Examen final techno pharm Flashcards
biodisponibilité différente suspension vs comprimé
suspension = déjà en solution = absorption plus rapide = action + rapide
cos = doit être mis en solution = + lent
3 phases que le PA doit franchir
biopharmaceutique
pharmacocinétique
pharmacodynamique
phase biopharmaceutique
libération
dissolution
absorption (passage transmembranaire)
phase pharmacocinétique
absorption
distribution
biotransformation
élimination
phase pharmacodynamique
effet
définition biopharmacie
étude mise à disposition du PA
étudie relation entre propriétés physicochimiques du mx, la forme et la route administration en fonction absorption systémique
étudie les facteurs qui peuvent influencer :
protection activité (stabilité) du médicament à l’intérieur de la forme pharmaceutique
libération du PA à partir de la forme
taux de dissolution du médicament au site absorption
absorption systémique du médicament
pharmacocinétique
étude de la cinétique absorption, distribution, métabolisme et excrétion dans le temps
pharmacocinétique clinique
application des principes de la pharmacocinétique à une utilisation sécuritaire et efficace des médicaments chez un individu en particulier (enfant vs pa vs adulte)
ADME
absorption
distribution
métabolisme (biotransformaiton)
élimination
absorption
processus de transfert irréversible du PA du site administration jusqu’à la circulation systémique (site de mesure)
qté absorbée dépend du médicament, individu et du site administration
distribution
PA peut se lier ou non à des protéines sanguines et diffuser dans certains organes ou tissus (transfert réversible) dans la circulation systémique
volume de distribution
représente l’espace de dilution du médicament
il est dit “apparent” car il n’a pas de réalité physiologique
métabolisme
série de réactions chimiques faites par des enzymes dans l’organisme visant à éliminer le médicament (effet de 1er passage)
élimination
PA est alors éliminé de l’organisme (transfert irréversible)
excrétion = sous forme inchangée (intact)
métabolisme = sous forme métabolite
LADMER
L = libération processus de biopharmacie
R = processus réabsorption au niveau rénal, souvent en même temps que le processus élimination
but de la pharmacocinétique
produire des concentrations sanguines et tissulaires suffisantes pour avoir un effet pharmacologique sans effet toxique
récepteurs se trouvent dans les tissus
processus ADME affecte:
qté de médicament se rendant aux récepteurs pharmacologiques
début d’action du médicament
durée d’action du médicament
durée du séjour dans l’organisme
intensité de l’effet pharmacologique/toxicologique
pharmacodynamie
relation entre la concentration du rx au site d’action et réponse pharmacologique et/ou toxicologique, expliquant ainsi l’intensité de l’effet sur une période de temps donnée
étude quantitative des effets d’un médicament sur l’organisme
passage transmembranaire
PA doit traverser de nombreuses membranes cellulaires
pas des barrières mais un transfert sélectif
membrane = lipophile
diffusion passive
pas de consommation énergie
non spécifique
pas de compétition
pas de saturation
basée sur liposolubilité
loi de fick (+ vers 1 concentré)
transport actif
contre gradient
saturable
spécifique
compétition
énergie
absorption influencée par médicament
physico-chimique (pka non ionisé = + facile)
hydro-liposolubilité (lipo +)
taille et morphologie (petite taille)
forme galénique (sirop > gélule > cos)
absorption influencée par individu
pH tube digestif
vitesse de vidange gastrique et mobilité intestinale
alimentation : repas riche en graisse
voie et site administration
âge et pathologie
concentration enzyme
voie intravasculaire
directement dans la circulation sanguine
intraveineux et intra-artériel
voie extravasculaire
avant circulation systémique, étape préalable obligatoire est l’absorption
orale, intramusculaire, sublinguale, sous-cutané, transdermique, pulmonaire, rectale
définition premier passage
perte de médicament dans le TGI et le foie avant d’atteindre la circulation systémique
perte rx peut se produire de plusieurs façons :
biotransformé par des enzymes
excrété
lié de façon covalente à une protéine
solubilisé dans les lipides présents dans l’organe/tissu au site absorption
coefficient d’extraction
E varie de 0 à 1 ou 0 à 100%
E = 0, totalité de la qté administrée de rx atteindra la circulation systémique
E =1, totalement extrait tout sera éliminé avant l’atteinte de la circulation systémique
barrières physiologiques peuvent empêcher l’absorption du médicament :
intestin : éliminé inchangé dans les selles
lumière : métabolisation bactérie ou enzyme
foie : cytochrome P450, bile
E1 (inchangé)
solubilité, diamètre et formulation
pH tube digestif
perméabilité membrane
liaison covalente avec le tube
E2 bactérie
E3 enzyme
E4 CYP450
affinité médicament pour les enzymes
Km et Vmax
E5 bile
solubilité du médicament dans les sels biliaires
affinité du médicament pour les transporteurs actifs
biodisponibilité F
fraction de la dose du médicament inchangée qui atteint la circulation sanguine après avoir été administrée
fraction du médicament qui évite les premiers passages
F
varie de 0 à 1 ou 0 à 100%
F = 0 rx n’atteint pas la circulation systémique
F = 1 100% de la dose du rx qui atteint la circulation systémique
formule E et F
F = (1 - Etot)
Etot = E1 + E2 + E3 + E4 …
voies administration qui permettent d’éviter le 1er passage
IV > oculaire > inhalation
intramusculaire > dermique > rectale > orale
site absorption
bouche
surtout un lieu de passage
absorption très faible
très bonne pour forme sublinguale
bref temps de contact avec les formes classiques
petite surface
salive principale sécrétion
site absorption
oesophage
lieu de passage par excellence
dissolution du cos très faible donc absorption très faible
debout = temps de passage rapide comparé à coucher
patient couché peut causer des lésions donc important de prendre de l’eau
site absorption
estomac
volume de liquide et pH gastrique augmente après les repas
tems de vidange gastrique varie beaucoup
milieu acide donc rx basique s’ioniseront et se dissoudront facilement mais ne seront pas absorbables
rx acide moins ionisés donc plus absorbés mais pas bcp
site absorption
intestin grêle
plus important site absorption
si absorption n’est pas complète lorsque le rx quitte l’intestin grêle, cette dernière peut être erratique ou incomplète
duodénum, jéjunum, iléon
surface très importante
débit sanguin très important
site absorption
duodénum
reçoit sécrétion biliaire et pancréatique qui sont alcalines
sécrétions peuvent émulsifier les graisses et diminuer la tension de surface
pH6-6,5 = optimal
mouvement péristaltisme important
site absorption
jéjunum
partie centrale
digestion se continue
péristaltisme moins important
majeure partie des villosités
plusieurs enzymes produites
site absorption
iléon
partie terminale
pH 7
beaucoup de villosités
sécrétion de bicarbonate rend l’endroit alcalin
valve iléo-caeacale sépare iléon du côlon
site absorption
côlon
surface absorption plus faible
pas villosité mais des plissures
viscosité croissante
présence de bactérie
site absorption
rectum
termine à l’anus
en l’absence de matière fécale, le rectum contient une petite quantité de fluide
pH 7
perfusé par veine hémorroïdaire
veine inférieure et moyenne = veine cave (systémique)
veine supérieure = veine porte (foie)
absorption est variable
motilité GI
tend à déplacer le rx le long du canal alimentaire
le rx peut ne pas rester à son site absorption
temps de transit dépend des propriétés pharmacologiques du rx, de la forme pharmaceutique et de plusieurs facteurs physiologiques
mvt dépendent : état post prandial et à jeun
pylore et valve iléo-caecale préviennent la régurgitation
vidange gastrique
rx ingurgité se rend facilement à l’estomac
éventuellement estomac vide son contenu dans intestin grêle
sous contrôle neurologique et hormonal
duodénum a la plus grande capacité d’absorption, un retard de vidange entraine donc un retard dans absorption -> retard effet pharmaco
motilité intestinale
mouvements péristaltiques mélangent le contenu dans le duodénum
temps de contact ou de transit suffisant pour une absorption max
circulation sanguine du TGI
très importante
rx absorbé à partir intestin grêle il circule via veines mésentériques pour se rendre à veine porte
rx peuvent aussi absorbés par es vaisseaux lymphatiques sous micro-villosités = évite foie 1er passage
lymphatique = important lipide, rx hydrosoluble se dissout dans les chylomicrons
facteurs influençant la distribution
débit sanguin
capacité à franchir barrières
composition tissus et degré de fixation
niveau de liaison aux protéines plasmatique
propriétés physicochimiques du rx
efficacité du processus élimination (compétition à la distribution)
débit sanguin
volume de sang qui atteint une partie de l’organisme par unité de temps
débit sanguin total = rendement cardiaque au repos
débit diffère d’une région à l’autre
distribution des rx à une région spécifique dépend de :
débit sanguin (irrigation de la région)
vitesse à laquelle le rx est transféré du site administration (IV, IM, PO) à cette région
débit sanguin détermine essentiellement :
vitesse à laquelle le rx peut se rendre à une région du corps
vitesse relative à laquelle les concentrations dans l’organe seront à l’équilibre avec les concentrations sanguines
barrières physiologiques
membranes composées de protéines et bicouche de phospholipides
capillaires avec leurs membranes perméables permettent un échange avec des rx avec le liquide interstitiel des organes
passage des médicaments au travers des membranes
selon le gradient de pression
différence de concentration
propriétés physicochimiques
petites molécules passent plus rapidement
liposolubles plus rapides que polaire et hydro
sang
portion liquide du sang plus ce qu’on appelle les éléments constitutifs ou éléments figurés (globule rouge, blanc et plaquette)
plasma
partie liquide + quelques protéines solubles
plus utilisé en pratique
sérum
lorsque fibrinogène (protéine soluble_ est retiré du plasma
accumulation tissulaire
distribution = processus dynamique
débit sanguin + élevé = équilibre plus rapidement
à l’équilibre, rx peut s’accumuler ou non
accumulation dépend débit sanguin + affinité du médicament
phénomène du double pic
2 x Cmax
pourquoi double pic
variabilité vidange gastrique
variabilité motilité intestinale
présence nourriture
cycle entéro-hépatique
désagrégation forme pharmaceutique
absorption rx affecté par toutes les maladies
débit sanguin
motilité GI
changement temps vidange
pH gastrique et intestinal
perméabilité lumière intestinale
sécrétion biliaire
sécrétion enzymes digestives
altération flore intestinale
voie parentérale
par une autre voie que le tube digestif
intraveineux
intramusculaire
sous-cutané
locale
voie entérique/entérale
par le canal alimentaire tube digestif
orale
sublinguale
rectale
autres voies
percutanée/transdermique
pulmonaire
application sur muqueuses (oculaire, nasale, vaginale)
avantage bolus intraveineux
absorption complète
effet immédiat
évite 1er passage
utile lors urgence
désavantage bolus intraveineux
perforation veine
matériel spécialisé
personnel qualifié
risque augmenté de réactions indésirables ou infectieuses
avantage perfusion intraveineuse
concentration sanguine bien contrôlée
peut injecter des gros volumes
peut injecter des rx avec une faible liposolubilité
peut injecter des rx irritants
désavantage perfusion intraveineuse
connaissance insertion aiguille et programmation de perfusion
dommage tissulaire au site injection (infiltration, nécrose, abcès)
avantage intramusculaire
absorption rapide solution aqueuse
absorption lente solution huileuse
différents types de solutions peuvent être injectées
plus facile à injecter que IV
plus grand volume que SC
désavantage intramusculaire
rx irritants peuvent être douloureux
taux absorption différent selon les muscles et circulation sanguine
avantage sous-cutané
absorption rapide solution aqueuse
absorption lente solution huileuse
simple injection (insuline)
peut faire une perfusion SC (analgésique)
désavantage sous-cutané
taux absorption différent selon le volume injection et circulation sanguine
locale
intrarachidienne
entre dure-mère et paroi canal rachidien
locale
péridurale
entre dure-mère et arachnoïde
locale
intrathécale
sous-arachnoïdienne (entre arachnoïde et pie-mère)
avantage orale
absorption variable en fonction de la forme
absorption généralement plus lente que IM
la plus sécuritaire et plus facile
rx à libération immédiate et libération modifiée
désavantage orale
certains rx ont une absorption erratique
instabilité dans TGI
biotransformation intestinale et hépatique
avantage sublinguale
absorption très rapide surtout pour les PA lipophiles
évite les effets 1er passage
désavantage sublinguale
certains rx peuvent être ingurgités
très peu de rx sous cette forme
demande des formes à dissolution rapide
avantage rectale
absorption optimale (solution)
pratique lorsque les patients ne peuvent prendre la médication par la bouche
utilisée pour des effets locaux et systémiques
désavantage rectal
certains rx ont une absorption erratique
inconfort patient
avantage percutanée/transdermique
absorption lente
absorption augmentée si occlusion
facile utilisation (timbre)
utilisée pour rx liposolubles, faibles doses et faible poids moléculaire
libération du rx peut être prolongée
désavantage percutanée/transdermique
irritation
perméabilité de la peau variable en fonction de maladie, du site anatomique, de l’âge et du genre
avantage pulmonaire
absorption rapide
utilisée pour des effets locaux (bronchodilatateur) ou systémique (anesthésique volatil)
grande surface de contact entre air et sang
désavantage pulmonaire
taille des particules détermine endroit anatomique ou se situera le rx dans les voies respiratoires
peut stimuler le réflexe de toux
certains rx peuvent être avalés
avantage oculaire
traitement local
désavantage oculaire
possibilité d’absorption et effet systémique
avantage nasale
traitement local
traitement général
permet éviter effets de 1er passage
désavantage nasale
possibilité d’absorption et effet systémique (lors de tx local)
avantage vaginale
traitement local
désavantage vaginale
possibilité d’absorption et effet systémique
protéines plasmatiques
albumine = plus importante pour le transport des médicaments au niveau du sang et tissus
alpha-1-glycoprotéine acide
lipoprotéine VLDL, HDL, LDL
érythrocytes (45% volume sanguin)
liaison médicament-protéine est influencée par plusieurs facteurs :
relié au médicament
propriété physicochimique (force liaison)
concentration totale organisme (saturation des sites de liaison)
liaison médicament-protéine est influencée par plusieurs facteurs
relié à la protéine
quantité de protéine disponible (diminution synthèse, augmentation catabolisme, diffusion liquide interstitiel, élimination excessive)
qualité altéré par modification (force liaison)
interactions médicamenteuses
états pathologiques patient
facteurs susceptibles de modifier l’absorption IM
âge (enfant, personne âgée pas recommandé)
taille et poids du sujet
température corporelle (augmentation = dilation)
augmentation flux sanguin (absorption)
perméabilité des capillaires
poids moléculaire
pH du milieu (précipitation)
viscosité du milieu (hétérogène)
volume et concentration solution injectée (petit = évite compression mécanique)
caractéristiques sous-cutané
insuline, vaccin, anesthésique local
même facteurs qui modifient absorption IM font varier l’absorption SC
SC = plus lente que IM = circulation sanguine plus lente
activité prolongée si injection plus profonde
refroidissement = vasoconstriction = augmente durée de l’absorption
caractéristiques IM
région bien localisée sous la forme d’un dépôt
PA doit s’en défaire pour rejoindre flux sanguin ou lymphe par pénétration
dépôt a des caractéristiques dont dépendra le biodisponibilité
2 groupes de facteurs susceptibles de modifier l’absorption IM
ceux en lien avec organisme receveur, site administration et PA
ceux en lien à la vitesse de libération du PA à partir des différentes formes galéniques
processus d’ordre IM
1
vitesse absorption est proportionnelle à la qté de PA restant dans le dépôt
absorption rapide puis vitesse ralentit progressivement
différentes formes à libération rapide
liquide : solution, émulsion, suspension
solide : capsule molle, gélule, cos enrobés, cos
forme à libération rapide
but de libérer le PA aussi rapidement que possible dès administration
suspension = faire attention formation complexe non absorbé
solide = vitesse de désagrégation très courte et dissolution élevée
solution
substance active est la plus rapidement disponible pour absorption puisque étape de dissolution est franchie avant administration
émulsion
instabilité thermodynamique
absorption peut s’effectuer à partir des 3 constituants du système dispersé
subit action des facteurs physiologiques, vitesse de vidange gastrique, péristaltisme, alimentation, sécrétions qui modifieront ses propriétés et stabilité
suspension
PA= état solide mais une fraction est solubilisée dans sa phase externe liquide qui demeure constante
plusieurs facteurs susceptibles de modifier les conditions de mise en disposition mais 2 plus importantes :
taille des particules (+ petite particule = + vite si hydrophilie le permet)
état cristallin (propriété physique)
capsule molle
contient des solution, suspension ou émulsion
processus ouverture enveloppe gélatine molle est rapide et se dissout en présence liquide alimentaire et sécrétions
amincit, perfore, déchire et laisse échapper contenu
facteurs influençant biodisponibilité capsule molle
pH milieu (bas = + rapide)
variations de pH
entreposage (modifie structure)
interactions contenant-contenu
capsule dure
contact avec milieu gastrique = paroi gélatineuse commence à gonfler et se ramollir par effet imbibition
enveloppe se rompt permettant accès au contenu
selon mouillabilité, une partie du contenu peut s’échapper avant que la paroi soit complétement dissoute
comprimé
mise en disposition implique destruction de leur structure :
désintégration (gros morceaux)
désagrégation (petite particule)
comprimé enrobé
sert à isoler ou protéger substance active, masque goût ou rendre la préparation plus attrayante
enrobage se dissout rapidement
retarde peu la mise à disposition du PA
forme libération prolongée
prolonge libération du PA et la diffère
forme matricielle et enrobée
enrobée = + importante
2 formes enrobées
entérosoluble
insoluble perméable
enrobage entérosoluble
retarder début de libération sans qu’il y ait diminution de la vitesse
dissolution = pH intestin grêle
sels biliaires et lipases peuvent affecter dissolution
enrobage insoluble perméable
barrière poreuse assure libération progressive par diffusion
films insolubles laissent pénétrer la substance médicamenteuse
présence de pores
libération contrôlée
réel contrôle cinétique (ordre 0)
conditions environnantes n’influencent pas les performances
repose sur la pression osmotique
saturation à l’intérieur de la mini-pompe doit être maintenue pour fonctionner
pro-médicament
dérivé devant subir une biotransformation enzymatique pour pouvoir exercer leur effet pharmaco
se fait dans intestin, paroi intestinale, sang, foie, rein, tissu néoplasique
s’applique aux molécules de PA mais non à la forme galénique
voie sublinguale
sous la langue vers les veines linguales et maxillaires internes puis la veine jugulaire et veine cave supérieure
rx placé sous la langue, région délimitée par une membrane muqueuse (comme TGI)
PA passe directement de la forme vers la muqueuse (absorption directe)
peut se dissoudre dans la salive et diffuser dans le reste de la bouche
absorption gastro-intestinale aussi si déglutie
phénomène de double pic
rectale
vers les veines hémorroïdaires inférieures et moyennes puis en partie le tronc porte
choisi pour leur activité locale et systémique
utilisé aussi quand sécrétion GI inactive le PA ou risque subir une altération importante au cours du 1er passage hépatique
choix pour rx avec mauvais goût
inconvénient : plus tardif, qté totale absorbée inférieure
doit libérer immédiatement PA à cause du réflexe de rejet
facteur influençant la cinétique de mise à disposition du PA
forme rectale
transfert du PA dans les liquides du rectum (film, état PA, solubilité, coefficient de partage, taille particule)
localisation suppositoire
durée de rétention
pH du liquide rectal
concentration PA dans liquide rectal
voie cutanée
protection contre agent agressif extérieur
barrière semi perméable
2 étapes absorption percutanée
à partir du milieu extérieur dans la peau même
à partir des structures cutanées par circulation sanguine et lymphatique
peau est formée par :
film lipidique (facile à franchir)
couche cornée (plus perméable)
couche de malpighi (perméabilité sélective)
pénétration à travers la peau se fait :
diffusion à travers couche cornée
diffusion par conduits des glandes sudoripares
follicules pileux
accumulation dans couche cornée et donc libéré sur plusieurs jours (effet réservoir)
facteurs physiologiques pouvant affecter absorption percutanée
état peau (altération)
débit sanguin (lésion)
site absorption (couche cornée variable, vitesse inversement proportionnelle épaisseur peau)
teneur en eau de la peau (+ eau = + absorbé)
voie pulmonaire
alvéole pulmonaire = cible
effet local ou systémique
évite sucs digestifs
presque même valeur que IV
site à privilégier : grande surface et réseaux capillaires importants
diamètre particule influence bcp absorption
dose plus faible que d’autres formes
3 étapes pulmonaire
- transit (cavité buccale - trachée - bronche - bronchiole - canaux alvéolaires - alvéole pulmonaire)
- rétention et clairance (vitesse dissolution, mouvement ciliaire)
- absorption (muqueuse, nez, bouche et pharynx, trachée, bronche, alvéole)
facteurs influençant transit
taille particule
mode respiratoire
flux gazeux
humidité
température (t du corps préférable)
oculaire
surface petite moins favorable
sécrétion, écoulement larme et structure cornée gênent passage rx
très vascularisé = bon
2 façons pour pénétration oculaire
par voie orale ou parentérale : diffusion du sang vers fluides oculaires (conjonctive)
instillation : à travers cornée
facteurs physiologiques susceptibles de modifier la disponibilité du PA
oculaire
lésion peut augmenter la perméabilité des tissus et donc vitesse absorption
rx peut se fixer aux protéines des larmes et entrainer une perte activité
facteurs physicochimiques susceptibles de modifier la disponibilité du PA
oculaire
peut jouer su perméabilité de la cornée ou provoquer larmoiement
tonicité (hyper = mieux)
pH (7-9)
concentration PA (diffusion passive, élimination canal lacrymal)
concentrations plasmatiques
permet d’ajuster la dose
pharmacocinétique clinique
sert intoxication, anti-dopage
difficile de prélever plusieurs échantillons sur une longue période de temps
possibilité de faire des prédictions avec des équations et extrapolations
paramètres pharmacocinétiques
concentration plasmatique max
temps de demi-vie
volume de distribution
clairance
études animal ensuite humain sain
rare sur population malade
modèle monocompartimental
plus utilisé en PK pour paramètres
organes, tissu, fluide = 1 compartiment
rx se distribue instantanément et manière uniforme
modèle bicompartimental
rx ne se distribue par instantanément
distribution rapide circulation systémique et organe mieux perfusé
distribution lente autres parties
courbe de concentration plasmatique en fonction du temps
outil plus utilisé en pharmacocinétique
permet de calculer les paramètres comme absorption distribution élimination
cheminement prélèvement sanguin
patient -> rx -> distribution
prélèvement sanguin à temps déterminés
prélèvement -> tube -> centrifugé -> plasma (congeler ou analyser)
appareil détermine une concentration
graphique
ordre premier
majorité des rx
vitesse de réaction est proportionnelle à la quantité ou concentration sanguine ou plasmatique du rx
vitesse élimination plus rapide au début et plus lentement à la fin
constante Ke ne varie pas
ordre zéro
vitesse de réaction est indépendante de la qté ou concentration rx
saturation enzyme ou absorption/excrétion
perfusion ou pompe osmotique
homogénéité cinétique
relation prévisible et proportionnelle entre les concentrations plasmatiques et tissulaires (au site d’action)
concentration plasmatiques n’égalent pas les concentrations dans les tissus mais reflètent les variations dans le temps
monitoring thérapeutique des rx
effet pharmaco est relié à la concentration du rx au niveau du récepteur = écart thérapeutique
effet bénéfique dans cet écart
pas de limite absolue qui démarque concentration sous-thérapeutique ou toxique
biodisponibilité
qté relative de PA absorbée à partir de sa forme pharmaceutique qui atteint la circulation systémique et vitesse à laquelle s’effectue le processus
bioéquivalence
produit pharmaceutique qui possède une biodisponibilité similaire
vitesse absorption et qté absorbée sont semblables au même concentration molaire et conditions semblables
motivation d’une étude de biodisponibilité
formulation nouveau PA
modification qté de PA dans rx
changement voie administration
nouvelle frome pharmaceutique
modification posologie
modification formule du rx
variabilité des lots de fabrication
influence facteurs physiologiques
influence facteurs circadiens
interaction entre 2 ou plusieurs PA
évaluation bioéquivalence
biodisponibilité absolue
évaluer intérêt d’une voie administration par rapport à voie intra-veineuse qui est considérée comme la référence
donc on doit administrer au même sujet par les 2 voies étudiées la même dose du PA
causes diminution de la biodisponibilité absolue
absorption insuffisante
faible liposolubilité
1er passage hépatique (F = 1 - E)
1er passage membranaire
1er passage intestinale
biodisponibilité relative
comparer qté absorbée de PA à partir de 2 formes pharmaceutiques identiques ou différentes soit par la même voie ou par une autre voie
permet apprécier la bioéquivalence de 2 formes par égalité de leur biodisponibilité
paramètres à évaluer
biodisponibilité relative
aires sous la courbe (quantitatif)
vitesse absorption (cinétique)
constante de vitesse absorption est évaluée par :
concentration max
temps pour obtention Cmax (Tmax)
utiliser la méthode des résidus pour évaluer la constante
bioéquivalence de 2 formes peut être déterminée par :
égalité des ASC
égalité des Cmax et Tmax
si la CME est connue, bioéquivalence peut être déterminée par :
début effet (pour atteindre CME)
durée effet (concentration au-dessus du CME)
intensité effet
règle générale
biodisponibilité peut être évaluée en dosant:
PA dans les liquides biologiques
PA inchangé
principaux métabolites
établissement du protocole
3 points
sujets (âge, activité, sexe, état de santé, taille/poids, origine ethnique)
méthode de dosage (sensible et spécifique)
conditions expérimentales
conditions expérimentales
fréquence prélèvements
durée des prélèvements
essai croisé ou non
randomisation
nombre de sujet
analyse statistique
posologie ou rythme administration
choix de la forme de référence
alimentation (à jeun + 4h avant)
avantage dose unique
dose relativement faible
durée effet relativement courte
inconvénient dose unique
taux sanguins faibles
diminution fiabilité des résultats due à une extrapolation importante
avantage dose répétée
fiabilité interprétation des résultats
taux sanguins élevés
durée expérimentale est limitée à intervalle posologique et est indépendante de la demi-vie élimination
inconvénient dose répétée
qté dans organisme élevée
durée administration longue puisqu’il faut atteindre état équilibre 5 X T1/2
conséquences pharmaco des modifications de la biodisponibilité et/ou bioinéquovalence
changement :
début apparition des effets
durée des effets
intensité des effets (si effet proportionnel à la concentration)
sécrétion vs digestion
sécrétion = transport fluide, électrolyte, peptide et protéine dans la lumière du TGI
digestion = décomposition des constituants alimentaires en de plus petites entités pour la préparation à l’absorption
retard vidange gastrique
forme solide
présence de nourriture
consommation repas riche en gras et sucre
boisson froide
anticholinergique, narcotique, éthanol
couché sur côté gauche
dépression/stress
diabète, ulcère, hypothyroïdie, chirurgie gastrique
exercices vigoureux
accélération vidange gastrique
rx modulateur de la motilité GI
état agressif augmente les contractions
hyperthyroïdie
organes bien perfusés
coeur
poumons
reins
moins = os, graisse
intermédiaire = muscle squelettique
conditions optimales pour distribution dans le sang
irrigation sanguine = étape limitante
perfusion sanguine qui limite le taux de distribution
coefficient huile/eau élevé + forme non ionisé = traverse facilement
états pathologiques affectent la distribution en affectant la perfusion
insuffisances foie, coeur et reins = diminue perfusion
exercice = perfusion augmente
blessure/perte de sang = veine dirige le sang vers le besoin
effet de la nourriture sur absorption
alimentation et pH gastrique
bol alimentaire = augmente pH
diminue absorption acide faible et augmente celle des bases faibles
acide labile sensible au variation pH
effet de la nourriture sur absorption
alimentation et bile
présence nourriture stimule sécrétion de bile
acide biliaire = surfactant = solubilisation gras
augmente la solubilisation rx liposoluble par formation de micelle
effet de la nourriture sur absorption
alimentation riche en lipides
absorption augmentée
effet de la nourriture sur absorption
alimentation riche en calcium ou fer
diminue absorption et biodisponibilité
formation de chélate insoluble non absorbables par association entre calcium, magnésium ou fer avec rx
effet de la nourriture sur absorption
en général
biodisponibilité meilleure lorsque à jeun + boire bcp d’eau
certains rx = irritants lorsque à jeun donc pris avec nourriture
effet de la nourriture sur absorption
alimentation et forme pharmaceutique
enrobage entérique ou gastro-résistant = séquestré plus longtemps dans estomac puisque nourriture empêche vidange gastrique = retard de relargage
minigranule, enrobé, microparticule = peu affecté par nourriture
