Distribution Flashcards
“Distribution “
“Distribution “Processen av reversibel överföring av läkemedel till och från mätplatsen.”
–> Det vill säga rörelsen av läkemedelsmolekyler över membran inom kroppen.
Kunskap om fysikalisk-kemiska, anatomiska och fysiologiska faktorer hjälper oss att förstå distributionen och därigenom läkemedels farmakokinetik och farmakodynamik.”
Har inget med löslighet att göra.
Transport processes
Transport processes
LM transporterar mellan celler —> paracellulär transport för hydrofila substanser
Lipofila substanser transporterar genom celler (Transcellulär transport) eller endocytos (Vesiklar genom membran) eller bärare medierat transport
Ut från organ = efflux
In i organet = influx
Passiv är vanligast och transcellulär transport är mest vanlig
Passiv delas in i:
Paracellulär
Transcellulär
Bärare medierat transport delas in i:
Efflux
Influx
Passive diffusion
Passive diffusion
Passiv transport styrs av tre faktorer:
Permeabilitet
Yta
Större skillnad = Större netto transport
Konc. gradient stor i början.
Net rate of transport = P × SA × (Cu1-Cu2)
Transportprocesser
Passiv diffusion
o Bestäms av:
Permeabiliteten, surface area, koncentrationsgradient
Alltid beroende av koncentrationsgradienten
o Membranets typ och tjocklek kan påverka diffusion
o Endast lipofila substanser kan passera genom membran, joniserade substanser kan ej passera
o Transcellulär – genom cellerna, endast obundna LM (Cu), vanligast
o Paracellulär – mellan cellerna
Diffusion: läkemedelsegenskaper
Diffusion: läkemedelsegenskaper
- För att passera genom en biologiskt membran måste en molekyl ha en viss grad av lipidlöslighet eller lipofil karaktär - och bör normalt sett inte vara joniserad eller för stor.
I mitten av membran är lipofil.
Hydrofila och joniserade är vattenlösliga kan inte tas sig igenom.
Diffusion: läkemedelsegenskaper
- Lipofilicitet
Diffusion: läkemedelsegenskaper
- Lipofilicitet och hydrofilicitet (1)
- En egenskap hos läkemedlet:
- Lipofilt = hydrofobt = fettälskande
Lipofila ämnen kommer att ackumuleras i organiska strukturer.
- Hydrofilt = lipofobt = vattenälskande
- Dessa termer syftar på fördelningsegenskaper, specifikt på fördelning mellan fett och vatten.
Diffusion: drug properties
Diffusion: drug properties
- Lipophilicity and hydrophilicity (2)
- En egenskap hos läkemedlet som beror på dess struktur:
- Icke-polära grupper ger lipofila egenskaper, exempel:
– R-CH3, alkylkedjor, ringar.
- Polära grupper ger hydrofila egenskaper, exempel:
– Alla laddade grupper: R-COO-, R-NH3+, R-SO3-.
– Även: R-COOH, R-OH.
- Exempel (biologiska ämnen):
Hydrophilicity och lipophilicity beror på substanser och strukturer på substanser.
Långa kolkedjor = Lipofil (T.ex: Triglycerid med långa kolkedjor)
Polär = Syror och alkoholer (T.ex Glukuronsyra)
Diffusion: drug properties
Diffusion: drug properties
- Lipophilicity and hydrophilicity (3)
Fentanyl med bensenringar och kol kedjor är lipofil
Morfin = Hydroxylgrupper = hydrofil
Glukuronsyra är mest hydrofil
Diffusion: Drug Properties
- Acids and bases: Bases
Diffusion: Drug Properties
- Acids and bases: Bases
* Example: lidocaine, a weak base (pKa = 7.9):
Laddade molekyler har svårt att passera membran.
pH 7.9 = 50% oladdad och 50% laddad
Baser är laddade vid låg pH = joniserade
Diffusion: Drug Properties
- Acids and bases: Acids
Diffusion: Drug Properties
- Acids and bases: Acids
Example: thiopental, a weak acid (pKa = 7.6):
Syror är laddade vid höga pH
Carrier-mediated transport (1)
Carrier-mediated transport (1)
Nettotransport:
Passiv diffusion beror på konc. gradient = Högre nettotransport (Rät linje)
Bärare medierat transport = proteiner som är med och transporterar molekyler, vid låga konc. = linjär. Linjär i början men böjer av då den når transportmaximum (röd linje i diagram)
Carrier-mediated transport (2)
Carrier-mediated transport (2)
Passive facilitated transport: Sker med konc. gradient
- Transport med koncentrationsgradienten
- Kräver inte energi
- Transportprotein, specifikt, kan hämmas, inducerar och bli mättade
- Mättbar process - transportmaximum
Efter linjär område kan vi inte förutsäga konc.
Active transport: Mot konc. Gradient. Kan pumpa in LM även om det inte behövs
* Transport mot koncentrationsgradienten
- Kräver energi (ATP)
- Transportprotein, specifikt, kan hämmas eller mättas vid höga koncentrationer. Det finns ett visst antal.
- Mättbar process - transportmaximum
- Till exempel renal och gallans utsöndring av syror och baser.
Aktiv transport (1)
Aktiv transport (1)
- Spelar en viktig roll i vissa organ
- Har liten eller ingen påverkan på den (allmänna) distributionen
Upptag och efflux vid absorption av LM från tarm till blodet
Upptags transporter till lever
Efflux i gallan och upptag till njuren
Aktiv sekretion i njuren
Bcrp
MDR
Har skyddande effekt, skyddar organ från oönskade substanser och toxiska ämne.
Aktiv transport (2)
Aktiv transport (2)
Blod-hjärnbarriären
- Morfin hos lamm/får
- Utveckling av råtts blod-hjärnbarriären in vitro
- Distribution av Bcrp-substrat hos möss och råttor vid olika åldrar
BBB, är uppbyggt av tät sammankopplade endotel celler, binds av tight junction, omöjligt för ämnen att passera igenom dem.
Morfin i lamm och får (Skillnad mellan andra arter) —> Utvecklingsperspektiv
Vid låga åldrar, är tight junctions inte utvecklade –> kan tas in i hjärnan och efflux inte utvecklade, inte kan pumpa ut substanser
Aktiv transport (3)
Aktiv transport (3)
- Kan spela en viktig roll för läkemedelseffekter. Exempel:
- Cytotoxiska medel:
Behandlingsresistens på grund av aktiv utsöndring från cancerceller.
P-glykoprotein (P-gp), Multidrug resistance proteins (Mrp), Breast cancer resistance protein (Bcrp).
- Antihistaminer:
Första generationen: når CNS och orsakar sedering.
Andra generationen: icke-sederande på grund av aktiv utsöndring av P-gp från CNS.
- Loperamid:
Ett morfinliknande läkemedel utan CNS-effekter, tack vare aktiv utsöndring från CNS av P-gp.
Endast biverkningarna av opioider används i detta fall!
Aktiv transport kan påverka effekten av olika LM och vävnader:
Cytotoxiska medel LM, efflux transportörer som aktivt hindrar substanser. Är dåligt för cytotoxiska behandling. MDRP ger besvär till cancer terapi.
Antihistaminer:
1: gen gav sedering och träffade H1 RC
2: gen icke-sederande, tog inte sig över BBB
Loperamid: är opiod, vid användningen av denna substans ingen CNS effekt,
Biverkning av opiod är bra effekt vid diarré
Distribution plasma:tissue
Distribution plasma:tissue
Plasma och vävnad
I båda ställen kan substanser vara icke-joniserad, som kan gå till röda kroppar i plasma
Joniserade som kan vara bunden till protein
Ut i vävnad kan de vara icke-joniserad, bunden, bundet till RC och fördelad till lipider
Bara icke-joniserad substans som kan distribueras över membran
Vid jämvikt är koncentrationen av fritt icke-joniserat LM densamma i vävnad som plasma
o OBS: detta innebär inte att vävnadskoncentrationen och plasmakoncentrationen är de samma då dessa bygger på hur gärna ämnet är joniserat i vävnad/plasma
Jämviktsförhållanden är viktiga här, förändras något så ställs en ny jämnvikt in
o Om bindningen till plasmaprotein minskar fördelningen till vävnad ökar
Rate of distribution
Rate of distribution
Kp – mått på hur gärna substansen befinner sig i vävnader eller plasma
Kp = 1 —> lika stor koncentration i plasma som i vävnad
Kp =10 —> 10ggr större koncentration i vävnad än i plasma
o Hypotetisk om CA skulle vara noll —> inget LM in, mängden i vävnaden är drivande
Beräknar: fractional rate of leaving the tissue (kT)
Hastighet för distribution
Hastighet för distribution
Begränsning på grund av perfusionshastighet: Upptaget av läkemedel begränsas av läkemedlets transporttakt till vävnaden via blodet.
Detta antas normalt vara fallet för små, lipofila molekyler.
Även aktiva transportmekanismer
Hastighet för distribution
Hastighet för distribution
—> Begränsning på grund av perfusionshastighet
—> Konstant arteriell koncentration från tidpunkt 0
Till vänster: Vävnad konc. där vi har konstant arteriell konc. 1mg/L
Vid jämvikt är vävnad konc. lika hög som plasma konc.
Olika organ med olika prefusionshastighet
Q/VT, njure är små och har störst perfusionshastighet
Hjärnan har stor Q/VT
Fettvävnad har stor volym fett och lite blodflöde, låg Q/VT
Ju högre Q/VT snabbare att nå jämvikt
Jämvikt i njure innan 1 min
Hjärnan 4-5 min
Fett tar lång tid innan förse fettvävnad med molekyler, men för att Kp = 1, kommer konc. I fettvävnad att komma till 1
Till höger: En och samma vävnad (Fett)
Konstant diffusion
Ju högre kP, längre tid att nå jämvikt och leverera substans
Skillnad mellan höger och vänster är tidsaspekt (h och min)
Tiden för att nå distributions jämvikt handlar om permeabilitet.
Hastighet för distribution —>
Hastighet för distribution —> Begränsning på grund av permeabilitetshastighet
- Det finns en “diffusionsbarriär” mellan blodet och parenkymet, vilket gör att upptaget av läkemedel i vävnaden är mycket långsammare än transporten med blodet.
- Det kan finnas i cellmembranet och/eller kapillärmembranet.
- Även aktiva transportmekanismer
Rate of distribution
Rate of distribution
—> Permeability rate limitation
CSF är ett tight membran som substanser har svårighet att passera
Hydrofilicitet och lipofilicitet som är begränsade
Thiopental är lipofil, snabbt att nå jämvikt.
Laddade längre tid att nå jämvikt
Omfattning av distribution: hur mycket som fördelas
Omfattning av distribution: hur mycket som fördelas
Skenbar volym av distribution
Volym av distribution (Vd):
- Ab = mängden av läkemedel i kroppen
- Cpl = plasmakoncentrationen av läkemedel
Vd är således den volym i vilken läkemedlet verkar vara “utspätt” i kroppen.
Rate är inte samma sak som Extent
Konc. = mängd / volym
Volym = mängd / konc.
Distributions volym = mängd i kroppen / Konc. I plasma
Distributions volym: Volym som LM tycks vara löst i när vi relaterat mängd i kroppen och Konc. I plasma.
Beroende på substanser har benägenhet att fördela sig –> Olika distributions volym
Steady state drug distribution (1)
Steady state drug distribution (1)
Anta en mycket långvarig intravenös infusion av ett läkemedel:
Förr eller senare kommer plasmakoncentrationen (C) att nå en jämviktsnivå där elimineringstakten är lika med infusionstakten. Detta innebär att läkemedlet tas bort från kroppen i samma takt som det tillförs, och plasmakoncentrationen är stabil.
Långsam infusion till kroppen av LM och konstant pågående administrering
Ingående infusion hastighet och kroppen har förmåga att rena blodet från sitt innehöll.
Tid (X-axel) och konc. Som process av steady state
Konc. ökar i början, men planar ut sedan
Vid jämvikt (Konc. Jämvikt) tillför vi lika mycket LM som kroppen har förmåga att göra sig av med (Plan graf)
Steady state drug distribution (2)
Steady state drug distribution (2)
Läkemedlet fördelas även till varje organ och vävnad tills jämvikt uppnås i hela kroppen.
Inte bara plasma vi är intresserade av, även distribution jämvikt i andra vävnader, kan ta långtid eller gå snabbt.
Substansen fördelas till alla organ enligt jämvikt inställning.
Volym av distribution vid jämviktsläge
Volym av distribution vid jämviktsläge
Volym av distribution bestäms nu som:
- Ass = mängden av läkemedel i kroppen vid jämviktsläge (eller distributionsjämvikt)
- Css = plasmakoncentrationen av läkemedel vid jämviktsläge
Följaktligen är Vss volymen av distribution vid jämviktsläge.
Distributionsvolym vid steady state = Vss (Volym vid steady state)
Volym = Mängd i kroppen / konc. I kroppen
A = mängd
C = plasmakoncentrationen
Exempel 1
Exempel 1
- Mängd läkemedel i kroppen: 30 mg
- Plasmakoncentration: 10 mg/L
- Volym av distribution: V = 30 mg / 10 mg/L = 3 liter
- Detta är volymen av plasma i en (manlig, 70 kg) människa. * Det verkar som om läkemedlet, efter injektion, stannar i plasma. Det lämnar inte cirkulationen (detta är mycket ovanligt), och det tränger inte in i blodkropparna.
Mängd LM i kroppen = 30 mg
Plasma konc. = 10 mg/L
Mängd/konc= 3 L
Men 3L är plasma volym för 70 kg man
Dessa gäller för biologiska LM och protein LM som inte kan lämna plasma rummet (Ovanligt) inte fördelas till röda blodkroppar
3L minsta volym för att LM. Under 3L, då måste man göra om beräkningen
Exempel 2
Exempel 2
- Mängd läkemedel i kroppen: 42 mg
- Plasmakoncentration: 1,0 mg/L
- Volym av distribution: V = 42 mg / 1,0 mg/L = 42 liter
- Detta är mängden vatten i en (manlig, 70 kg) människa.
- Det verkar som om läkemedlet är fördelat (“utspätt”) i den totala mängden vatten i kroppen.
Mängd läkemedel i plasman = Koncentration i plasma x Plasmavolym
1.0 mg/L x 3 L = 3
Mängd LM i kroppen = 42
Plasma konc. = 1mg/L
Volym = 42/1= 42 L (vattenvolym i en 70 kg man)
Efter injektion av denna substans kommer den att vara löst i vatten och vätskefasen i kroppen
Exempel 3
Exempel 3
- Mängd läkemedel i kroppen: 7 mg
- Plasmakoncentration: 0,01 mg/L
- Volym av distribution:
V = 7 mg / 0,01 mg/L = 700 L (Detta är en stor volym och representerar en hypotetisk volym som beskriver mängden i kroppen i förhållande till plasmakoncentrationen.)
- Mängden av läkemedel i plasman: Hur stor mängd av mina 7 mg finns i plasman?
0,01 mg/L x 3 L = 0,03 mg (Plasmakoncentration X plasmavolymen). Var finns resten av läkemedlet?
6,97 mg är fördelade i cellerna.
Eftersom 700 L är mycket större än kroppsvolymen, är V en “skenbar” volym.
Om läkemedlet inte finns i plasman måste det finnas någon annanstans, troligen i vävnaderna (cellerna).
Eftersom 700 L är mycket större än kroppsvolymen är V en “skenbar” volym som representerar hur läkemedlet fördelas och samlas i kroppens vävnader.
Real drugs:
Coagulation factor VIII
Real drugs:
Coagulation factor VIII
Ex. 1: koagulations faktor VIII, som är stor, binder kraftigt till albumin, alltså större komplex. Den är fysisk hindrad att lämna plasman.
Det är en stor glykoprotein med en molekylvikt på 170 - 280 kD. Dess volym av distribution (V) är ungefär lika med plasmavolymen. Detta ämne elimineras från detta utrymme med en halveringstid (t½) som är ungefär 14 timmar.
Plasma konc av injektion av Faktor VIII
log Y-axel
Individuella mätvärden
Rät linje till alla observationer
Substansen uppvisar 1 compartment
Halveringstiden är 14 h för faktor VIII.
Real drugs:
Theophylline (1)
Real drugs:
Theophylline (1)
Ex 2: LM Theophylline. plasma konc. förändras över tid efter injektion av Theophylline, innan administrering har vi all LM i spruta.
Precis efter injektion, LM molekyl finns i stora kärlen i kroppen. Samt stora organ, hjärna, hjärta lever, lunga och njure (Representerats av illustrationen i mitten)
Efter hand att tiden går, flera organ når jämvikt i hela kroppen
Konc. förändras över tid, precis efter administrering av LM –> högsta konc.
Avtagande av konc. I början, men efter ett tag avtar konc. Långsamt
På log Y-axel 2 räta linje till observationer, substansen uppvisar 2 compartment (2 boxar för att förklara utseende av plasma konc. Över tid)
Kraftigt avtagande av konc. Beror på två processer:
Hög konc i plasma = högre eliminationshastighet
Men konkurrerande processer, mycket i plasma och inget i vävnad —> Hög nettotransport för distribution
Elimination och distribution transporterar bort LM från plasman.
1 i grafen: Elimination och distribution
2: Bara elimination
2 compartment = två linjer för hur konc. Förändras över tid
De flesta av substanser och LM uppvisar 2 eller flera compartment när det kommer till distribution
Distribution och 2 komp, har vi inte längre samma distributionsvolym
Real drugs:
Theophylline (2)
Real drugs:
Theophylline (2)
Distributionsvolym= Mängd i kroppen / plasma konc.
Att flytta LM från central till perifert compartment, distributionsvolym är inte konstant över tid när vi har 2 compartment.
Efter injektion av substans, stor andel av LM finns i systemcirkulation, mängd man injicerat känner man till.
C pl kommer att vara hög och V låg
Eliminationen kommer att sänka plasma konc, Eliminationen försätter sänka plasma konc.
—-> Mindre andel av LM i plasma.
Vid distributionsjämvikt plasma konc. Är låg och högre värde på distributions volym
Distributions volym förändras över tid i graf:
Vid tid 0 = Låg distributions jämvikt som ökar över tid och planar ut och når högre värde efter antal timmar.
LM som uppvisar 1 komp har en och samma volym hela tiden
LM som har 2 komp (Theophylline T.ex.) har 3 olika distributions volymer
Vc (Centrala eller intentialla distributions volym). Läsas vid tid 0
Vss distributions volym vid jämvikt. Ligger i mitten, kan inte ta ut så lätt men ligger mellan Vc och V beta
V beta terminal distributions jämvikt. Där grafen planar ut
Därför måste V förändras med tiden efter en injektion:
Omedelbart efter injektionen är en stor del av den totala mängden läkemedel fortfarande i cirkulationen. En hög relativ plasmakoncentration (Cpl) ger ett lågt värde av V. Ett läkemedel som uppvisar en tvåkompartimentsmodell har tre olika volymer av distribution.
Real drugs:
Fentanyl (1)
Real drugs:
Fentanyl (1)
Ex. 3: representerar fentanyl
Fentanyl har distributions volym på 500-1000 (skenbar) Vss.
I grafen: kombination av human och rått data.
Injicera fentanyl (Tjocka linjen) 3 compartment (3 boxar) för att förklara hur konc. Förändras över tid
Konc. I olika vävnader, muskel, lunga och fett
Kp-värden: benägenhet att substans befinner sig i denna vävnad jämfört med plasma
Vi strävar efter att nå konc. Jämvikt
Lungan har hög distributions jämvikt utifrån plasma konc. för att Kp = 15. Lungan har hela CO (Cardiac output) och kan ta upp fentanyl har hög kapacitet
Muskel lägre Kp och långsammare jämvikt inställning, men efter antal timmar följer de varandra
Fett har mycket hög kapacitet att ta upp fentanyl för att fentanyl är lipofil
Långtid att levarera fentanyl till fett.
Konc. I fettvävnad ökar i 7 h, där vi har nått hög konc. Att den avtar igen. Mycket lite konc. Kvar i plasma.
Real drugs:
Fentanyl (2)
Real drugs:
Fentanyl (2)
* Lungor: hög blodflöde => snabb jämvikt med blodet + hög kapacitet för upptag av fentanyl.
- Muskler: lågt blodflöde => långsam jämvikt med blodet.
- Fett: lågt blodflöde och hög kapacitet för upptag av fentanyl. En “reservoar” som tar mycket lång tid att fylla och tömma.
Comparison and terminology
Comparison and terminology
1 = “Distributionsfas(er)”, eftersom formen(en) påverkas av processerna för läkemedelsdistribution. Observera dock att det även sker omfattande eliminering av läkemedel under “distributionsfasen”, eftersom
elimineringshastigheten = CL (clearance) x plasmakoncentrationen (Cpl).
2 = “Terminal” eller “eliminationsfas”.
Ju mer omfattande distributionen är, desto djupare blir den initiala minskningen i koncentrationen (C).
3 Ex i relation till varandra.
Y-axel : Procent av interitela konc.
Faktor 8 har en compartment = rät linje (Lätt att förestå)
Fentanyl har stor distributionsvolym
Ju mer omfattande distribution vi har desto mer omfattande distributionsfas
Högre konc. I början = Högre eliminations hastighet
Real drugs: A spectrum of Vss
Real drugs: A spectrum of Vss
- Factor VIII
- Theophylline
- Fentanyl
were used as examples. Olika distributionsvolym
However: Vss can take almost any value
Distributionsvolym vid steasy state kan vara vad som helst (Lägsta är 3 L)
50 000 L enorm volym förklarar att vi ….
Varför finns det en sådan bred variation i Vss?
Varför finns det en sådan bred variation i Vss?
Volymen av distribution vid jämviktsläge bestäms av konkurrensen mellan bindningen av läkemedel i plasman och bindningen i vävnaderna:
Cb = Koncentration av läkemedel bundet till makromolekyler
Cu = Koncentration av obundet läkemedel, det vill säga fritt löst i vatten
I jämvikt är Cu i plasman lika med Cu i vävnaden. I det här sammanhanget räknas även blodkroppar som “vävnad”.
Samsbel mellan plasma och vävnad och hur det finner sig i plasma och vävnaden
Kroppen är plasma och vävnad. I plasma kan vi ha bundet LM till protein och obunden LM cirkulerande. Obunden står i plasma jämvikt med obunden i vävnaden som i sin tur står i jämvikt med bunden i vävnaden.
Vid jämvikt Cu,P = Cu,T, där vi inte har aktiva transportörer i membran
Cu,P och Cu,T lika stor betyder inte det att plasma och vävnad konc. Är lika stora
Vid jämnvikt är Cu,plasma och Cu,tissue lika stora (totala plasmakoncentrationen och vävnadskoncentrationen behöver dock ej vara de samma)
The three examples again…
The three examples again…
Faktor VIII finns för det mesta bunden till albumin i plasma. Majoritet av faktor VIII är bunden till plasma och förhindrar att lämna plasma rummet. Ingenting i vävnaden!
Theophylline kan vara bunden, obunden i plasma, (jämn fördelning). Dess distributionsvolym är 42 L. I vävnaden kan den också vara båda bunden eller obunden.
Fentanyl har kraft inbindning och inlagring i fettvävnad (Mest fentanyl bundet i vävnaden), men den kan även finnas i mindre grad i plasma.
A simple model for Vss (1)
A simple model for Vss (1)
Tissue = all tissues in the body combined
A = amount of drug
V = actual (physiological) volumes of plasma and tissue
Subscripts:
“pl” = in plasma
“T” = in tissues
V plasma = 3 L
V Tissue = 39 L (42 L – 3 L)
Mängd i kroppen = Mängd i plasma + Mängd i vävnad
Mängd i plasma = V plasma * C plasma
Mängd i vävnad = V vävnad * C vävnad
Vid jävikt dist volym:
Dist volym vid steday = plasam volym
CT och Cpl förändras över tid.
I plasma och vävnad har vi fu
I plasma och vävnad har vi fu (Obunden fraktion)
fu = Obunden konc. / total konc.
Totala konc. = Obunden konc. / fraktion obunden
Ersätta CT /Cpl med detta !!!!!
Vid jämvikt = Obunden konc. I vävnad = obunden konc. I plasma
Därför kan vi förenkla Vss
Fu,T och fu,pl förändras inte över tid (Vilket är bra!!!!!)
A simple model for Vss (3)
A simple model for Vss (3)
Högre fu i plasma = Mindre bindning till plasma proteiner
En högre fritt fraktion (fu) i plasma indikerar att mindre av läkemedlet är bundet till plasmaproteiner. Detta innebär att en större andel av läkemedlet är i det fritt lösta och biotillgängliga tillståndet, vilket kan påverka dess distribution och elimineringshastighet.
Lägre fu i plasma = Mer bindning till plasma proteiner
Om den fria fraktionen (fu) i plasma är lägre, indikerar det att en större andel av läkemedlet är bundet till plasmaproteiner. Detta innebär att mindre av läkemedlet är i det fritt lösta tillståndet och är i stället bundet till proteiner.
Högre proteinbindningsgrad, lägre fraktion i plasma —> Mer LM ansamlas i bundna formen.
Om fu minskar –> Distributions volym minskar
Högre proteinbindning i plasma (lägre fu) —> flyttar/drar jämnvikt tillbaka till plasma —> Vss minskar
Lägre proteinbindning i plasma (högre fu) flyttar/drar jämnvikt till vävnad Vss ökar (logiskt då de är mer substans utanför plasmarummet)
Volymen drivs av fu
o Mer obundet —> mer distribution utanför plasmarummet —> ökar distribution volym
Vss för hela kroppen är summan av Vss för alla organ/vävnad och plasmavolymen
A simple model for Vss (4)
A simple model for Vss (4)
Vss of propranolol as a function of fu
Binding to oroso-mucoids; changes in protein C give changes in fu
fu på X-axel som driver distributionsvolymen
Ju mer som är obunden = fu ökar —> Mer distributionsvolymen utanför plasma rummet —> ökar distributionsvolymen med rät linje
Ju mer läkemedlet är obundet (vilket innebär att fu ökar), desto mer ökar distributionsvolymen utanför plasmarummet. Distributionsvolymen ökar i proportion till den obundna andelen av läkemedlet eftersom det är den obundna fraktionen som är fritt tillgänglig för distribution till vävnader och organ.
Om fu ökar, ökar den mängd obundet läkemedel, och det kan leda till en ökning av distributionsvolymen utanför plasmarummet.
A simple model for Vss (5)
A simple model for Vss (5)
The Vss in the whole body is the sum of the Vss in every single organ/tissue (+ the plasma volume)
Mängd i kroppen är summan av mängden i plasma + mängd från summan från enskilda organ
Distributionsvolymen är summan av varje enskild organ och vävnad + plasma volym
Detta beror på Kp (Hur gärna substansen vill befinna sig i denna vävnad)
Kp styr distributionsvolymen.
Protein binding
Protein binding
Concentration terms
Cu = unbound (or free) concentration
Cb = bound concentration
Cb + Cu = C = total concentration
Fraction terms
fu = unbound (or free) fraction
fb = bound fraction
fu + fb = 1
Konc. förändras över tid, men fraktion unbound är konstanta variabler
Protein binding
Drugs may bind to:
Protein binding
Drugs may bind to:
- Plasma proteins
- Interstitial fluid (Cellerna badar i denna vätska - Utanför plasmarummet) proteins: Proteiner utanför plasam rummet
– About 60% of the albumin in the body is here. Där substansen binder till albumin kommer att finnas utanför plasmarummet - Tissue (cell) components: LM kan binda till:
– Proteins
– Phospholipids (common for basic drugs)
– Neutral lipids
– Nucleic acids
– Receptors
Protein binding
Protein binding
* Albumin: befinner sig i stabil konc.
* Relatively stable protein concentration (35 - 50 g/L)
* Binds most types of drugs; acidic, basic and neutral
- Orosomucoids (α-1-acid glycoprotein, AAG): Förekommer i plasma. Akutfas protein. Uttrycket av AAG ökar efter trauma och infektion
Om protein uttrycket förändras, påverkar hur mycket som är bunden och obunden. - “Acute phase protein”, rises several-fold after trauma and during inflammation
- Binds many basic drugs
- Lipoproteins:
- Variable concentration
- Binds lipids and basic, lipophilic drugs
- Transcortins:
- Binds cortisol and related drugs
Plasma protein binding: range
Plasma protein binding: range
Proteinbindningsgraden varierar mellan 0% och 100%
Det finns även LM som befinner sig längst med hela skalan.
NSAID (Ibuprofen, Naproxen) har hög plasma proteinbindning
Vi kan inte göra något åt proteinplasmabindning
Obunden konc. Av LM som är tillgänglig för att distribueras och elimineras och utöva effekt i RC
Protein binding
Protein binding
Förändring av fraktion unbound påverkar uttrycket av AAG
Ju högre konc. Av AAG —> lägre fraktion unbound
fu omvänt proportionell med protein koncentration
Small volume of distribution
Small volume of distribution
Fentanyl har stor distributionsvolym
Men substanser som har små distributionsvolym = under 40 L kan vi inte göra fördelning
I plasma:
1- Intravaskulär (I plasma) har vi (3L) i plasmarummet = Vpl = 3 L
Utanför plasma, kan antingen vara:
1- Extravaskulär (Interstitiet utrymme): Cellerna badar i denna vätska (Mellan cellerna).
Vit = 12 L
Extravaskulär: Innebär utanför plasma och utanför cellerna
2- Intracellulär= Inne i cellerna
Vcells = 27 L
Total = 42
I alla de tre ställen: LM kan vara Obunden eller bunden till proteiner
I interstitiet vätska har vi albumin
LM med små distributionsvolym = Behöver vi avancerad modell för att räkna på distributionen
Små volymer av distrubution
För små volymer (under ca 40L) så kan man inte dela upp de som de som finns i plasmarummet och vävnaden, här behöver man titta på 3 olika kompartment:
o Intravaskulärt (plasma): 3L
o Extravaskulärt (utanför plasma och cellerna): 12L
o Intracellulärt (i cellerna): 27L
o Totalt 42 L
3 L – plasmavolymen i en man
o Är den lägsta volymen man kan få för ett LM vid beräkning av Vd
o Om man får Vd=3L kan man tänka sig att LM stannar i plasmarummet (lämnar ej cirkulation, går ej in i blodceller) – ovanligt, gäller för biologiska LM eller stora substanser
42 L – vätskevolymen i en man
o Om Vd=42 L kan man tänka sig att LM är helt fördelad i kroppens totala vätskevolym
Slutsats: distributionsvolym
Slutsats: distributionsvolym
- Distributionsvolymen bestäms av samspel mellan flera jämviktsprocesser och läkemedelsegenskaper.
- Begränsningar i distributionsprocesser har diskuterats. Begränsningar i distributionsprocesser uppstår när substanser fördelas och transportörer bestämmer hur mycket av en substans som fördelas
- Distributionsvolymen (Vd) har beskrivits här på två olika sätt:
Kroppen som två eller tre vattenvolymer.
Kroppen som en summa av dess organ och vävnader.
När används de olika beskrivningarna?
- Det beror på syftet med studien och den typ av data som erhållits. Beror på tillgång till data och syftet med att räkna distributionsvolymen
o Koagulationsfaktor 8
o Theophylline
o Fentanyl
o Koagulationsfaktor 8
1 kompartment (en linje)
Stort LM som binder kraftigt till albumin —> fysiskt hindrat att lämna plasmarummet —> därav låg distributionsvolym (ungefär 3L, som plasmavolymen)
o Theophylline
2 kompartment (två linjer)
Först finns LM i stora kärl och välperfunderade organ —> tillslut nås mindre välperfunderade delar och de blir det jämnvikt i hela kroppen
Injektion (högst koncentration) - avtar kraftigt pga att ju högre konc i plasma —> högre eliminationshastighet samt nettotransport till perifer vävnad
Elimination och distrubution försöker tillsammans föra bort LM från plasma
Elimination sänker plasma konc, återflödet av LM från perifer vävnad till central kompartment är begränsande för hur snabbt konc sjunker
o Fentanyl
3 kompartment
Distributionen till perifer vävnad är perfusionsbegränsad
Lunga (högt blodflöde) —> snabb jämnvikt och hög kapacitet att ta upp fentanyl
Muskel (lågt blodflöde) —> långsam jämnvikt
Fett: lågt blodflöde och hög förmåga att ta upp fentanyl —> reservoar som tar lång tid att fylla och tömma
