Introduktion till leversjukdomar Flashcards
Mha vilket enzym kan hepatocyter, till skillnad från andra glukoslagrande celler, frisätta glukos?
Glukos-6-fosfatas (hydrolyserar g6p)
Varför har levern förmåga att regenerera?
För att den är ett epitelialt organ
Epitel kan regenerera
Men detta kräver förstås att man överlever leversjukdomen
Med vilka metoder kan man finna tidiga tecken på kronisk leversjukdom (innan man utvecklat komplikationer)?
- Patologiska leverprover
- Ospecifika symptom (t.ex. trötthet)
- Radiologiska fynd
I vilka tre steg kan kroniska leversjukdomar förvärras, innan de leder till död?
- Kroniska leversjukdomar
- Kompenserad cirrhos
- Dekompenserad cirrhos (då uppträder komplikationer)
Ge exempel på några komplikationer som levercirrhos kan leda till
- Ascites
- Blödande varicer
- Encephalopati
- Levercancer
- Njursvikt
Vad är levercirrhos?
Bildande av ärrvävnad i levern
Vilka är de 8 viktiga orsakerna (kroniska leversjukdomarna) som kan leda till cirrhos?
- Alkoholleversjukom - 50 % av kronisk leversjkd.
- NAFLD - hos 20-30 % av befolkningen
- Hepatit B
- Hepatit C
- Ärftliga metabola sjukdomar (hemokromatos, AAT-brist, Wilsons sjkd.)
- Autoimmuna leversjukdomar (AIH, PBC, PSC)
- Kronisk leverstas (oftast pga högersidig hjärtsvikt)
- Läkemedel (paracetamol, methotrexat, amiodaron, vitamin A)
Vad menas med att alkoholnedbrytning genom CYP450-systemet är inducibelt?
Hög alkoholkonsumption över lång tid -> mer enzym -> systemet kan konjugera mer alkohol
På vilka tre sätt kan eliminering av alkohol ske?
- Enzymatisk oxidering (95-98 % av alkoholelimineringen)
- Konjugering till glukuronsyra (CYP450-systemet) - bara aktivt vid >1 promille
- Utsöndring i urin, utandningsluft och svett - extremt liten mängd alkohol
Vid hur hög konsumption av etanol föreligger en statistiskt ökad risk för leverskada hos män respektive kvinnor?
Män: 25-40 g/dag
Kvinnor: 10-20 g/dag
Man kan inte spara allt till t.ex. en dag i veckan - det ger värre effekter än om man sprider ut alkoholkonsumptionen
Vad är steatos?
Fettlever
Hos de flesta restitueras steatis efter 4-6 veckors abstinens (från alkohol)
Hög risk för progress till cirrhos vid fortsatt hög alkoholkonsumption
Det man är rädd för är alltså att steatos ska progrediera till cirrhos!
Genom vilka fyra mekanismer kan alkohol orsaka fettlever?
- Alkohol ökar kvoten NADH/NAD+
- Alkohol ökar tillförseln av lipider till levern från tunntarmen
- Ökad mobilisering av fettsyror från fettvävnaden
- Ökat upptag av fria fettsyror i levern
Hur kan en ökad NADH/NAD+-kvot leda till steatos i lever?
- NADP behövs i fettsyraoxidation
Ökad NADH/NAD+-kvot -> brist på NADP -> minskad betaoxidation
-> ökad fettmängd i levern
- Mer NADH -> mer fettsyrasyntes
Påverkar steatos leverfunktionen?
Nej, inte i sig
Däremot kan steatos föranleda annat som gör det
Vad är steatohepatit?
Steatos med inflammation
- Hepatocytär nekos och infiltration av neutrofiler
- Hepatocytär svullnad (ballooning)
- Mallory-kroppar syns histologiskt
- Varierande grad av steatos, fibros och kolestas
- Hur kan alkohol orsaka oxidativ stress i levern?
- Vad kan oxidativ stress i levern sedan orsaka?
1.
- Acetaldehyd kan binda till andra föreningar i hepatocyter -> lipidperoxidering + oxidering av nukleinsyror
- ökad halt NADH i mitokondrier -> reduktion av komponenter i elektrontransportkedjan -> ökad bildning av superoxidanter
- Aktivering av CYP2E1 (mer än 1 promille blablabla)
Hur kan alkohol skada levern genom immunologiska mekanismer?
- Alkohol ökar tarmpermeabiliteten
Eftersom allt blod från tarmen passerar vena portae kommer levern då exponeras för ökad mängd endotoxiner från dessa bakterier
Kupfferceller fagocyterar bakterierna (CD14 binder LPS)
- > -> proinflammatoriska cytokiner
2. Acetaldehyd och malondialdehyd binder till lysinrester i hepatocyters membranproteiner - dessa proteinföreningar är immunogena -> Aktiverar T-celler + antikroppar bildas
Vad är stellatceller viktiga för?
Fibros (bara i lever?)
Hur fungerar det, principiellt, när genetiska faktorer påverkar individuell känslighet för alkoholleverskada
Alla har samma enzymer
Men polymorfismer kan ge ökad eller minskad aktivitet i olika enzymer
Exempel: ALDH2*2 och många östasiater
Ge exempel på några enzymer, vars gener kan påverka ens känslighet för alkoholleverskada, om man har polymorfismer i dem
- ADH
- ALDH
- CYP2E1
- CD 14
- XRCC1 (DNA-reparation)
- TNF-alfa
- IL-10
Ungefär hur mycket skiljer sig risken att utveckla alkoholleversjukdom mellan könen?
Varför?
- Kvinnor löper i allmänhet dubbelt så stor risk
2.
- Kvinnor har mindre distributionsvolym (mindre andel vatten i kroppen - alkohol löser sig sämre i dem -> högre koncentration och således högre skadeverkning av etanol
- Teori: kvinnor har lägre halt ADH i magsäcken
- Östrogen ger ökad tarmpermeabilitet, ökat uttryck av CD 14 på Kupfferceller och ökat uttryck av kemotaktiska osteopontin i levern
Ge exempel på några sekundära orsaker till leversteatos
- Alkoholöverkonsumption
- Andra leversjukdomar, som hepatit C
- Läkemedel
- Nutritionella orsaker
- Graviditet
Vilket av de två viktigaste leverenzymerna ökar mest vid alkoholrelaterade respektive icke-alkoholrelaterad leversjukdom?
Alkohol: ASAT ökar mkt mer
NAFLD: ALAT ökar mer än ASAT
Vad är alfa-1-antitrypsins viktigaste funktion?
Var bildas AAT?
Att hämma leukocytelastas, så att elastin i lungorna inte bryts ned
Alfa-1-antitrypsin bildas i levern
Vad kallas den vanligaste, normala allelen för AAT-funktion?
Vad kallas de två viktigaste mutationerna?
Vilken mutation är kopplad till leversjukdom?
M
Z och S
Bara Z är kopplad till leversjukdom
Räcker det med heterozygot uppsättning av AAT-mutation för att man ska utveckla sjukdom?
Nej, man behöver vara homozygot (men inte nödvändigtvis samma mutation)
MEN heterozygothet verkar ge ökad risk för cirrhos, särskilt i kombination med annat, t.ex. alkoholism
Hur kan AAT-brist leda till leversjukdom?
Z-varianten är instabil och aggregerar i ER i hepatocyter
Antagligen degraderas AAT intracellulärt av lysosomala enzymer -> vävnadsskada
Vilka är de tre intressanta autoimmuna leversjukdomarna?
- PBC - drabbar bara små gallvägar (destruktion mha T-celler)
- PSC - drabbar också stora gallvägar (fibros + stenos)
- AIH - kronisk leverinflammation
