Intro pharmacologie Flashcards
paroi bactérienne caractéristiques et rôles
enveloppe rigide qui protège la bactérie et maintient sa forme
varie pour gram + et gram -
rôles : protéger contre environnement, maintenir une pression osmotique élevée intra-cellulaire, conférer la rigidité
fait de peptidoglycane
étapes de la coloration de gram
- étendre le spécimen sur la lame
- fixer (chaleur ou alcool)
- colorer avec le cristal violet, laisser agir + rincer
- mettre du lugo/mordant, laisser agir + rincer
- décolorer avec alcool + rincer
- contre-colorer (safranine ou fuchsine), laisser agir + rincer
caractéristique paroi gram +
protéine de paroi
paroi épaisse de peptidoglycan
membrane cytoplasmique
caractéristique paroi gram -
lipopolysaccharides
membrane externe perméable
espace périplasmique
coucher min de peptidoglycans
membrane cytoplasmique
porines
caractéristiques LPS
grande quantité chez les gram -
facteurs de virulence endotoxine
déterminant antigénique responsable de l’antigénicité somatique
caractéristiques membrane externe
gram -
double couche de phospholipides en interne et LPS en externe
porines permettent de réguler les échanges avec le milieu
caractéristiques membrane cytoplasmique
double couche de phospholipides contenant des protéines
assure régulation osmotique
impliquée dans la division cellulaire
caractéristiques cytoplasme
fluide qui contient plus de 95% d’eau
contient ribosomes et appareil nucléaire
peu organelles
caractéristiques appareil nucléaire
ADN à double brin sans membrane nucléaire, condensé dans un nucléoïde
il peut avoir parfois un ADN extra-chromosomal sous forme de plasmide (peut se transférer = facteur de virulence)
caractéristiques ribosomes
complexe de protéine et ARN responsable de synthétiser les protéines en décodant l’information de l’ARN messager
2 sous-unités : 50s et 30s total = 70s
caractéristiques flagelle
assure la mobilité
facteur de virulence
déterminant antigénique majeur
caractéristiques pili (fimbriae)
plus fins et plus rigides que les flagelles
2 types : communs et sexuels
communs : fixation aux tissus, adhésion, facteur virulence
sexuels : conjugaison bactérienne
2 types de métabolisme
autotrophe : source de carbone est le CO2 (plantes)
hétérotrophe : source de carbone est un substrat organique (humain)
catabolisme vs anabolisme
cata : dégradation et production énergie, réaction oxydo-réduction
ana : consommation énergie, biosynthèse (déplacement ou transport)
3 types de réactions de réduction
aérobie (cytochrome-dépendant, O2)
anaérobie (dépendant, substrat oxygéné ou substrat inorganique réductible)
fermentation (indépendant, substrat organique oxygéné)
atmosphères de croissance
aérobie obligatoire (O2 nécessaire)
anaérobie obligatoire (ne croit pas avec O2, <0.5%)
anaérobie facultatif (respiration aérobie ou fermentation)
microaérophile (petite quantité O2, capnophile = CO2)
anaérobie aérotolérant (survivre mais pas se reproduire 2-8% O2)
5 besoins cellulaires
atmosphère
nutriments
température
pH
humidité
3 types selon température
mésophile : corps humain 37
thermophile : entre 45 et 70
psychrophile : 0 optimum entre 10-15
3 types selon pH
neutrophile : neutre 5.5 et 8.5 optimum à 7
acidophile : pH acide
alcalophile : pH alcalin
4 étapes de la courbe de croissance
latence
croissance exponentielle (log)
stationnaire
déclin
2 types de pathogènes bactériens
stricte ou spécifique : cause une maladie chez tous les patients
opportuniste : cause maladie infectieuse sous certaines circonstances cliniques ou chez les immunosupprimés
définition facteur de virulence
composante structurelle ou produit synthétisé par une bactérie qui lui permet d’attaquer l’hôte avec sévérité variable
peuvent être : niveau structure, extracellulaire
caractéristiques adhérence bactérienne
facteur de virulence presque universel
adhère grâce :
pili
fimbriae
protéine d’adhésion
biofilm
caractéristiques capsule bactérienne
recouvre la paroi de la cellule
avantage mais pas essentielle
nature glucidique
rôles :
mécanisme protection
empêche formation de complexe de compléments
empêche phagocytose en rendant bactérie non immunogène
interfère également dans la liaison des antibios
caractéristiques sidérophore
système de chélation et emmagasinage du fer permettant de croitre en milieu appauvri
caractéristiques toxines
effets toxiques via des exotoxines et des endotoxines
endo = gram - seulement
exo = gram + et -
caractéristiques endotoxines
LPS
responsable d’effets néfastes lors de chocs septiques
test de Limulus pour détecter la présence endotoxine dans les préparations stériles
caractéristiques exotoxines
effets variés
classes :
type A-B
cytotoxine
superantigène
caractéristiques superantigène
stimulation excessive des lymphocytes T
hyperproduction de cytokines
choc toxique
critères de classification bactérienne
morphologique
biochimique
métabolique
physiologique
génétique
sérologique
nomenclature bactérie
nomenclature binomiale
genre + espèce
italique
genre majuscule
5 grandes catégories de microorganismes
bactérie
champignons
parasite
virus
prions
structure
reproduction
paroi
relation
bactérie
unicellulaire
fission binaire
paroi peptidoglycans
intracellulaire facultatif ou obligatoire
structure
reproduction
paroi
relation
champignon
uni vs pluri
fission binaire vs reproduction sexuée
paroi chitine
intracellulaire facultatif
structure
reproduction
paroi
relation
parasite
uni vs pluri
fission binaire vs reproduction sexuée
complexité variable
free living
structure
reproduction
paroi
relation
virus
acellulaire
réplication via machinerie génétique de l’hôte
capside +/- enveloppé
intracellulaire obligatoire
structure
reproduction
paroi
relation
prion
protéine (pas matériel génétique)
réplication via machinerie génétique de l’hôte
aucune
intracellulaire de l’hôte
4 interactions hôte et agent infectieux
commensal (aucun bénéfice)
saprophyte (bénéfice sans dommage)
parasite (avantage et dommage)
symbiose (avantage pour les 2)
colonisant vs pathogène
colonisant : vivant sur surface interne ou externe, pas un parasite
pathogène : parasite soit obligatoire ou opportuniste
pourquoi les microorganismes existent?
bactérie : essentielle à la désintégration des tissus morts, décontamination
champignons : dégradation des matières végétales, alimentation humaine
virulence
environnement
hôte infecté
microorganisme
4 grandes modalités diagnostiques
examen direct (coloration, test)
culture (gélose, antibiogramme)
immunodiagnostic (détecte présence des anticorps)
dx moléculaire
classification des champignons
levures
dimorphes
filamenteux
classes antifongiques
azole
allylamines (terbinafine)
polyènes (nystatin)
5-FC
azoles
clotrimazole
fluconazole
voriconazole
kétoconazole
itraconazole
posaconazole
caractéristiques candida
unicellulaire
plus gros qu’une bactérie
ovale ou ronde
réplication par bourgeonnement
colonie peau, muqueuses, tube GI humin
albicans
traitement candida
candidose oropharyngée
tous efficaces
topique : clotrimazole + nystatin
systémique : fluconazole
symptômes candidose oropharyngée
douleur buccale +/- lors d’avaler
pseudomembranes blanches dans la bouche
érythème sous-jacent
associé à prise antibio ou immunosuppression, VIH
candidose oropharyngée et denture sore vs perlèche ou chéilite angulaire
candidose : douleur, rougeur, plaque blanchâtre sous dentier
perlèche : érythème, sécheresse et craquelure commissures labiales (coins de bouche)
imitateurs candidose oropharyngée
herpès orolabial (1 côté)
pharyngite streptocoque
symptômes vulvovaginite candida
érythème
douleur
écoulement blanchâtre
récidive + fréquente
homme = balanite
pourquoi référer si 1er épisode vulvovaginite?
50% autre dx
infectieux = itss
endométrite/PID
allergie
eczéma
traitements vulvovaginite candida
topique : clotrimazole
1 vs 3 vs 7 jours
systémique : fluconazole 1 dose 150 mg
risque avec azole classe D
tératogène (malformation chez foetus)
si administration haute dose et prolongée
150 mg 1x = ok
demander si risque enceinte
infections systémiques
candida
sang
coeur
urine
oeil
cerveau
os/articulations
traitement candidose systémique
azoles
echinocandins
polyènes (amphotéricine B)
5-FC
caractéristiques malassezia
levure humaine et animale
lipophile
infections cutanées
pityriasis versicolor
symptômes pityriasis versicolor
hyper ou hypopigmentation cutanée
tronc > membres
traitement pityriasis versicolor
topique : selenium, nizoral, clotrimazole
systémique (rare) : fluconazole
caractéristiques champignons filamenteux
pluricellulaire
hyphes
organes de fructification
aspect duveteux
ex : aspergillus ou penicillium
levure vs champignons filamenteux
levure :
unicellulaire
bourgeonnement
humain > environnement
immunosupprimé ou non
infections superficielles
filamenteux :
pluri
hyphes, organes, spores
environnement > humain
immunosupprimé +
infections profondes
facteurs de risque aspergillose invasive aigue
immunosuppression prolongée et profonde
environnement riche en conidies
mortalité 50-70%
traitement aspergillose
débuter rapidement
index de suspicion bas
suivi marquer antigénique
diminuer immunosuppression si possible
+/- chirurgie
1er choix : voriconazole
2ème choix : polyène
caractéristiques dermatophytes
infection peau, poils, cheveux et ongles
infections via contact personne-à-personne, animaux (zoonose) ou fomites (surface, objets)
présentations cliniques dermatophytes
tinea = infection
cheveux, barbe, main, ongle, aine, pied et corps
traitement dermatophytes
topique : allylamine (terbinafine, lamisil) = BID x 1 sem
clotrimazole BID x 4 sem
systémique (grave) : terbinafine
traitement mucorales
posaconazole seulement
polyène
chirurgie
définition toxicologie
discipline médicale ayant pour objet l’étude des poisons (détruit ou altère les fonctions vitales)
définition toxine
poison rencontré chez certains organismes vivants
définition toxique
produit ou substance nocifs pour l’organisme
définition intoxication
ensemble des troubles dus à l’introduction volontaire ou non dans l’organisme d’une substance toxique (poison)
définition exposition
contact réel ou suspecté avec toute substance qui a été inhalée, ingérée, appliquée ou injectée à un humain ou animal
définition xénobiotique
substance étrangère dans l’organisme
subdivisions de la toxicologie
analytique (CTQ)
clinique (CADQ)
médicolégale (judiciaire)
industrielle (CNESST)
environnementale (INSPQ)
mission et mandat du centre antipoison du Québec
réponse téléphonique 24/7 pour population et professionnels
indiquer les gestes à poser
fournir l’info sur les effets et les traitements
effectuer des recherches
fournir l’info pour prévenir
à quoi répond le centre antipoison du Québec
empoisonnements aigus, réels ou suspectés
exposition produits domestiques ou industriels, pesticides, plantes, champignons, drogues ou animaux venimeux
ingestion ou inhalation
contact avec la peau ou les yeux
mauvaise utilisation d’un médicament
accident de travail avec produit toxique
demande de renseignements
types d’exposition
accidentelle/involontaire :
accident de travail ou santé publique
erreur thérapeutique
mésusage
volontaire :
suicide
abus/toxicomanie
mésusage
geste malicieux
types d’exposition (durée)
aigue : exposition unique répétée ou continue 8h ou moins
chronique : exposition continue, répétée ou intermittente durant plus de 8h
aigue sur chronique : unique précédée d’une exposition chronique, plus que 8h
inconnue
définition effets indésirables
toute réaction nocive et non voulue survenant chez un sujet traité par un médicament et qui est attribuable à ce dernier
pas de surdose ni de contamination, effet indésirable à dose thérapeutique
identification d’un champignon
aspect avec facteurs de dangerosité (chapeau, lamelle, écaille, anneau, pied, volve)
endroit retrouvé
quantité ingérée
symptômes et délai
pharmacocinétique
ce que l’organisme fait de la substance (ADME)
absorption
distribution
métabolisme
excrétion
pharmacodynamique
ce que la substance fait à l’organisme
liaison à des sites d’action
effets thérapeutiques
effets indésirables
effets toxiques
définition bézoars
concrétion de matières étrangères qui se forme et persiste dans le tractus grastrointestinal
causes bézoars
nombre élevé de comprimés, formulations XR, SR, entéro-soluble
comorbidité
charbon de bois activé répété
certains médicaments
complications bézoars
obstruction mécanique
irritation/effet local
absorption continue et retardée du xénobiotique = durée de toxicité prolongée
définition clairance
quantité de plasma épuré d’une substance par unité de temps
définition t1/2
temps requis pour obtenir une diminution de la concentration sanguine du médicament de moitié
5 étapes de prise en charge du patient intoxiqué
- évaluation du risque toxicologique (documentation de l’exposition)
- protection de l’aide soignant (habillement et violence)
- stabilisation (évaluation primaire et secondaire)
- prise en charge (tx de soutien, de la toxicité, rechercher les complications)
- observation et disposition
rôle du pharmacien
intoxication
DSQ
accès à autre médication
dose ingérée
photo et caractéristiques plante et champignon
fiche signalétique pour produit chimique
interactions
poids, taille
CAPQ
toxidromes opioïdes
ralentissement psychomoteur
somnolence
dépression respiratoire
diminution tension artérielle
diminution fréquence cardiaque et respiratoire
diminution température
myosis
diminution péristaltisme
triangle de décontamination par charbon de bois activé
délai post-ingestion
xénobiotique adsorbable
présence de contre-indication (voie respiratoire, péristaltisme)
diminuer l’absorption
aspiration gastrique
surtout pour les liquides si présentation rapide post-ingestion
grosseur des comprimés est souvent une limitation
lavage gastrique = pas pratiqué au qc
antidote pour acétaminophène
N-acétylcystéine
(NAC)
antidote alcool toxique
bloquer le métabolisme des alcools toxiques pour éviter la formation de métabolites toxiques
fomepizole
inhibiteur compétitif de l’ADH
affinité supérieure = gagne compétition
antidote opioïdes
liaison opioïde à ses récepteurs u,k
nalaxone
liaison au récepteur opioïde de manière compétitive, empêchant la liaison de l’agoniste
rétablir la dépression respiratoire pas trop en donner
facteurs affectant la dialysabilité
faible poids moléculaire
faible liaison aux protéines
faible clairance endogène
xénobiotique hydrosoluble
petit volume de distribution
prévention des intoxications
messages de prévention (hors de la portée des enfants, pas juste les médicaments)
éducation (documentation)
pharmacien (vigilant MVL, qté de médicament à remettre au patient à risque)
relation dose-réponse
corrélation entre exposition et les changements dans les fonctions du corps et de la santé
plus la dose est élevée = plus la réponse est importante
basée sur des données observées à partir d’étude
relation dose-réponse établit:
causalité - substance a induit les effets observés
effet de seuil - dose la plus faible qui a un effet produit
pente = vitesse à laquelle la blessure s’accumule
pylorospam
fermeture du pylore (estomac-intestin) = délai dans la vidange gastrique et retarde l’absorption au niveau de l’intestin
salicylate et fer
altération du péristaltisme
diminution vidange gastrique = délai absorption au niveau intestin/absorption erratique
reprise = augmentation absorption grande surface de contact
augmentation = diminution absorption, diminution temps de contact
diminution = augmente absorption par augmentation du temps de contact
charbon de bois activé
administration par voie orale
adsorber nombreuses toxines dans l’estomac et intestins
tout est éliminé par les selles
plus le délai post-ingestion est long, plus efficacité diminue
contre-indication charbon de bois activé
hydrocarbure (potentiel élevé d’aspiration)
substance corrosive (acide et alcaline, endoscopie plus compliqué, pas adsorbé)
substances non adsorbées par le charbon activé
alcools
cyanure
ions
lithium
métaux lourds
objectifs irrigation intestinale totale
flusher mécaniquement avec de grande quantité de PEG le tractus gastro-intestinal avant l’absorption du xénobiotique
définition pharmacologie
science qui traite des caractéristiques, des effets et de l’utilisation des médicaments et de leurs interactions avec l’organisme vivant
permet de comprendre le mécanisme d’action
définition principe actif
substance chimique d’origine naturelle ou de synthèse qui entraine dans l’organisme vivant des réactions quantifiables destinées à guérir, prévenir ou à amenuiser les maladies humaines ou animales ou à permettre leur diagnostic
quelles sont les différentes cibles thérapeutiques
moléculaire : récepteur ou enzyme
macroscopique : tissu ou organe
classification des médicaments
législation (annexe)
origine (naturel ou synthèse)
nom chimique, générique ou commercial
action pharmacologique (système)
compagnie pharmacologique (astra, pfizer)
qui paie (assurances)
dose vs concentration
dose : unité de masse de médicament
concentration : unité de masse de médicament sur volume
effet thérapeutique vs secondaire vs indésirable vs toxique
thérapeutique : effet désiré du mx
secondaire : effet autre peut être souhaité ou non
indésirable : effet pas voulu à dose thérapeutique
toxique : indésirable, intervention nécessaire
médicament avec une petite fenêtre thérapeutique
faire suivi = ++ important
faire attention
insuline
opioïde
effet additif vs synergique
additif : 1 + 1 = 2
synergique : 1 + 1 > 2
3 types de traitements préventifs
primaire : population générale = plus dure
secondaire = haut risque
tertiaire = déjà malade
types de réponses au tx
spécifique : réponse causée par principe actif et son action sur une cible
non-spécifique : réponse pas causée par le médicament (évolution naturelle ou placebo
placebo vs nocebo
placebo = positif
nocebo = négatif souvent sx gastrointestinaux
homéopathie vs allopathie
allopathie : combattre son mal par son contraire
homéopathie : combattre son mal par sa cause (pharmacologie réfute homéopathie)
définition barrière hémtoencéphalique
cellules endothéliales spécialisées non-fenêtrées dont les jonctions serrées forment une barrière au transport de la majorité des substances entre les capillaires et les tissus cérébraux
interface entre le sang et cerveau
contrôle ce qui entre et sort du SNC, incluant les médicaments
caractéristiques comparées aux autres cellules endothéliales
jonctions serrées
peu de pinocytose
absence de canaux transendothéliaux
caractéristiques clarithromycine
12 à 14 ponts hydrogène entre clarithromycine et l’eau
molécule + polaire à cause des ponts = ne se rend pas au cerveau
définition pharmacodynamie
étude des effets biochimiques et physiologiques des principes actifs et leurs mécanismes d’action
à quoi sert les mécanismes d’action
permet de comprendre les effets thérapeutiques et indésirables des rx
mécanismes d’action NON reliés à l’interaction avec un récepteur
propriétés physicochimiques
propriétés organolytiques
propriétés osmotiques
propriétés ionophoriques
liaison avec petites molécules
mécanismes d’action NON reliés à l’interaction avec un récepteur
propriétés physicochimiques
effet tampon local dans l’estomac
toxicologie
mécanismes d’action NON reliés à l’interaction avec un récepteur
propriétés osmotiques
laxatifs osmotiques comme PEG augmentent la pression osmotique vers la lumière de l’intestin
ceci cause un appel d’eau
augmentation du volume intraintestinal
diarrhées
notion de récepteur
composante moléculaire de l’organisme avec laquelle le médicament interagit
au sens large, toute cible thérapeutique moléculaire peut être appelée un récepteur
souvent une protéine
ex : enzyme, protéine, acide nucléique, récepteur cytoplasmique
interaction médicament-récepteur
liens
liens chimiques faibles mais nombreux qui confèrent une grande spécificité
liens hydrophiles et hydrophobes
ponts hydrogènes
liaisons ioniques
force de Van der Waals
type interaction médicament-récepteur
agoniste seul (100%)
antagoniste seul (neutre)
agoniste + antagoniste (0-100)
agoniste partiel (1-99)
agoniste inverse (-25%)
effet allostérique (variable)
agoniste
se lie à son récepteur et produit un effet pharmacologique (souvent endogène)
agoniste exogène mime en général le neurotransmetteur agoniste endogène
antagoniste
se lie à son récepteur mais n’exerce pas d’action pharmacologique
aucune efficacité pharmacologique en soi
agoniste partiel
implique un récepteur constitutionnellement actif
bloque activité de base
basé sur étude in vitro difficile à prouver in vivo
effet allostérique
liaison sur le récepteur sur un site autre que le site agoniste
effet sur la conformation 3D du récepteur
sans compétition direct
antagoniste non-compétitif
liaison antagoniste-récepteur irréversible
liaison antagoniste-récepteur allostérique
étapes antagoniste non-compétitif
- en éliminant des récepteurs par une liaison irréversible, effet maximal est diminué, tant que la cellule ne se repeuple pas de nouveaux récepteurs (effet max conservé si des récepteurs de réserve)
- en modifiant la conformation du récepteur par liaison allostérique, effet max est aussi diminué
différence entre spécificité vs sélectivité
spécificité = cible moléculaire, mécanisme d’action
sélectivité = effet biologique
coopérativité
liaison d’un ligand au récepteur affecte la liaison du même ligand (homotropique) ou un autre (hétérotropique) à ce même récepteur sur d’autres sites
coopérativité hémoglobine
liaison molécule oxygène favorise la liaison d’une seconde molécule et ainsi de suite
permet le transporte de l’oxygène dans le sang
théorie de Clark et Ariens
6 postulats
tous les récepteurs du PA donné sont identiques et indépendants les uns des autres et lui sont également accessibles
PA ne se lie qu’à un seul récepteur à la fois
complexe médicament-récepteur se forme via un nombre élevé de liens chimiques réversibles
chaque combinaison médicament-récepteur contribue une par égale à l’effet
objectifs des méthodes pour l’étude et quantification des récepteurs
déterminer le Kd d’un ligand
quantifier le nombre de récepteurs présents
importance en pratique : comparer rx selon le Kd
mesurer des changements du nombre de récepteurs associés à une pathologie
étude de saturation
déterminer le Kd et le B max
homogénat
expérience en parallèle dans autre série de tubes : ajour d’un composé froid en excès qui se lie aux mêmes récepteurs (pas radioactif)
homogénat de tissu
quantité égale dans chaque éprouvette
étude de déplacement ou de compétition
déterminer Ki
Ki = concentration qui déplace 50% du ligand de référence
+ souvent des Ki que des Kd
Ki est une mesure plus relative que le Kd
familles de récepteurs importants en pharmacie
1
récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G
+ protéines en aval
familles de récepteurs importants en pharmacie
2
récepteurs couplés a des canaux ioniques (ionotropiques) activés par des ligands
familles de récepteurs importants en pharmacie
3
récepteurs couplés à des canaux ioniques dépendants du voltage
familles de récepteurs importants en pharmacie
4
récepteurs transmembranaires couplés à une activité enzymatique
familles de récepteurs importants en pharmacie
5
récepteurs nucléaires ou cytoplasmiques : facteurs de transcription
familles de récepteurs importants en pharmacie
6
transporteurs transmembranaires
4 grandes familles de protéines G
Gs : stimule adénylate cyclase
Gi : inhibe adénylate cyclase
Go : couple le récepteur avec canaux ionique Ca
Gq : couple récepteur à la phospholipase C (PLC)
récepteur B2 adrénergique
exerce un effet sur plusieurs voies de signalisation
peut être désensibilisé par différents mécanismes
activé par un ligand agoniste, mais peut être modulé en amont (via effecteurs)
concept de kinase et de phosphorylation
kinase = ajout phosphate sur AA
phosphatase = enlève phosphate sur AA
phosphorylation change la conformation et la fonction des protéines
certains médicaments ciblent directement des kinases ou des phosphatase intracellulaire lithium
2 grandes familles de transporteurs transmembranaires
transporteurs ABC et SLC
transporteurs membranaires en pharmacie
1a transporteurs ions : pompe ionique ou ATPase
1b échangeurs
2 transporteurs à ATP binding cassette (ABC) = 4 domaines, hydrolyse ATP, distribution des médicaments et résistance
3 transporteurs de neurotransmetteurs (recapture)
plante Digitalis purpurea
produit la digoxine qui inhibe les pompes Na/K au niveau du coeur et donc conduit à cardiotonie et bradycardie
transporteurs SLC6
monoamines (sérotonine, dopamine, norepinephrine)
acide aminé ou dérivé (GABA, taurine)
définition inhibiteur
substance qui diminue la vitesse de réaction catalysée par un enzyme
peut soit : empêcher la fixation du substrat sur le site actif
provoquer un changement de conformation qui inactive l’enzyme
demeure inchangé suite à la réaction
définition Ki
affinité de l’inhibiteur pour l’enzyme
se détermine en refaisant expérimentalement une nouvelle courbe de M&M avec chaque concentration inhibiteur
inhibiteur puissant = Ki faible
mesure plus juste de la puissance d’un inhibiteur que IC50 mais plus complexe à déterminer expérimentalement
équation de Ki
Ki = E x I / EI
e = enzyme
i = inhibiteur
IC50
représente une concentration inhibiteurs qui diminue la vitesse de réaction de moitié
se détermine en variant la qté d’inhibiteur mais avec excès de substrat
on mesure alors le Vmax à différentes concentrations d’inhibiteur
ki faible = inhibiteur puissant
inhibiteur compétitif
inhibiteur et substrat entrent en compétition pour occuper le site actif de l’enzyme
souvent un analogue chimique du substrat
concentration fixe d’inhibiteur
la vitesse max ne change pas
inhibiteur non-compétitif
allostérique ou irréversible
vitesse max diminue
réversible pseudoirréversible (lent pas complétement irréversible) ou irréversible
implication clinique inhibition réversible, irréversible ou pseudo irréversible
irréversibilité interaction enzyme-inhibiteur augmente la durée d’action du médicament
inhibiteur irréversible est généralement plus puissant (dose-effet) qu’un inhibiteur réversible mais c’est plus difficile de stopper un tx
IC50 vs Ki
Ki = meilleure mesure de l’affinité d’un inhibiteur pour une enzyme
IC50 = mesure que l’on retrouve dans la littérature mais qui est relative et souvent approximative
facteurs influençant la réponse aux médicaments
âge
sexe
poids
état général de santé
génétique
allergies aux médicaments
réaction classe 1
réaction immunitaire exagérée (pathologique), imprévisible et spécifique de l’organisme qui est mis en contact avec une substance étrangère
N’EST PAS DOSE-DÉPENDANTE
allergie vs intolérance
risque de choc anaphylactique
peuvent être fatales
+ fréquentes et prévenables
éventail de sx possibles
rx impliqués
IgE
réexposition
allergies aux médicaments
réaction classe 2
implique le développement d’anticorps monoclonaux neutralisant :
réduction de l’effet thérapeutique
réactions toxiques (+ rare)
allergies aux médicaments
réaction classe 3
cascade du complément
expression clinique peut ressembler à une allergie
réaction pseudo-allergique
idiosyncrasie ou intolérance
effet indésirable du médicament
réaction immunitaire à mécanisme inconnu
énigmatique
auto-anticorps
ex : lupus
résistance
antibiothérapie
anticancéreux
antiviraux
sélection naturelle : mécanismes variés
cible vivante
développement mécanisme de protection/résistance
interactions médicamenteuses
pharmaceutiques (physicochimique)
nutraceutique (physicochimique ou pharmacodynamique)
pharmacodynamique (mécanisme action)
pharmacocinétique (variation concentration plasmatique)
interactions pharmacocinétiques
absorption
distribution
métabolisme
élimination
tolérance pharmacologique
diminution de la réponse à un médicament suite à une administration répétée
apparition relativement lente (jour mois)
nécessite une augmentation de la dose pour obtenir effet initial
tachyphylaxie
diminution rapide de la réponse à un médicament suite à une administration répétée
apparition rapide
peut entrainer une dépendance
désensibilisation des récepteurs
certains récepteurs deviennent moins sensible à l’action du ligand agoniste suite à un tx continu
ce phénomène est un mécanisme d’action fréquent de la tolérance ou la tachyphylaxie
mécanismes de désensibilisation des récepteurs
endocytose
diminution synthèse
augmentation dégradation (turnover)
changement au niveau de la signalisation (transduction altérée)
sensibilisation
tx continu avec un antagoniste peut augmenter la réponse subséquente à un agoniste (rétirer lentement)
plus rarement un tx continu avec un agoniste peut potentialiser la réponse subséquente à une même dose
dépendance
désir vs besoin
physique vs psychologique
biotechnologie
méthode et technique qui utilisent comme outils des organismes vivants ou des parties extraites de ceux-ci
moléculaire cellulaire ou biochimie
anticorps monoclonaux
de plus en plus fréquents en clinique
nécessité d’injections parentérales
barrière hématoencéphalique
humanisation des anticorps
liaison anticorps-antigène ressemble généralement à la liaison médicament-récepteur (un grand nombre de liaisons faibles confèrent la spécificité, liaisons covalentes rares
liaison mAB-antigène permet de cibler :
récepteurs
enzymes
agonistes endogènes
mais qui doivent être accessibles
aucun traverse la BBB pour traiter une maladie du cerveau
thérapie génique
remplacer un gène défectueux
augmenter expression d’un gène
diminuer expression d’un gène (en codant un ARN antisens)
phases précliniques
identification cible thérapeutique
découverte d’un PA potentiel
pharmacologique expérimentale
toxicologie
pharmacocinétique
phases cliniques
1 = innocuité et métabolisme
2 = efficacité du produit sur de petites populations
3 = essai thérapeutique
4 = commercialisation et pharmacovigilance
prend entre 5 et 20 ans
évaluation de l’effet thérapeutique
in vitro : bioessai
in vivo : modèle animal
étude épidémiologique : rétrospective et prospective
essai clinique : médecine basée sur des données probantes
principaux constats de l’INESSS sur les biosimilaires
usage préférentiel des biosimilaires chez le patient naïf est généralement accepté
substitution médicale chez la patient traité est généralement acceptée avec quelques particularités soulevées par certaines sociétés
substitution non médicale chez le patient traité n’est généralement pas acceptée
substitution par la pharmacien sera-t-elle permise?
oui car substitution est de compétence provinciale
bioéquivalence qui est le mandat de santé canada
ordre du gouvernement du québec
plutôt avec collaboration avec le prescripteur et le patient
il faudra être prudent avec les nouveaux biosimilaires
concepts d’évaluation de l’effet thérapeutique
répartition aléatoire (randomisation)
double aveugle (vs étude ouverte)
groupe témoin (placebo)
RCT = plus important
maladie de Parkinson
synapse dopaminergique : antiparkinsoniens, antipsychotiques
substance noire, noyau caudé et putamen
maladie Alzheimer
synapse cholinergique
comment remplacer la dopamine manquante?
miracle de la lévodopa
L-tyrosine L-Dopa Dopamine Norepinephrine epinephrine
limites de la lévodopa
réduction de la durée d’action (fenêtre thérapeutique)
fluctuations imprévisibles de la réponse
dyskinésies (> 50% des patients après 5 ans)
plusieurs sx ne sont pas traités
ne ralentit pas la maladie
autres neurotransmetteurs maladie de Parkinson
récepteurs glutamate
récepteurs adénosine
récepteurs opioïdes
Médicaments capables de passer la barrière :
- Faible poids moléculaire < 400g/mol
- Forte lipophilicité
- Faible charge électrochimique
- Faible quantité de ponts hydrogène formés avec eau
- Interaction limitée avec les transporteurs d’efflux
- Diazépam
Théorie de l’occupation
- Tous récepteurs du PA = identiques et indépendants
- PA se lie à un seul récepteur à la fois
- Médicament-récepteur se forme via un nb élevé de liens chimiques réversibles
- Chaque combinaison médicament-récepteur contribue à part égale à l’effet
- Intensité effet = proportionnelle au nb de récepteurs occupés (max = tous récepteurs)
- Médicament-récepteur n’accapare qu’une fraction négligeable qté totale mx libre
