Distribution

Question 1

“Distribution “

Answer 1

“Distribution “Processen av reversibel överföring av läkemedel till och från mätplatsen.”

–> Det vill säga rörelsen av läkemedelsmolekyler över membran inom kroppen.

Kunskap om fysikalisk-kemiska, anatomiska och fysiologiska faktorer hjälper oss att förstå distributionen och därigenom läkemedels farmakokinetik och farmakodynamik.”

Har inget med löslighet att göra.

Question 2

Transport processes

Answer 2

Transport processes

LM transporterar mellan celler —> paracellulär transport för hydrofila substanser
Lipofila substanser transporterar genom celler (Transcellulär transport) eller endocytos (Vesiklar genom membran) eller bärare medierat transport

Ut från organ = efflux

In i organet = influx

Passiv är vanligast och transcellulär transport är mest vanlig

Passiv delas in i:
Paracellulär
Transcellulär

Bärare medierat transport delas in i:
Efflux
Influx

Question 3

Passive diffusion

Answer 3

Passive diffusion

Passiv transport styrs av tre faktorer:
Permeabilitet

Yta
Större skillnad = Större netto transport

Konc. gradient stor i början.

Net rate of transport = P × SA × (Cu1-Cu2)

Transportprocesser

 Passiv diffusion

o Bestäms av:

Permeabiliteten, surface area, koncentrationsgradient

Alltid beroende av koncentrationsgradienten

o Membranets typ och tjocklek kan påverka diffusion

o Endast lipofila substanser kan passera genom membran, joniserade substanser kan ej passera

o Transcellulär – genom cellerna, endast obundna LM (Cu), vanligast

o Paracellulär – mellan cellerna

Question 4

Diffusion: läkemedelsegenskaper

Answer 4

Diffusion: läkemedelsegenskaper

• För att passera genom en biologiskt membran måste en molekyl ha en viss grad av lipidlöslighet eller lipofil karaktär - och bör normalt sett inte vara joniserad eller för stor.

I mitten av membran är lipofil.

Hydrofila och joniserade är vattenlösliga kan inte tas sig igenom.

Question 5

Diffusion: läkemedelsegenskaper

• Lipofilicitet

Answer 5

Diffusion: läkemedelsegenskaper

• Lipofilicitet och hydrofilicitet (1)
• En egenskap hos läkemedlet:
• Lipofilt = hydrofobt = fettälskande

Lipofila ämnen kommer att ackumuleras i organiska strukturer.

• Hydrofilt = lipofobt = vattenälskande
• Dessa termer syftar på fördelningsegenskaper, specifikt på fördelning mellan fett och vatten.

Question 6

Diffusion: drug properties

Answer 6

Diffusion: drug properties

• Lipophilicity and hydrophilicity (2)
• En egenskap hos läkemedlet som beror på dess struktur:
• Icke-polära grupper ger lipofila egenskaper, exempel:

– R-CH3, alkylkedjor, ringar.

• Polära grupper ger hydrofila egenskaper, exempel:

– Alla laddade grupper: R-COO-, R-NH3+, R-SO3-.

– Även: R-COOH, R-OH.

• Exempel (biologiska ämnen):

Hydrophilicity och lipophilicity beror på substanser och strukturer på substanser.

Långa kolkedjor = Lipofil (T.ex: Triglycerid med långa kolkedjor)

Polär = Syror och alkoholer (T.ex Glukuronsyra)

Question 7

Diffusion: drug properties

Answer 7

Diffusion: drug properties
- Lipophilicity and hydrophilicity (3)

Fentanyl med bensenringar och kol kedjor är lipofil

Morfin = Hydroxylgrupper = hydrofil

Glukuronsyra är mest hydrofil

Question 8

Diffusion: Drug Properties
- Acids and bases: Bases

Answer 8

Diffusion: Drug Properties
- Acids and bases: Bases
* Example: lidocaine, a weak base (pKa = 7.9):

Laddade molekyler har svårt att passera membran.

pH 7.9 = 50% oladdad och 50% laddad

Baser är laddade vid låg pH = joniserade

Question 9

Diffusion: Drug Properties
- Acids and bases: Acids

Answer 9

Diffusion: Drug Properties
- Acids and bases: Acids

Example: thiopental, a weak acid (pKa = 7.6):

Syror är laddade vid höga pH

Question 10

Carrier-mediated transport (1)

Answer 10

Carrier-mediated transport (1)

Nettotransport:
Passiv diffusion beror på konc. gradient = Högre nettotransport (Rät linje)

Bärare medierat transport = proteiner som är med och transporterar molekyler, vid låga konc. = linjär. Linjär i början men böjer av då den når transportmaximum (röd linje i diagram)

Question 11

Carrier-mediated transport (2)

Answer 11

Carrier-mediated transport (2)

Passive facilitated transport: Sker med konc. gradient

• Transport med koncentrationsgradienten
• Kräver inte energi
• Transportprotein, specifikt, kan hämmas, inducerar och bli mättade
• Mättbar process - transportmaximum

Efter linjär område kan vi inte förutsäga konc.

Active transport: Mot konc. Gradient. Kan pumpa in LM även om det inte behövs
* Transport mot koncentrationsgradienten

• Kräver energi (ATP)
• Transportprotein, specifikt, kan hämmas eller mättas vid höga koncentrationer. Det finns ett visst antal.
• Mättbar process - transportmaximum
• Till exempel renal och gallans utsöndring av syror och baser.

Question 12

Aktiv transport (1)

Answer 12

Aktiv transport (1)

• Spelar en viktig roll i vissa organ
• Har liten eller ingen påverkan på den (allmänna) distributionen

Upptag och efflux vid absorption av LM från tarm till blodet

Upptags transporter till lever

Efflux i gallan och upptag till njuren

Aktiv sekretion i njuren

Bcrp
MDR

Har skyddande effekt, skyddar organ från oönskade substanser och toxiska ämne.

Question 13

Aktiv transport (2)

Answer 13

Aktiv transport (2)

Blod-hjärnbarriären

• Morfin hos lamm/får
• Utveckling av råtts blod-hjärnbarriären in vitro
• Distribution av Bcrp-substrat hos möss och råttor vid olika åldrar

BBB, är uppbyggt av tät sammankopplade endotel celler, binds av tight junction, omöjligt för ämnen att passera igenom dem.

Morfin i lamm och får (Skillnad mellan andra arter) —> Utvecklingsperspektiv
Vid låga åldrar, är tight junctions inte utvecklade –> kan tas in i hjärnan och efflux inte utvecklade, inte kan pumpa ut substanser

Question 14

Aktiv transport (3)

Answer 14

Aktiv transport (3)

• Kan spela en viktig roll för läkemedelseffekter. Exempel:
• Cytotoxiska medel:

Behandlingsresistens på grund av aktiv utsöndring från cancerceller.

P-glykoprotein (P-gp), Multidrug resistance proteins (Mrp), Breast cancer resistance protein (Bcrp).

• Antihistaminer:

Första generationen: når CNS och orsakar sedering.

Andra generationen: icke-sederande på grund av aktiv utsöndring av P-gp från CNS.

• Loperamid:

Ett morfinliknande läkemedel utan CNS-effekter, tack vare aktiv utsöndring från CNS av P-gp.

Endast biverkningarna av opioider används i detta fall!

Aktiv transport kan påverka effekten av olika LM och vävnader:
Cytotoxiska medel LM, efflux transportörer som aktivt hindrar substanser. Är dåligt för cytotoxiska behandling. MDRP ger besvär till cancer terapi.

Antihistaminer:

1: gen gav sedering och träffade H1 RC

2: gen icke-sederande, tog inte sig över BBB

Loperamid: är opiod, vid användningen av denna substans ingen CNS effekt,

Biverkning av opiod är bra effekt vid diarré

Question 15

Distribution plasma:tissue

Answer 15

Distribution plasma:tissue

Plasma och vävnad
I båda ställen kan substanser vara icke-joniserad, som kan gå till röda kroppar i plasma

Joniserade som kan vara bunden till protein

Ut i vävnad kan de vara icke-joniserad, bunden, bundet till RC och fördelad till lipider

Bara icke-joniserad substans som kan distribueras över membran

Vid jämvikt är koncentrationen av fritt icke-joniserat LM densamma i vävnad som plasma

o OBS: detta innebär inte att vävnadskoncentrationen och plasmakoncentrationen är de samma då dessa bygger på hur gärna ämnet är joniserat i vävnad/plasma

 Jämviktsförhållanden är viktiga här, förändras något så ställs en ny jämnvikt in

o Om bindningen till plasmaprotein minskar fördelningen till vävnad ökar

Question 16

Rate of distribution

Answer 16

Rate of distribution
Kp – mått på hur gärna substansen befinner sig i vävnader eller plasma

 Kp = 1 —> lika stor koncentration i plasma som i vävnad

 Kp =10 —> 10ggr större koncentration i vävnad än i plasma

o Hypotetisk om CA skulle vara noll —> inget LM in, mängden i vävnaden är drivande

 Beräknar: fractional rate of leaving the tissue (kT)

Question 17

Hastighet för distribution

Answer 17

Hastighet för distribution

Begränsning på grund av perfusionshastighet: Upptaget av läkemedel begränsas av läkemedlets transporttakt till vävnaden via blodet.

Detta antas normalt vara fallet för små, lipofila molekyler.

Även aktiva transportmekanismer

Question 18

Hastighet för distribution

Answer 18

Hastighet för distribution

—> Begränsning på grund av perfusionshastighet

—> Konstant arteriell koncentration från tidpunkt 0

Till vänster: Vävnad konc. där vi har konstant arteriell konc. 1mg/L

Vid jämvikt är vävnad konc. lika hög som plasma konc.

Olika organ med olika prefusionshastighet

Q/VT, njure är små och har störst perfusionshastighet
Hjärnan har stor Q/VT
Fettvävnad har stor volym fett och lite blodflöde, låg Q/VT

Ju högre Q/VT snabbare att nå jämvikt

Jämvikt i njure innan 1 min
Hjärnan 4-5 min

Fett tar lång tid innan förse fettvävnad med molekyler, men för att Kp = 1, kommer konc. I fettvävnad att komma till 1

Till höger: En och samma vävnad (Fett)
Konstant diffusion
Ju högre kP, längre tid att nå jämvikt och leverera substans

Skillnad mellan höger och vänster är tidsaspekt (h och min)

Tiden för att nå distributions jämvikt handlar om permeabilitet.

Question 19

Hastighet för distribution —>

Answer 19

Hastighet för distribution —> Begränsning på grund av permeabilitetshastighet

• Det finns en “diffusionsbarriär” mellan blodet och parenkymet, vilket gör att upptaget av läkemedel i vävnaden är mycket långsammare än transporten med blodet.
• Det kan finnas i cellmembranet och/eller kapillärmembranet.
• Även aktiva transportmekanismer

Question 20

Rate of distribution

Answer 20

Rate of distribution

—> Permeability rate limitation

CSF är ett tight membran som substanser har svårighet att passera

Hydrofilicitet och lipofilicitet som är begränsade

Thiopental är lipofil, snabbt att nå jämvikt.

Laddade längre tid att nå jämvikt

Question 21

Omfattning av distribution: hur mycket som fördelas

Answer 21

Omfattning av distribution: hur mycket som fördelas

Skenbar volym av distribution

Volym av distribution (Vd):

• Ab = mängden av läkemedel i kroppen
• Cpl = plasmakoncentrationen av läkemedel

Vd är således den volym i vilken läkemedlet verkar vara “utspätt” i kroppen.

Rate är inte samma sak som Extent

Konc. = mängd / volym

Volym = mängd / konc.

Distributions volym = mängd i kroppen / Konc. I plasma

Distributions volym: Volym som LM tycks vara löst i när vi relaterat mängd i kroppen och Konc. I plasma.

Beroende på substanser har benägenhet att fördela sig –> Olika distributions volym

Question 22

Steady state drug distribution (1)

Answer 22

Steady state drug distribution (1)
Anta en mycket långvarig intravenös infusion av ett läkemedel:

Förr eller senare kommer plasmakoncentrationen (C) att nå en jämviktsnivå där elimineringstakten är lika med infusionstakten. Detta innebär att läkemedlet tas bort från kroppen i samma takt som det tillförs, och plasmakoncentrationen är stabil.

Långsam infusion till kroppen av LM och konstant pågående administrering

Ingående infusion hastighet och kroppen har förmåga att rena blodet från sitt innehöll.

Tid (X-axel) och konc. Som process av steady state

Konc. ökar i början, men planar ut sedan

Vid jämvikt (Konc. Jämvikt) tillför vi lika mycket LM som kroppen har förmåga att göra sig av med (Plan graf)

Question 23

Steady state drug distribution (2)

Answer 23

Steady state drug distribution (2)
Läkemedlet fördelas även till varje organ och vävnad tills jämvikt uppnås i hela kroppen.

Inte bara plasma vi är intresserade av, även distribution jämvikt i andra vävnader, kan ta långtid eller gå snabbt.

Substansen fördelas till alla organ enligt jämvikt inställning.

Question 24

Volym av distribution vid jämviktsläge

Answer 24

Volym av distribution vid jämviktsläge

Volym av distribution bestäms nu som:

• Ass = mängden av läkemedel i kroppen vid jämviktsläge (eller distributionsjämvikt)
• Css = plasmakoncentrationen av läkemedel vid jämviktsläge

Följaktligen är Vss volymen av distribution vid jämviktsläge.

Distributionsvolym vid steady state = Vss (Volym vid steady state)

Volym = Mängd i kroppen / konc. I kroppen

A = mängd
C = plasmakoncentrationen

Question 25

Exempel 1

Answer 25

Exempel 1

• Mängd läkemedel i kroppen: 30 mg
• Plasmakoncentration: 10 mg/L
• Volym av distribution: V = 30 mg / 10 mg/L = 3 liter
• Detta är volymen av plasma i en (manlig, 70 kg) människa. * Det verkar som om läkemedlet, efter injektion, stannar i plasma. Det lämnar inte cirkulationen (detta är mycket ovanligt), och det tränger inte in i blodkropparna.

Mängd LM i kroppen = 30 mg

Plasma konc. = 10 mg/L
Mängd/konc= 3 L

Men 3L är plasma volym för 70 kg man

Dessa gäller för biologiska LM och protein LM som inte kan lämna plasma rummet (Ovanligt) inte fördelas till röda blodkroppar

3L minsta volym för att LM. Under 3L, då måste man göra om beräkningen

Question 26

Exempel 2

Answer 26

Exempel 2

• Mängd läkemedel i kroppen: 42 mg
• Plasmakoncentration: 1,0 mg/L
• Volym av distribution: V = 42 mg / 1,0 mg/L = 42 liter
• Detta är mängden vatten i en (manlig, 70 kg) människa.
• Det verkar som om läkemedlet är fördelat (“utspätt”) i den totala mängden vatten i kroppen.

Mängd läkemedel i plasman = Koncentration i plasma x Plasmavolym
1.0 mg/L x 3 L = 3

Mängd LM i kroppen = 42
Plasma konc. = 1mg/L

Volym = 42/1= 42 L (vattenvolym i en 70 kg man)

Efter injektion av denna substans kommer den att vara löst i vatten och vätskefasen i kroppen

Question 27

Exempel 3

Answer 27

Exempel 3

• Mängd läkemedel i kroppen: 7 mg
• Plasmakoncentration: 0,01 mg/L
• Volym av distribution:

V = 7 mg / 0,01 mg/L = 700 L (Detta är en stor volym och representerar en hypotetisk volym som beskriver mängden i kroppen i förhållande till plasmakoncentrationen.)

• Mängden av läkemedel i plasman: Hur stor mängd av mina 7 mg finns i plasman?

0,01 mg/L x 3 L = 0,03 mg (Plasmakoncentration X plasmavolymen). Var finns resten av läkemedlet?

6,97 mg är fördelade i cellerna.

Eftersom 700 L är mycket större än kroppsvolymen, är V en “skenbar” volym.

Om läkemedlet inte finns i plasman måste det finnas någon annanstans, troligen i vävnaderna (cellerna).

Eftersom 700 L är mycket större än kroppsvolymen är V en “skenbar” volym som representerar hur läkemedlet fördelas och samlas i kroppens vävnader.

Question 28

Real drugs:
Coagulation factor VIII

Answer 28

Real drugs:
Coagulation factor VIII

Ex. 1: koagulations faktor VIII, som är stor, binder kraftigt till albumin, alltså större komplex. Den är fysisk hindrad att lämna plasman.

Det är en stor glykoprotein med en molekylvikt på 170 - 280 kD. Dess volym av distribution (V) är ungefär lika med plasmavolymen. Detta ämne elimineras från detta utrymme med en halveringstid (t½) som är ungefär 14 timmar.

Plasma konc av injektion av Faktor VIII

log Y-axel
Individuella mätvärden
Rät linje till alla observationer

Substansen uppvisar 1 compartment

Halveringstiden är 14 h för faktor VIII.

Question 29

Real drugs:
Theophylline (1)

Answer 29

Real drugs:
Theophylline (1)

Ex 2: LM Theophylline. plasma konc. förändras över tid efter injektion av Theophylline, innan administrering har vi all LM i spruta.
Precis efter injektion, LM molekyl finns i stora kärlen i kroppen. Samt stora organ, hjärna, hjärta lever, lunga och njure (Representerats av illustrationen i mitten)

Efter hand att tiden går, flera organ når jämvikt i hela kroppen

Konc. förändras över tid, precis efter administrering av LM –> högsta konc.
Avtagande av konc. I början, men efter ett tag avtar konc. Långsamt

På log Y-axel 2 räta linje till observationer, substansen uppvisar 2 compartment (2 boxar för att förklara utseende av plasma konc. Över tid)

Kraftigt avtagande av konc. Beror på två processer:
Hög konc i plasma = högre eliminationshastighet
Men konkurrerande processer, mycket i plasma och inget i vävnad —> Hög nettotransport för distribution

Elimination och distribution transporterar bort LM från plasman.

1 i grafen: Elimination och distribution

2: Bara elimination

2 compartment = två linjer för hur konc. Förändras över tid
De flesta av substanser och LM uppvisar 2 eller flera compartment när det kommer till distribution

Distribution och 2 komp, har vi inte längre samma distributionsvolym

Question 30

Real drugs:
Theophylline (2)

Answer 30

Real drugs:
Theophylline (2)

Distributionsvolym= Mängd i kroppen / plasma konc.
Att flytta LM från central till perifert compartment, distributionsvolym är inte konstant över tid när vi har 2 compartment.

Efter injektion av substans, stor andel av LM finns i systemcirkulation, mängd man injicerat känner man till.

C pl kommer att vara hög och V låg

Eliminationen kommer att sänka plasma konc, Eliminationen försätter sänka plasma konc.

—-> Mindre andel av LM i plasma.

Vid distributionsjämvikt plasma konc. Är låg och högre värde på distributions volym

Distributions volym förändras över tid i graf:
Vid tid 0 = Låg distributions jämvikt som ökar över tid och planar ut och når högre värde efter antal timmar.

LM som uppvisar 1 komp har en och samma volym hela tiden

LM som har 2 komp (Theophylline T.ex.) har 3 olika distributions volymer

Vc (Centrala eller intentialla distributions volym). Läsas vid tid 0

Vss distributions volym vid jämvikt. Ligger i mitten, kan inte ta ut så lätt men ligger mellan Vc och V beta

V beta terminal distributions jämvikt. Där grafen planar ut

Därför måste V förändras med tiden efter en injektion:

Omedelbart efter injektionen är en stor del av den totala mängden läkemedel fortfarande i cirkulationen. En hög relativ plasmakoncentration (Cpl) ger ett lågt värde av V. Ett läkemedel som uppvisar en tvåkompartimentsmodell har tre olika volymer av distribution.

Question 31

Real drugs:
Fentanyl (1)

Answer 31

Real drugs:
Fentanyl (1)

Ex. 3: representerar fentanyl

Fentanyl har distributions volym på 500-1000 (skenbar) Vss.

I grafen: kombination av human och rått data.

Injicera fentanyl (Tjocka linjen) 3 compartment (3 boxar) för att förklara hur konc. Förändras över tid

Konc. I olika vävnader, muskel, lunga och fett

Kp-värden: benägenhet att substans befinner sig i denna vävnad jämfört med plasma

Vi strävar efter att nå konc. Jämvikt

Lungan har hög distributions jämvikt utifrån plasma konc. för att Kp = 15. Lungan har hela CO (Cardiac output) och kan ta upp fentanyl har hög kapacitet

Muskel lägre Kp och långsammare jämvikt inställning, men efter antal timmar följer de varandra
Fett har mycket hög kapacitet att ta upp fentanyl för att fentanyl är lipofil

Långtid att levarera fentanyl till fett.

Konc. I fettvävnad ökar i 7 h, där vi har nått hög konc. Att den avtar igen. Mycket lite konc. Kvar i plasma.

Question 32

Real drugs:
Fentanyl (2)

Answer 32

Real drugs:
Fentanyl (2)
* Lungor: hög blodflöde => snabb jämvikt med blodet + hög kapacitet för upptag av fentanyl.

• Muskler: lågt blodflöde => långsam jämvikt med blodet.
• Fett: lågt blodflöde och hög kapacitet för upptag av fentanyl. En “reservoar” som tar mycket lång tid att fylla och tömma.

Question 33

Comparison and terminology

Answer 33

Comparison and terminology

1 = “Distributionsfas(er)”, eftersom formen(en) påverkas av processerna för läkemedelsdistribution. Observera dock att det även sker omfattande eliminering av läkemedel under “distributionsfasen”, eftersom

elimineringshastigheten = CL (clearance) x plasmakoncentrationen (Cpl).

2 = “Terminal” eller “eliminationsfas”.

Ju mer omfattande distributionen är, desto djupare blir den initiala minskningen i koncentrationen (C).

3 Ex i relation till varandra.

Y-axel : Procent av interitela konc.

Faktor 8 har en compartment = rät linje (Lätt att förestå)

Fentanyl har stor distributionsvolym

Ju mer omfattande distribution vi har desto mer omfattande distributionsfas

Högre konc. I början = Högre eliminations hastighet

Question 34

Real drugs: A spectrum of Vss

Answer 34

Real drugs: A spectrum of Vss

• Factor VIII
• Theophylline
• Fentanyl
  were used as examples. Olika distributionsvolym

However: Vss can take almost any value

Distributionsvolym vid steasy state kan vara vad som helst (Lägsta är 3 L)

50 000 L enorm volym förklarar att vi ….

Question 35

Varför finns det en sådan bred variation i Vss?

Answer 35

Varför finns det en sådan bred variation i Vss?

Volymen av distribution vid jämviktsläge bestäms av konkurrensen mellan bindningen av läkemedel i plasman och bindningen i vävnaderna:

Cb = Koncentration av läkemedel bundet till makromolekyler

Cu = Koncentration av obundet läkemedel, det vill säga fritt löst i vatten

I jämvikt är Cu i plasman lika med Cu i vävnaden. I det här sammanhanget räknas även blodkroppar som “vävnad”.

Samsbel mellan plasma och vävnad och hur det finner sig i plasma och vävnaden

Kroppen är plasma och vävnad. I plasma kan vi ha bundet LM till protein och obunden LM cirkulerande. Obunden står i plasma jämvikt med obunden i vävnaden som i sin tur står i jämvikt med bunden i vävnaden.

Vid jämvikt Cu,P = Cu,T, där vi inte har aktiva transportörer i membran

Cu,P och Cu,T lika stor betyder inte det att plasma och vävnad konc. Är lika stora

 Vid jämnvikt är Cu,plasma och Cu,tissue lika stora (totala plasmakoncentrationen och vävnadskoncentrationen behöver dock ej vara de samma)

Question 36

The three examples again…

Answer 36

The three examples again…

Faktor VIII finns för det mesta bunden till albumin i plasma. Majoritet av faktor VIII är bunden till plasma och förhindrar att lämna plasma rummet. Ingenting i vävnaden!

Theophylline kan vara bunden, obunden i plasma, (jämn fördelning). Dess distributionsvolym är 42 L. I vävnaden kan den också vara båda bunden eller obunden.

Fentanyl har kraft inbindning och inlagring i fettvävnad (Mest fentanyl bundet i vävnaden), men den kan även finnas i mindre grad i plasma.

Question 37

A simple model for Vss (1)

Answer 37

A simple model for Vss (1)

Tissue = all tissues in the body combined

A = amount of drug

V = actual (physiological) volumes of plasma and tissue

Subscripts:
“pl” = in plasma
“T” = in tissues

V plasma = 3 L
V Tissue = 39 L (42 L – 3 L)

Mängd i kroppen = Mängd i plasma + Mängd i vävnad

Mängd i plasma = V plasma * C plasma
Mängd i vävnad = V vävnad * C vävnad

Vid jävikt dist volym:
Dist volym vid steday = plasam volym

CT och Cpl förändras över tid.

Question 38

I plasma och vävnad har vi fu

Answer 38

I plasma och vävnad har vi fu (Obunden fraktion)

fu = Obunden konc. / total konc.

Totala konc. = Obunden konc. / fraktion obunden

Ersätta CT /Cpl med detta !!!!!

Vid jämvikt = Obunden konc. I vävnad = obunden konc. I plasma

Därför kan vi förenkla Vss

Fu,T och fu,pl förändras inte över tid (Vilket är bra!!!!!)

Question 39

A simple model for Vss (3)

Answer 39

A simple model for Vss (3)

Högre fu i plasma = Mindre bindning till plasma proteiner
En högre fritt fraktion (fu) i plasma indikerar att mindre av läkemedlet är bundet till plasmaproteiner. Detta innebär att en större andel av läkemedlet är i det fritt lösta och biotillgängliga tillståndet, vilket kan påverka dess distribution och elimineringshastighet.

Lägre fu i plasma = Mer bindning till plasma proteiner

Om den fria fraktionen (fu) i plasma är lägre, indikerar det att en större andel av läkemedlet är bundet till plasmaproteiner. Detta innebär att mindre av läkemedlet är i det fritt lösta tillståndet och är i stället bundet till proteiner.

Högre proteinbindningsgrad, lägre fraktion i plasma —> Mer LM ansamlas i bundna formen.

Om fu minskar –> Distributions volym minskar

 Högre proteinbindning i plasma (lägre fu) —> flyttar/drar jämnvikt tillbaka till plasma —> Vss minskar

 Lägre proteinbindning i plasma (högre fu)  flyttar/drar jämnvikt till vävnad  Vss ökar (logiskt då de är mer substans utanför plasmarummet)

 Volymen drivs av fu

o Mer obundet —> mer distribution utanför plasmarummet —> ökar distribution volym

 Vss för hela kroppen är summan av Vss för alla organ/vävnad och plasmavolymen

Question 40

A simple model for Vss (4)

Answer 40

A simple model for Vss (4)

Vss of propranolol as a function of fu

Binding to oroso-mucoids; changes in protein C give changes in fu

fu på X-axel som driver distributionsvolymen
Ju mer som är obunden = fu ökar —> Mer distributionsvolymen utanför plasma rummet —> ökar distributionsvolymen med rät linje

Ju mer läkemedlet är obundet (vilket innebär att fu ökar), desto mer ökar distributionsvolymen utanför plasmarummet. Distributionsvolymen ökar i proportion till den obundna andelen av läkemedlet eftersom det är den obundna fraktionen som är fritt tillgänglig för distribution till vävnader och organ.

Om fu ökar, ökar den mängd obundet läkemedel, och det kan leda till en ökning av distributionsvolymen utanför plasmarummet.

Question 41

A simple model for Vss (5)

Answer 41

A simple model for Vss (5)
The Vss in the whole body is the sum of the Vss in every single organ/tissue (+ the plasma volume)

Mängd i kroppen är summan av mängden i plasma + mängd från summan från enskilda organ

Distributionsvolymen är summan av varje enskild organ och vävnad + plasma volym

Detta beror på Kp (Hur gärna substansen vill befinna sig i denna vävnad)

Kp styr distributionsvolymen.

Question 42

Protein binding

Answer 42

Protein binding

Concentration terms
Cu = unbound (or free) concentration
Cb = bound concentration
Cb + Cu = C = total concentration

Fraction terms
fu = unbound (or free) fraction
fb = bound fraction
fu + fb = 1

Konc. förändras över tid, men fraktion unbound är konstanta variabler

Question 43

Protein binding

Drugs may bind to:

Answer 43

Protein binding

Drugs may bind to:

• Plasma proteins
• Interstitial fluid (Cellerna badar i denna vätska - Utanför plasmarummet) proteins: Proteiner utanför plasam rummet
  – About 60% of the albumin in the body is here. Där substansen binder till albumin kommer att finnas utanför plasmarummet
• Tissue (cell) components: LM kan binda till:
  – Proteins
  – Phospholipids (common for basic drugs)
  – Neutral lipids
  – Nucleic acids
  – Receptors

Question 44

Protein binding

Answer 44

Protein binding
* Albumin: befinner sig i stabil konc.
* Relatively stable protein concentration (35 - 50 g/L)
* Binds most types of drugs; acidic, basic and neutral

• Orosomucoids (α-1-acid glycoprotein, AAG): Förekommer i plasma. Akutfas protein. Uttrycket av AAG ökar efter trauma och infektion
  Om protein uttrycket förändras, påverkar hur mycket som är bunden och obunden.
• “Acute phase protein”, rises several-fold after trauma and during inflammation
• Binds many basic drugs
• Lipoproteins:
• Variable concentration
• Binds lipids and basic, lipophilic drugs
• Transcortins:
• Binds cortisol and related drugs

Question 45

Plasma protein binding: range

Answer 45

Plasma protein binding: range

Proteinbindningsgraden varierar mellan 0% och 100%

Det finns även LM som befinner sig längst med hela skalan.

NSAID (Ibuprofen, Naproxen) har hög plasma proteinbindning

Vi kan inte göra något åt proteinplasmabindning

Obunden konc. Av LM som är tillgänglig för att distribueras och elimineras och utöva effekt i RC

Question 46

Protein binding

Answer 46

Protein binding

Förändring av fraktion unbound påverkar uttrycket av AAG

Ju högre konc. Av AAG —> lägre fraktion unbound

fu omvänt proportionell med protein koncentration

Question 47

Small volume of distribution

Answer 47

Small volume of distribution

Fentanyl har stor distributionsvolym

Men substanser som har små distributionsvolym = under 40 L kan vi inte göra fördelning

I plasma:
1- Intravaskulär (I plasma) har vi (3L) i plasmarummet = Vpl = 3 L

Utanför plasma, kan antingen vara:
1- Extravaskulär (Interstitiet utrymme): Cellerna badar i denna vätska (Mellan cellerna).
Vit = 12 L
Extravaskulär: Innebär utanför plasma och utanför cellerna

2- Intracellulär= Inne i cellerna

Vcells = 27 L

Total = 42

I alla de tre ställen: LM kan vara Obunden eller bunden till proteiner

I interstitiet vätska har vi albumin

LM med små distributionsvolym = Behöver vi avancerad modell för att räkna på distributionen

Små volymer av distrubution

 För små volymer (under ca 40L) så kan man inte dela upp de som de som finns i plasmarummet och vävnaden, här behöver man titta på 3 olika kompartment:

o Intravaskulärt (plasma): 3L

o Extravaskulärt (utanför plasma och cellerna): 12L

o Intracellulärt (i cellerna): 27L

o Totalt 42 L

3 L – plasmavolymen i en man

o Är den lägsta volymen man kan få för ett LM vid beräkning av Vd

o Om man får Vd=3L kan man tänka sig att LM stannar i plasmarummet (lämnar ej cirkulation, går ej in i blodceller) – ovanligt, gäller för biologiska LM eller stora substanser

 42 L – vätskevolymen i en man

o Om Vd=42 L kan man tänka sig att LM är helt fördelad i kroppens totala vätskevolym

Question 48

Slutsats: distributionsvolym

Answer 48

Slutsats: distributionsvolym

• Distributionsvolymen bestäms av samspel mellan flera jämviktsprocesser och läkemedelsegenskaper.
• Begränsningar i distributionsprocesser har diskuterats. Begränsningar i distributionsprocesser uppstår när substanser fördelas och transportörer bestämmer hur mycket av en substans som fördelas
• Distributionsvolymen (Vd) har beskrivits här på två olika sätt:

Kroppen som två eller tre vattenvolymer.

Kroppen som en summa av dess organ och vävnader.

När används de olika beskrivningarna?

• Det beror på syftet med studien och den typ av data som erhållits. Beror på tillgång till data och syftet med att räkna distributionsvolymen

Question 49

o Koagulationsfaktor 8

o Theophylline

o Fentanyl

Answer 49

o Koagulationsfaktor 8

 1 kompartment (en linje)

 Stort LM som binder kraftigt till albumin —> fysiskt hindrat att lämna plasmarummet —> därav låg distributionsvolym (ungefär 3L, som plasmavolymen)

o Theophylline

 2 kompartment (två linjer)

 Först finns LM i stora kärl och välperfunderade organ —> tillslut nås mindre välperfunderade delar och de blir det jämnvikt i hela kroppen

 Injektion (högst koncentration) - avtar kraftigt pga att ju högre konc i plasma —> högre eliminationshastighet samt nettotransport till perifer vävnad

 Elimination och distrubution försöker tillsammans föra bort LM från plasma

 Elimination sänker plasma konc, återflödet av LM från perifer vävnad till central kompartment är begränsande för hur snabbt konc sjunker

o Fentanyl

 3 kompartment

 Distributionen till perifer vävnad är perfusionsbegränsad

 Lunga (högt blodflöde) —> snabb jämnvikt och hög kapacitet att ta upp fentanyl

 Muskel (lågt blodflöde) —> långsam jämnvikt

 Fett: lågt blodflöde och hög förmåga att ta upp fentanyl —> reservoar som tar lång tid att fylla och tömma