Dosregimer Flashcards
Infundering av plasminogen aktivator
Infundering av plasminogen aktivator används vid hjärtinfarkt för att lösa upp proppar.
Proteiner har en kort t1/2 på (5min)
Vi måste därför alltid tillföra kontinuerligt.
Grafen visar: Om vi tillför konc. ökar den och når jämviktplatå. Om infusion stoppas konc. sjunker snabbt.
1 COMP LM
1 COMP LM
Y-axel: plasma konc. (Procent av SS)
Jämvikt vid 100%
X-axel: tid
Figuren är allmän giltig för alla substanser
Vid start: konc. går kraftigt upp
Efter tid når den jämvikt konc. —> 100%
SS: rate in = Rate out (Vi tillför lika mycket som vi eliminerar) —> Ingen förändring i plasma konc.
Infusionshastigheten (t.ex. μg/min) är
Infusionshastigheten (t.ex. μg/min) är konstant.
Elimineringshastigheten (i μg/min) =
clearance (CL) × koncentration (C) är proportionell mot C.
Steady state (jämviktsläge) nås när C × CL blir lika med infusionshastigheten.
Då blir hastigheten = Css × CL
där Css är koncentrationen vid jämviktsläge.
Konc, ökar i början —> konstant CL –> Eliminationshastighet ökar
När konc. ökar —> Eliminations hastighet närmar sig infusionshastigheten
När de är lika —> Jämvikt konc.
Röd graf:
Röd graf: exponentiell avtagande (Intervenös)
Om vi startar en konstant infusion: Blå kurvan (Start konc. = 0)
Röd:
Efter 1 t1/2 —> 50 % av dosen
Efter 2 t1/2 —> 25% kvar
Blå: (Se Slide 7)
Efter 1 t1/2 —> Når till 50 % av SS
Efter 2 t1/2 —> Når till 75% av SS
Efter 3.3 t1/2 —>
Efter 3.3 t1/2 —> 90% (VIKTIGT MINNAS)
Mängd i kroppen:
Mängd i kroppen:
Y-axel: Mängd LM i kroppen
X-axel: Tid
Vi startar infusionen konstant med 0.3 mg /min
Mängden ökar och närmare sig jämviktmängd i kroppen och när vi stänger av får vi ett exponentiellt fallande graf.
Css = konc. vid steady state
Rate: infusionshastighet
ke: Eliminastionshastighets konstanten.
Om det tar tid att nå effekt
Om det tar tid att nå effekt med konstant infusion kan man ta bolus eller laddningsdos.
Konstant infusion + Injektion rakt i blodet
Infusion: Ökande tills den når jämnviktsplatå
Bolus: Exponentiellt avtagande
Grafer är spegelbilder av varandra: Summan av konc. av två olika administreringssätt är additiva —> jämvikt konc.
Bolus dos för att direkt komma till konc. samt att nå Css redan från start
En konstant infusion med 1,5mg/min.
En konstant infusion med 1,5mg/min. Konc. ökar kraftigt i början —> Jämviktsplatå sedan
Bolus med 25 mg då ligger vi i jämvikt konc. redan vid start.
När vi stänger konstant infusion —-> Ser vi exponentiellt avtagande
Upprepad administrering istället för kontinuerligt:
Upprepad administrering istället för kontinuerligt:
Mängd LM: Y-axel
Tid: X-axel
För varje halveringstid —> 100 mg tillför vi
Vid tid 0: 100 mg i kroppen —> Därefter: Exponentiellt avtagande —> Vid t1/2—> tillför vi 100 mg —> 150 OSV
Vi ackumulerar plasma mängden i kroppen över tid
100 mg för varje t1/2tid
100 mg för varje t1/2tid
Alltså:
100 från början. (100 / 2 = 50) —> 50 + 100 = 150
(150 / 2 = 75) —> 75 + 100 = 175
OSV
Plasma konc. kurva går upp och ner (Pseudo staedy state)
Zik-zak upp och ner
Övre graf:
Nedre graf:
Övre graf: Om vi ger sällan LM. Varje 3 t1/2 —> Kroppen gör sig av med substansen innan vi ger nästa dos. Vid start med 100 g —> efter 3 t1/2 —> Gjort oss av med 87,5% –> Vi tillför men endast lite kvar —> kommer inte högre i mängd.
Nedre graf:
Vi ger LM 3 ggr varje t1/2 —> 100 mg först —> redan efter 1/3 av t1/2 —> Vi ansamlar högre mängd LM tätare behandling
Flerdosregimer:
Flerdosregimer: När flera doser av ett läkemedel ges kan mängden läkemedel från varje dos helt enkelt adderas vid varje given tidpunkt för att få den totala mängden.
Detta gäller även för plasmakoncentrationer.
“Superpositionsprincipen”: Vi lägger konc. ovan på varandra och tar summan på dem
Dock behöver vi enklare sätt att beräkna genomsnittliga, maximala och minimala koncentrationer.
Kurvan: Zik-zak form
Kurvan: Zik-zak form men sedan jämvikt
Vid jämvikt: Högsta konc, är 2 och lägsta är 1
Vi jämvikt konc. AUC under första dos är lika stor som AUC vid ett doseringsintervall, då kan vi räkna AUC och Cav.
Upprepad dosering:
Upprepad dosering:
Grafen:
Y-axel: Log plasma konc.
X-axel: Tid
Zik-zak form på grafen först och sedan kommer vi närmare jämvikt konc.
Vi ackumulerar LM —> Superpostionsprincipen
Vid jämvikt —> Förskjutning uppåt
Ackumulationsindex
Ackumulationsindex
Den vertikala avståndet mellan kurvorna ges av ackumulationsindex (Rac).
Det vill säga, Rac visar hur många gånger högre plasmakoncentrationen (eller mängden läkemedel i kroppen) är under ett dosintervall vid jämviktsläge jämfört med samma tidpunkt efter en enda dos.
Rac (Ackumulations index):
Rac (Ackumulations index): Beror på hur ofta vi doserar och t1/2
Grafer
1- Graf högst upp: LM ges varje halveringstid —> Rac = 2 (2 ggr gick från 100 till 200)
2- Graf i mitten: LM ges varje 3:e t1/2 —> Rac = 1.14 —> Den ökade inte
3- Graf längst ner: LM doseras med 3 doser va—> Rac blir 4.85 (Så tätt). Dosera ofta i förhållande till t1/2 (Beror på halveringstid). Om t1/2 är lång —> lite konc. (Den går inte så hög upp)
Lägsta värde på Rac = 1
Om Rac = 4.85
Om Rac = 4.85
Doserar 4.85 högre dos när man startar behandlingen.
Man ger 500 mg —> 500 mg i kroppen, men näst kommande administrering ger man 100 mg —> 3 gånger varje t1/2
Vi ligger SS redan från start —> Vi beräknar vilken laddningsdos man ska ge
Laddningsdos = Underhållningsdos * Rac
Högsta konc. beror på
Högsta konc. beror på dos och Vd
Ju längre Tau i förhållande till t1/2 —> mindre ackumulering
Flera orala (eller andra extravaskulära) doser:
Flera orala (eller andra extravaskulära) doser:
- Principerna är desamma som för i.v.-dosering, men peroralt då måste vi ta hänsyn till F
- Dock måste dosen multipliceras med biotillgängligheten. Tillgänglig dos = Dos × F
- Eftersom absorptionen tar tid blir topparna mindre skarpa och svängningarna mindre framträdande. Därför får vi inte zik-zak på grund av att det tar tid att absorbera
Snabb absorption:
Snabb absorption:
ka = 40 gg * ke (Tas upp momentant)
Högre ka —> mer zik-zak (Vi får hög konc. vid tid 0)
Lägre absorption:
Lägre absorption:
ka är 4 ggr som ke
Tar längre tid att ta upp LM (Högsta konc, kommer senare —-> Men vi når jämvikt till sist)
Vi påverkar Cmax och Cmin
Svängningar minskar
Antibiotika
Antibiotika
(Mål konc. = 6 mg/L) för att nå klinisk relevant effekt
Vi uppnår inte behandlingsmålet !!!! För att Target konc. är 6 mg/L
Men 6 h efter första dos ligger vi under Target konc. —> Därför finns det risk att bakterier växer igen
Vi måste därför ge dosen tätare
Dos tätare:
Dos tätare:
Var 6:e h —> Vi når gränsen för Target konc. —> Vi uppnått behandlingen
1.5 * 4 = 6 g/dygn
Detta ger dos som är 6 g / dygn, om den är dyr substans —>
Detta ger 6 g / dygn,
Detta ger 6 g / dygn, om den är dyr substans –> Kan man sänka mängd som administreras och dosera tätare istället.
Halvera dos och ge dosen var 4:e h —> Nu har vi minskat den totala utgången av LM
När vi tätare ger LM —> mindre svängningar (Skilland mellan lägsta och högsta konc. minskar) —> Det går ut mindre mängd LM
Vi måste tänka på det praktiska (Inte konstant infusion och inte varje timme (Alltså tät behandling))
Terapeutisk fönster : Mellan 5 och 20 mg/L
Terapeutisk fönster : Mellan 5 och 20 mg/L
Lägst konc. (Effekt) och högsta konc. (Biverkning)
För många av substanser har de ett terapeutisk fönster på 2-3 ggr skillnad mellan den lägsta och högsta konc.
Maximal tillåtna dosering intervall
Maximal tillåtna dosering intervall (Tau max): Hur mycket tar det från högre till lägre konc.
Ju bredare terapeutisk fönster —> Ju mer sällan man tar LM
Ju längre t1/2 —> Längre tid mellan två doser (Längre tid för konc. att sjunka)
Om vi doserar något var 16 h = INTE praktiskt
525 mg var 6:e h —> Precis i terapeutisk fönster
525 mg var 6:e h —> Precis i terapeutisk fönster
Det är inte praktiskt att dosera ett LM var 6:e h —> Vi gör det till 12 h (Två ggr dagligen)
400 mg/12 h
400 mg/12 h
Efter en viss tid kan mängd LM ackumuleras och nå jämvikt.
Vi har även marginal uppåt och nedåt i terapeutisk fönster.
Vid första dos —> Vi kommer ner under Cmin
Hur kan vi nå jämvikt konc. redan från start:
Hur kan vi nå jämvikt konc. redan från start:
Vi använder oss av Rac
Första gången 1.55 högre dos —> 600 mg —> då når man direkt i jämvikt
Med en laddning dos
Med en laddning dos ligger vi i terapeutisk fönster redan från start.
Theophylline ges intravenös
Theophylline ges intravenös —> 2 COMP (2 räta linje) med Log y-axel (Plasma konc.)
Men om Theophylline ges Peroalt —> 1 COMP
Ett somnmedel
Ett somnmedel
Minsta konc, som krävs är 30 ng/ml
Dos: 5 mg per natt
Peroral administrering —> Vi ser 2 COMP utseende (Med distributions och eliminations fas) —> lång eliminations t1/2 —> Vi ackumulerar mycket LM —-> I början är det ingen fara, men efter hand vi ackumulerar 5-6 dagar —> Får vi effekt över större del av dygn —> Trötta under dagen
Hang-over effekt —> Inte optimalt (beror på eliminations t1/2 )
Nyare LM har kortare
Nyare LM har kortare eliminations t1/2
Vi får insomning, men under resten av dygn elimineras substansen —> Ingen ackumuleringen —> Ingen effekt under dygn
2 NSAID för reumatid artirit
2 NSAID för reumatid artirit
Övre graf: Långa t1/2 —> Vi ackumulerar, men inte tillräckligt
Nedre graf: Ibuprofen med kort t1/2 —> vi ackumulerar inte så mycket
NSAID utöver inte sin effekt i plasma …..
Plasma är sällan platsen för läkemedelsverkan!
Plasma är sällan platsen för läkemedelsverkan!
Om effekten beror på långsam jämvikt i en perifer kompartment kan effektkinetiken vara mycket långsam jämfört med plasmakinetiken.
Plasma är sällan verkningsställe för LM
Extrema svängningar i plasma —> utan svängningar i effekt COMP —> Effekt fördröjning
Hur mycket spelar svängningar i läkemedelsplasmakoncentration roll?
Hur mycket spelar svängningar i läkemedelsplasmakoncentration roll?
- Vikten av halveringstiden
- Användning av laddningsdos
- Användning av långtidsverkande produkter: Förändrat formulering av LM
- Farmakodynamiska aspekter
LM med t1/2 = 4h
LM med t1/2 = 4h och med dos 100 mg 3 ggr dagligen —> Kort t1/2 —> Snabb jämvikt
Efter 1 dygn är vi i jämvikt
Efter 2 dygn —> Tar dos och följa prickade kurvan
Men om man glömmer att ta en dos:
Patienten kan antingen:
1- Man kan kompensera —> Ta dubbel tablett —> Skjuta högt över i konc.
2- Patienten kan ta enkel dos
Oavsett dubbel eller enkel dos —> Närmar vi oss jämvikt förehållande
När vi misser dos —> Är vi inte längre i jämvikt
Med kort t1/2 —> Kräver kort tid att närma sig jämvikt —> Glömt dos —> Kan vi komma närmare jämvikt —> Mer lämpligt att ta enkel dos
Att konc. blir låg är ingen fara för att patienten glömde att ta LM.
Lång t1/2
Lång t1/2 —> 72 h —> Missa dos —> Antingen enkel dos (Svart kurva) eller dubbel (20 mg - blåkurva) nå jämvikt ovanifrån
Lång t1/2 —> kompensera genom att ta dubbeldos (Blå kuvar) snabbare att nå jämvikt
Höga konc. —> Mycket av mängd i kroppen elimineras
Missa dos —> Lämna SS
Utebliven dos: konsekvenser
Utebliven dos: konsekvenser
Betydelsen av en utebliven dos och om den ska kompenseras senare beror på många faktorer:
- Indikationen: Det spelar kanske ingen roll att missa en dos.
- Halveringstid och ackumulation av läkemedlet: hur stor är en dos i förhållande till den totala mängden läkemedel i kroppen?
- Hastighet(en) för jämvikt på effektplatsen och lutning(en) på koncentration-effektkurva(n):
– Vilken risk är förknippad med underdosering?
– Vilken risk är förknippad med överdosering?
Risk med över och underdosering ska man ta hänsyn till också
Ökad Vd —>
Ökad Vd —>
1- Ökad t1/2
2- Css,av inte påverkas
3- Svängningar minskar (Minskar skillnad mellan Cmin och Cmax)
4- Mer ackumulering
