Inhibitori sinteze proteina- 50s jedinica Flashcards
Koje grupe deluju na 50s jedinicu ribozom?
- Amfenikoli
- Makrolidi
- Ketolidi
- Piranozidi
- Streptogramini
- Oksazolidinoni
- Fusidinska kiselina
Amfenikoli- predstavnici, mehanizam dejstva i rezistencija
Predstavnici su hloramfenikol i azidamfenikol.
Deluju bakteriostatski, ulaze u ćeliju i reverzibilno se vezuju za 50S subjedinicu ribozoma što dovodi do sprečvanja ugradje AK u peptidni lanac.
Rezistencija- razvija se sporije nego na druge AB, može se preneti preko plazmida i u tom slučaju nastaje kao posledica sinteze acetil-transveraze koja inaktiviše amfenikole.
Amfenikoli- spektar i terapijska primena.
Spektar- deluju na mnoge G+ a naročito na G- bakterije. Deluju bakteriostatski na: Sallmonelu, Shigellu, Brucella, Bordatella pertusis, E. coli. Proteus mirabilus, Pseudomonas pseudomalei, N. meningitidis. Deluju na većinu anareoba- Clostridium, Bacteroides. Takodje deluju i na rikecije, hlamidije i mikoplazma.
Na Hemofilus, Streptococus pneumonie i Neisseria gonorrhoeae hloramfenikol deluje baktericidno.
Terapijska primena- značajno je ograničena zbog neželjenih efekata. Hloramfenikol se koristi samo kada drugi manje toksični lekovi nisu aktivni. Koristi se za lečenje trbušnog tifusa, paratifusa, gnojnog meningitisa, epidemijskog meningokoknog meningitis, kod **abdominalnih infekcija- teških i kod apscesa mozga. Azidamfenikol se primenjuje samo lokalno.
Amfenikoli- farmakokinetika i neželjena dejstva i primena u trudnoći.
Hloramfenikolse brzo i lako resorbuje nakon per os primene. Prodire u sve kompartmane i u CNS i u krv fetusa. Lako prodire u ćelije zato može da deluje na hlamidiju, rikeciju, mikoplazmu. poluvreme el je 2-3h, a aktivne konc se održavaju 6-8h. Metaboliše se u jetri glukuronidaciju, a izlučuje bubrezima. Samo 5-10% se izlučuje nepromenjeno urinom ali dovoljne konc za urinarne infekcije.
Neželjena dejstva dejstva: Mitohondrijalni ribozom sisara je sličan bakterijskom, i zato hloramfenikol utiče na sintezu proteina kod čoveka. Najosetljivije eritropoetske ćelije. Najteža neželjena dejstva izaziva u kostnoj srži. Može doći do reverzibilne supresije kostne srži (anemija, leukopenija, trombocitopenija), a mehanizam može biti i alergijski nezavisno od doze i dužine primene i dolazi do aplastične anemije. Kod novorodjenčadi glukoronil transferaza nije razvijena pa dolazi i do 70-100 puta većih konc nego kod odraslih, i javlja se sindrom sive bebe.
U trudnoći može samo kod strogo definisanih indikacija- kategorija C.
Amfenikoli- interakcija i kontraindikacije.
Kontraindikacije- oštećenja kostne srži.
Interakcije: hloramfenikol je inhibitor mikrozomalnih enzima, produžava poluživot lekova koji se metabolišu ovim enzimima. Opasno kod lekova male terap. širine - dikumarol, fenitoin, hlorpropamid, tolbutamid.
Makrolidi- predstavnici, mehanizam dejstva rezistencija.
Predtsvanici:
- eritromicin (i estri estolat, stearat, etilsukcinat)
- roksitromicin
- spiramicin
- azitromicin
- klaritromicin
- midekamicin
- diritromicin
Roksitramicin, klaritromicin, spiramicin i azitromocon spadaju u novije i to doprinosi većoj acidostabilnosti, prosirenju spektra i prodiranju u kompartmane.
Mrh. dejstva: Deluju bakteriostatski, ulaze u ćeliju vezuju se za 50s subjedinicu ribozoma i ometaju translokaciju AK. Nalaze se u 100puta većim konc na G+ bakterije i zato na njih više deluju. U većim konc na neke slojeve streptokoka deluju baktericidno.
Rezistencija se javlja kao posledica: smanjene prompustljivosti za prolaz makrolida u ćeliju, promene na msetu vezivanja (stečena koja se može preneti plazmidima), sinteze inaktivišućih enzima.
Makrolidi- spektar i primena.
Deluju na G+ koke (streptokoke, streptokokus pneumonie, stafilokoke)
na G- bacile (Clostridium perfrigens, Corinebakterijum difterie, Listeria monocitogenes)
na G- koke ( N. meningitidis i N. gonorrhoeae)
Od G- aerobnih bacil adeluju na Pasteurela multicoda, Bordatella pertussis, Legionella, Campylobacter.
Aktivni i protiv Borelia, Micoplasma, Chlamidia.
Klaritromicin i azitromicin deluju i na Hemofilus, Micobacterium avium, Ureaplasma arealyticum i Toxoplazma.
Primena: Koriste se u lečenju respiratornih infekcija, pertusisa, difterije, hroničnog prostatisa, sinuzitisa, legionarske bolesti, infekcije mikoplazmom ( resp i gen trakta), infekcije hlamidijom (uretritis, trahom, lamfogranuloma venerum). Kao prevencija reumatske groznice i bakt. endokarditisa i kod drugih infekcija kao zamena za peniciline.
** Eritromicin baza i eritromicin etilsukcinat mogu u trudnoći za lečenje hlamidije.**
** Spiramicin za lečenje protozoalnih infekcija kriptospirodoze i toksoplazmoze (i u trudnoći).**
Istraživanja pokazuju da suzbijaju ateroskleroznih plakova- jer se u njima nalaze hlamidije
Roksitromicin- izvesno antiupalno delovanje ( i ostali ali on najizraženije)
Makrolidi- farmakokinetika i neželjena dejstva.
Framakokinetika- eritromicin je osetljiv na kiselu sredinu, zato se daje u obliku soli koje se dobro resorbuju. Roksitromicin se dobro resorbuje. klaritromicin se resorbuje brzo i lako ali je njegova bioraspoloživost 50% zbog prvog prolaska kroz jetru. Hrana utiče na reosrpciju azitromicina ( za 40% spanjuje), a odlaže apsorpciju klaritromicina i eritromiciina.
Prodiru u sva tkiva osim u CNS. Koncentruju se u fagoctima (30-50 puta veća konc.) i aktivno bivaju nošeni do infekcije. Metabolišu se u jetri ( eritromicin, azitromicin, roksitromicin malo, klaritromicin najviše) i i izlučuju se preko žuči uglavnom nepromenjeni ( eritromicin, roksitromicin, azitromicin). Baze su pa se resorbuju iz blago bazne kis sredine. T1/2 eritromicina je 2h, pa se daje na 6h. Noviji makrolidi imaju duži poluživot i bolju resorpciju što omogućava primenu 1-2 puta dnevno.
Neželjena dejstva- Eritromicin Ispoljava GIT neželjena dejstva- mučninu, povraćanje, bol, proliv jer se vezuje za motilinske receptore i pojačavaju motilitet. Može da izazove holestazni hepatitis koje se povlači posle prekida terapije, najviše ga izaziva eritromicin estolat. Eritromicin estolat je teratogen ne u trudnoći, eritromicin baza i etilsukcinat se mogu primeniti kod jasno definisanih indikacija. Za novije makrolide nema dosta podataka tako da se ne preporučuju. Noviji makrolidi se bolje ponose i redja su neželjena dejstva, ali svi makrolidi mogu izazvati alergijske reakcije- ospe, groznica, eozinofilija.
Makrolidi- kontraindikacije i interakcije.
Kontraindikacije- preosetljivost, oštećenje jetre, istovremena primena estomizola, terfenadina ili cisparida.
Interakcije- Inhibiraju mikrozomalne enzime (P450) povećavaju konc u plazmi lekova koji se metabolišu preko citohroma: oralni antikoagulansi, dizopiramid, karbamazepin, digoksin, ciklosporin, teofilin, benzodijazepini.
Eritromicin, klaritromicin i u manjoj meri aristromicin povećavaju konc, cisparida, terfenandina i astemizola i povećavaju njihovu kardiotoksičnost- aritmogenost (torsades des pointes).
Ketolidi- predstavnici, spektar, farmakokinetika, indikacije.
Predstavnik je telitromicin.
Ketolidi su antibiotici slični makrolidima. Vezuju se 10 puta jače za 50s jedinicu ribozoma u odnosu na eritromicin. Deluju bakteriostatski.
Spektar- Sličan makrolidima, rezistetniji je na mehanizme bakterijske rezistencije.
Farmakokinetika- Brzo i dobro se resorbuje nakon per os primenu, hrana ne utiče na brzinu i procenat resorpcije. Nakuplja se kao i makrolidi u makrofagima, sluznici bronha, tonzilama, epitelu sinusa. elimiše se u obliku metabolita, jedna trećina nepromenjena, preko žuči i urina.
Daje se per os 800mg, jednom dnevno.
Indikacije: kod lečenja infekcija otpornih na beta laktame i makrolide: bronhopneumonija u vanbolničkim uslovima, akutna pogoršanja hroničnog bronhitisa, akutnog sinuzitisa i tonzilofaringitisa.
Ketolidi- nezeljena dejstva, interakcije i kontraindikacije.
Neželjena dejstva- konfuzija, halucinacije, prolazni gubitak svesti, dvostruke slike, poremećaj akomondacije, zamućenje vida. Zato je preporuka da se uzima uveče pre spavanj, da se izbegnu padovi usled gubitka svesti. mogu se javiti dijareja, povećanje aktivnosti enzima jetre, produženje QT intervala i vaginalna kandidijaza.
Interakcije: snažan inhibitor citohroma 3A4. Istovremena primena sa lekovima koji produžavaju QT interval može izazvati ventrikularne aritmije tipa torsades des pointes (astemizol, cisparid, terfenandin, pimozid). Zbog mogućnosti potenciranja miopatije i rabdomijalize, tokom primene se savetuje prekid uzimanja statina. Primena uz benzodijazepine može dovesti do depresije disanja zbog inhibicije njihovog metabolizma. Istovremena primena može potencirati než. dejstva metoprolola ( bradikardija, AV blok, srčana insuficijencija), ciklosporina, takrolimusa i sirolimusa, zbog čega je neophodno smanjiti doze navedenih lekova.
Kontraindikacije: mijastenija gravis.
Oprez kod pacijenata sa bradikardijom, ventrikularnim aritmijama, hipomagnezijemijom, hipokalijemijom, ishemijskom bolesti srca. Ako se primenjuje sa ergotalkaloidima može doći do nekroze tkiva ekstremiteta zbog izražene vazokonstrikcije.
Piranozidni antibiotici- predstavnici, mehanizam dejstva i rezistencija.
Predtsvanici u linkomicin i klindamicin. Derivati su oktopiranozida. Kod klindamicina je jedna OH grupa zamenjena Cl. Ove promene poboljšale su farmakokinetiku.
Meh dejstva: Deluju bakteriostatksi. Ulaze u ćeliju i vezuju se za 50s podjedinicu ribozoma, sprečavaju očitavanje informacija sa rRNK. Nakupljaju se u G+ bakterijama.
Rezistencija: razvija se promenom receptora na ribozomima- metilacijom ili inaktivacijom, izmedju linkomicina (pirinozida) postoji kompletna unakrsna rezistencija, a delimična se jvalja izmedju piranozida, makrolida i streptogramina.
Piranozidni antibiotici- spektar i primena.
Deluju na G+ anaerobne i aerobne bakterije: streptokoke, Stafilokoke, Bacilus antracis, Corynebacterium diphterie, Peptococus, Peptostreptococus, Clostridium perfigrnd i tetani, Eubacterium. Og G’ deluju na Bacteroides, Fusobacterium, Veillonella.
Primena- sužena zbog mogućnosti pojave pseudomembranoznog kolitisa. koriste se za lečenje mešovitih aerobno- anaerobnih abdominalnih infekcija izazvanih bakteriodesom, ozbiljnih ginekoloških inf, teških stafilokoknih infekcija, osteomijalitisa. Linkomicin se zamenjuje klindamicinom koji ređe izaziva p. kolitis.
Piranozidni antibiotici- farmakokinetika i neželjena dejstva.
linkomicin se nepotpuno, a klindamicin potpuno resorbuje iz GIT-a, oba leka se dobro rasporedjuju po organizmu ali ne prolaze HEB. Koncentruju se u makrofagima. Razgradjuju se u jetri, a izlučuju o obliku neaktivnih metabolita sa t1/2 oko 2-3h.
Neželjena dejstva: Kod 2-20% pacijenata izazivaju proliv. Mogu izazvati pseudomembranozni kolitis (izaziva ga Clostridium dificile). Ako se primenjuju sa drugim AB učestalost pseudomembranoznog kolitisa se povećava. Mogu se javiti i alergije i retko oštećenje jetre.
Streptogramini (sinercidi)- predstavnici, mehanizam dejstva i rezistencija.
Predstavnici su:
- pristinamicin (pristinamicin I+II, daje se per os)
- virginamicin (virginamicin M1+S1, per os)
- dalfopristin/quinipristin (parenteralno)
Streptogramini su baktericidni antibiotici. Kombinacija dalfopristin/kvinupristin je polusintetski derivat pristinamicina.
Mehanizam dejstva: Streptogramini se sastoje iz dve bakteriostatke jedinice makrolaktona (pristinamicin I, virginamicin M, kvinupristin) i heksadepsipeptida (pristinamicin II, virginomicin S i dalfopristin). Sinergističkim dejstvom ove dve komponentke dobija se baktericidno delovanje. Obe komponente se vezuju ireverzibilno vezuju za 50s podjedinicu, pri čemu komponenta A povećava afinitete ribozoma za komponente B. Antibakterijsko delovanje kombinacije do 10 puta jače od pojedinačnog. Delovanje je brzo i koncentracijski zavisno. Streptogramini imaju dug PAE od 3-8 sati izražen prvenstveno na G+ pozitivne bakterije.
Rezistencija: većina G- negativnih bakterija je prirodno rezistetna jer spoljasnja membrana ne dozvoljava ulazak streptogramina u bakteriju. Stečena rezistencija se razvija sporo. Postoji delimična unakrska rezistencija izmedju makrolaktonske komponente i makrolida. Unutar grupe postoje unakrsna rezistencija.
