktioner

32
Q

Hepatiskt blodflöde:

A

Hepatiskt blodflöde:

  • Cirka 1,3 - 1,6 L/min hos vuxna.
  • Ungefär 3/4 kommer från portådern, det vill säga från bukorganen, och cirka 1/4 kommer från hepatic arterien.
  • Flödet är autoreglerat så att en minskning/ökning av portåderns flöde kompenseras av en ökning/minskning av hepatic arteriens flöde.

Hepatisk läkemedelseliminering är summan av:

  • Metabolism
  • Gallutsöndring

Q (Lever) = 1,5L/min

33
Q

Faktorer som kan påverka läkemedels elimineringstakt:

A

Faktorer som kan påverka läkemedels elimineringstakt:

Föreliggande hastighet med blodflöde

Bindning till plasmaproteiner och blodkomponenter

Affinitet mellan läkemedel och enzym(er)

Mängd(en) av enzym(er)

Utsöndringshastighet

Aktiva transportprocesser

34
Q

Vi hänvisar till de två extrema fallen som:

A

Vi hänvisar till de två extrema fallen som:

  • Hög hepatic extraction (E > 0,7); “hög utvinningsläkemedel”
  • Låg hepatic extraction (E < 0,3); “låg utvinningsläkemedel”
  • Däremellan. Intermediate extraction (0,3 ≤ E ≤ 0,7); “intermediära utvinningsläkemedel”

Övergripande kan vi uttrycka CLhep,bl som en funktion av:

  • Blodflöde, parameter: Q
  • Bindning i plasma/blod, parameter: fu
  • Leverns metaboliska kapacitet, parameter: intrinsisk rensning (CLint)
35
Q

Viktig gallrensning kan erhållas med läkemedel som:

A

Viktig gallrensning kan erhållas med läkemedel som:

  • Aktivt utsöndras i gallan.
  • Ofta liknar normala gallbeståndsdelar:

Molekylvikt (MW) ≥ 350.

Polära, främst sura föreningar.

  • Exempel inkluderar glukuronidkonjugat av läkemedel, t.ex. steroider.

Farmakokinetik och farmakodynamik (16 decks)

Brainscape helps you reach your goals faster, through stronger study habits.
© 2024 Bold Learning Solutions. Terms and Conditions