inhibitori sinteze proteina- 30S podjedinica ribozoma

Question 1

Koji lekovi deluju na 30s podjedinicu ribozoma?

Answer 1

Aminoglikozidni antibiotici
Tetracilini
Gliciklini

Question 2

Aminoglikozidi- predstavnici.

Answer 2

Aminoglikozidi se dele u 4 generacije.
I gen: streptomicin i kanamicin
II gen: gentamicin i tobramicin
III gen: amikacin i netilmicin
IV gen: isepamicin i daktinomicin

Question 3

Strukura aminoglikozida?

Answer 3

Aminoglikozidi su po strukturi aminošećeri koi se vezani za heksozni nukleus. Jako su bazni i zato ne prolaze membrane u organizmu i zato se ne resorbuju iz creva.

Question 3

Aminoglikozidi- mehanizam dejstva i način delovanja.

Answer 3

Aminoglikozidi difunduju kroz spoljašnju membranu G- bakterija i ulaze u periplazmatski prostor, nakon toga aktivnim transportom ulaze u ćeliju (I faza aktivnog transporta) gde se ireverzibilno vezuju za 30S podjedinicu ribozoma. Vezivanjem za ribozom dovode do sinteze nefunkcionalnih proteina i prevremeno prekidaju translaciju informacija sa mRNK na rRNK. Pogrešno sintetisani proteini ulaze u sastav citoplazmatske membrane i povećavaju njenu propustljivost zbog čega dolazi do ulaska veće količine aminoglikozida u ćeliju (II faza aktivnog transporta) - bitno za baktericidno dejstvo.
Aminoglikozidi deluju baktericidno i imaju koncentracijski zavisno brzo i jako delovanje na osteljive bakterije. Ako moze koncentracija bi trebala da bude bar nekoliko puta veća od MIC-a. PAE je pozitivan, dugotrajan (8-12h) i koncentracijski zavistan.

Question 4

Aminoglikozidi- spektar.

Answer 4

Svi aminoglikozidi deluju na Stafilokokus, Micobacterium sojeve i G- aerobne bakterije (E. coli, Citrobacterium, Proteus, Providencia, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Brucela, Hemophilus, Francisella- glodarska kuga). I i II gen ne reaguju na pseudomonas, dok III i IV deluju s tim što najizraženije delovanje pokazuju amikacin, netelmicin i isepamicin. Isepamicin i daktinomicin deluju jače na serratia od ranijih generacija.
Aminoglikozidi na Enterococus deluju bakteriostatski.
Anaerobne bakterije nemaju kiseonik zavisni transportni sistem za aminglikozide tako da kod njih oni ne mogu da udju u ćeliju i da deluju. Deluju i na aerobne sojeve streptokoka.
Kao što je vec napomenuto ne prolaze ćel membrane tako da ne mogu da deluju na bakterije koje se mogu naći intracelularno- hlamidije, rikecije i mikoplazma.

Question 5

Aminoglikozidi rezistencija.

Answer 5

1. Rezistencija se najčešće javlja zbog dejstva bakterijskih enzima koji prilikom ulaska aminoglikozida u bakteriju acetiluju ili metiluju njegove slobodne grupe i tako aminoglikozid ne može da se veže za 30s podjedinicu ribozoma. Kako transveraze ne deluju na osnovnu strukturu aminoglikozida rezistencija unutar grupe nijr unakrsna.
   Sledeći tipovi rezistencije se redje javljaju:
2. Razlaganje aminoglikozida pod dejstvom enzima
3. Promena strukture enzima u bakterijskom zidu pa aminoglikozid ne može da udje u bakt ćeliju.
4. Promena proteina u strukturi 30s podjedinice ribozoma. podjedinica se sastoji od 21 proteina i 16s molekula RNK. Ako se promeni i samo jedna AK onemogućuje se vezivanje antibiotika za ribozom.
   Rezistencija kod III i IV gen je retka i zato se oni svrstavaju u rezervne antibiotike.

Question 6

Aminoglikozidi- farmakokinetika.

Answer 6

Ne resorbuju se posle per os primene. Posle parenteralne primene vezuju se za proteine plazme različito, ali svi manje od 50%. Ne prolaze HEB osim u slučaju meningitisa. Dobro se rasporedjuju u vanćelijskoj tečnosti. Polarni su i zato ne ulaze u ćelije osim u ćelije unutrašnjeg uha i četkaste ćelije epitela bubrega (odatle nefro i ototoksičnost). Poluvreme eliminacije je 2-5h, ali iz bubrega i unutrašnjeg uha je nekoliko puta duže što povećava toksičnost. Pošto se ne razgradjuju u crevima izražen im je efekat na crevnu floru.

Question 7

Aminoglikozidi- terapijska primena.

Answer 7

I gen- ne kod običnih infekcija ali se koriste kod tuberkuloze (pogotovo streptomicin), tularemije, bruceloze.
II gen- kod infekcija izazvanih osetljivim G- bakterijama: neonatalna sepsa, akutni pijelonefritis, teške infekcije urinarnog trakta, prostatitis, endokarditis, infekcije CNS-a.
III i IV gen se čuvaju za infekcije izazvane multirezistentnim bakterijama, pri tome amikacin je delotvoran protiv Enterobacteriace, Pseudomonas, mycobacterium, ali je slabo aktivan protiv enterokoka.

Question 8

Aminoglikozidi neželjena dejstva.

Answer 8

Nefrotoksičnost- javlja se kod konstantnih održavanja viših koncentracija, jer se oni nakupljaju u ćelijama epitela bubrega i teže je njihovo izlučivanje. Javlja se kod 25% pacijenata. Manifestuje se: enzimi iz epitela u urinu- alkalna fosfataza, alanin aminotrensveraza, beta d glukozaminidaza, blaga proteinurija, smanjena sposobnost koncentrovanja mokraće, pojava hijalinih tela, a kasnije i smanjenjem glom. filtr.
Ototoksičnost- važi isto kao i az bubrege, tu se nakupljaju sporo se izlučuju i oštećuju unutrašnje uho i to i centar za sluh i centar za ravnotežu. Oštećenje sluha se javlja kod 25% pacijena, a oštećenje centra za ravnotežu kod 20%. Obično je ireverzibilno. Treba vršiti audiometrijska merenja. Prvo se gube visoki tonovi a kasnije i niži. Kod centra za ravnotežu javlja se glavobolja, nakon čega se javlja mučnina i povraćanje, poremećaj ravnoteže u uspravnom položaju.
Centar za ravnotežu češće oštecuju streptomicin i gentamicin, a centar za sluh amikacin, neomicin i kanamicin. tobramicin oštećuje oba.
Netilmicin je NAJMANJE toksičan
Kod primena visokih doza, naročito tokom operacija može se ispoljiti i neurotoksično kurariformno delovanje.
Treba da se primenjuju jednodozno ili bar sa većim intervalom bez obzira na kratko poluvreme izlučivanja, jer imaju PAE i koncentracijski su zavisni, Kod odojčadi jednokratna primena.

Question 9

Aminoglikozidi- interakcije-

Answer 9

Sa penicilinima- bitna za prestanak razvoja rezistencije ali i za potenciranje delovanja aminoglikozida. Beta laktami inhibišu zid pa aminoglikozid lakse uđe u ćeliju. Značajno za lečenje inf izazvanih enterokokima i Listeria monocytogenes. Treba ih davati u različitim špricevima, u različito vreme i na različita mesta!
Hinoloni i antipseudomonasni penicilini- za lečenje inf izazvanih pseudomonasom
sa antistafilokoknim lekovima- kod stafilokoknih infekcija.
Deo su trojne terapije kod infekcija nepoznatim ili multiplim uzročnicima.

Question 10

Aminoglikozidi- kontraindikacija.

Answer 10

Miastenija gravis, oštećenje unutrašnjeg uha, teži oblici oštećenja bubrega.

Question 11

Aminoglikozidi- primena u trudnoći.

Answer 11

Kategorija C/D. KOd zivotinja su izazvali oštećenje sluha. Streptomicin i kanamicin su davani trudnicama i doslo je do oštećenja sluha ploda. Za novije generacije ispitivanja nisu vršena, ali se primena ne preporučuje osim kod teških infekcija opasnih po život koje ne reaguju na sigurnije antibiotike.

Question 12

Tetraciklini predstavnici.

Answer 12

1. Tetraciklin
2. Hlortetraciklin
3. Oksitetraciklin
4. Metaciklin
5. Demeklociklin
6. Doksiciklin
7. Minociklin

Question 13

Tetraciklin- mehanizam dejstva.

Answer 13

Tetraciklini u ćeliju ulaze delimično difuzijom, a delom posebnim aktivnim transportnim mehanizmom. kod sisara taj transportni mehanizam ne postoji, a i bakterijski ribozomi imaju veći afinitet ka tetraciklinima- zato su oni relativno selektivni ka bakterijskim ćelijama. Kada udje u ćeliju tetraciklin se reverzibilno vezuje za 30s podjedinicu ribozoma i inhibiše sintezu polipeptidnih lanaca potrebnih za rast i deobu ćelije. Deluju tako što sprečavaju pristup transportne RNA kompleksu ribozom/rRNK i tako sprečavaju dodavanje AK u peptidni lanac.
Deluju bakteriostatski.

Question 14

Tetraciklini- spektar.

Answer 14

Oni su antibiotici širokog spektra, pre su se koridtili za mnoge G+ i G- bakterije, amebe, leptospire.. ali su MOO stekli rezistenciju. Danas se koriste kon infekcija izazvanih rikecijama, mycoplazma pneumonia, Hemphilus ducrei, Pasturela pestis, Francisella tularensis, Vibrio cholerae, Campylobacter, Brucella. Mogu se koristiti i kod drugih infekcija ako su uzročnici osetljivi.

Question 15

Tetraciklini- rezistencija.

Answer 15

Zasniva se na smanjenoj propustljivosti membrane za ulazak tetraciklina u ćeliju, promena strukture za aktivni transport, promena mesta vezivanja za ribozom ili na povećanom izbacivanju iz ćelije. Rezistencija se prenosi plazmidom i unakrsna je unutar grupe.

Question 16

tetraciklini- farmakokinetika.

Answer 16

Tetraciklini prve generacije se delimični resorbuju nakon per os primene- hlortetraciklin 30%, ostali oko 50. Neresorbovani deo može da utiče na crevnu flori, i da dovede do proliva . Najčešći uzročnici ovih proliva su kandida i stafilokok. t1/2 je oko 6-10 sati. Maksimalne konc u plazmi niske, i brzo se spuštaju ispod MIC-a. Zbog toga se daju na 6-8h.
Noviji tetraciklini se bolje resorbuju. metaciklin oko 60%, t1/2 mu je 16h merljive konc i do 24h nakon primene. Niske konc kao kod prve gen (2-2,5mcg/ml) i brzo padaju ispod MIC-a. Zato se metaciklin svrstava izmedju 1. i 2. gen. Doksiciklin i minociklin se skoro potpuno resorbuju, vise koncentracije, t1/2 oko 16-18h.
Svi se vezuju za proteine plazme 20-40% kod oksitetraciklina pa do 90% kod doksiciklina. Dobro prodiru u sve kompartmane osim u CNS. Lako prolaze posteljicu i nalaze se i u mleku. Nakupljaju se u retikuloendotelijalnim ćelijama jetre, slezine i kostne srži kao i u zapaljenskom i neoplastičnom tkivu. Koncentrišu se u jetri i manjim delom u aktivnom obl izlučuju preko žuči gde se postižu 5-10 puta veće konc nego u krvi. Ovako izlučeni podležu enterohepatičnoj recirkulaciji. Izlučuju se najvećim delom nepromenjeni bubrezima. Doksaciklin se delimično metaboliše u jetri i 80% unete doze se izlučuje preko žuči, a 20% preko bubrega- zato se doksiciklin može primenjivati kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.

Question 17

Tetraciklini- primena i neželjene reakcije.

Answer 17

Danas je njihova primena dosta sužena i primenjuju se kod infekcija koje nisu toliko česte u lekarskoj praksi- infekcije izazvane hlamidijom (trahom, uretritis, salpinitis, limfogranulum venerum), mikoplazmom (infekcije respiratornog i genitourinarnog trakta), pritakoza, rikecioze (Q groznica, pegavi tifus, Brillova bolest), bruceloza, rekurentni bronhitis izazvan hemofilusom i teži oblici akni. Prednost ima novija generacija.
Neželjena dejstva: GIT sistem- muka, povraćanje, proliv, i dosta retko pseudomembranozni kolitis. Usled taloženja u kostima i zubima kod dece i fetusa dolazi do usporenog rasta i deformiteta kostiju, javlja se tamna prebojenost zuba i displazija gledji kod dece. Moguća pojava hepatotoksičnosti naročito kod starijih osoba i trudnica. Mogu pogoršati postojeće bubrežno oboljenje. Kod sisara mogu da izazovu kataboličko delovanje na ćelije. Još mogu da se jave alergijske reakcije i fotosenzibilnost.

Question 18

Tetraciklini kontraindikacije.

Answer 18

Teža oboljenja bubrega (osim za doksiciklin), deca do 12 godina i insuficijencija jetre. primena u trudnoći kontraindikovana zbog toksičnog efekta na kosti i zube, hepatotoksičnog efekta na trudnicu i pojava različitih anomalija na bebi ako se daju u embrionalnom periodu. Kod dojilja nije apsolutna kontraindikacija.

Question 19

Tetraciklini- interakcije.

Answer 19

Mleko, mlečni proizvodi, antacidi i preparati gvožđa smanjuju resorpciju stvaranjem nerastvorljivih kompleksa tetraciklina sa dvovalentnim katjonima. Helati se izlučuju stolicom. Upotreba tetraciklina i penicilina (baktericidnog AB) antagonizuje efekat baktaricidnog antabiotika. Smanjuju efekat oralnih kontraceptiva- prekidajući enterohepatični recirkulaciju estrogena. Potenciraju efekte digoksina.

Question 20

Glicilciklini.

Answer 20

Predstavnik je tigeciklin.
Sličan je tetraciklinima, nastaje modifikacijom tetraciklina- uvodi se N-alkil-glicil-amido radikala u položaju 9 četvrtog D prstena. ta promena sprečava nastanak rezistencije
Mehanizam dejsva- isti kao kod tetraciklina. onemogućava se kontakt aminoacil transportne RNK sa 30S podjedinicom ribozoma i ugradjna AK u peptidni lanac.
Spektar: MRSA, vankomicin rezistentni enterokok, stafilokokus epidermis, streptokokus piogenes, G- patogene uključujući Acinetobacter baumanii, anaerobne patogene i mikobakterije u fazi deobe. na pseudomonas ne reaguju.
Farmakokinetika: ne resorbuje se nakon per os primene, 90% se vezuje za proteine plazme. Veliki Vd nakuplja se u tkivima. Najvećim delom se izlučuje nepromenjen, oko 20% se metaboliše. Dve trećine se izlučuje preko žuči, a jedna trećina bubrezima.
Primena: komplikovane infekcije kože i mekih tkiva, uključujući i dijabetesno stopalo. U komb sa drugim lekovima daje se za komplikovane intraabdominalne infekcije uzrokovane aerobno-anaerobnom florom.
daje se i.v. infuzijom 30-60 minuta, početna doza 100mg, a kasnije 50 mg na 12h.
Neželjena dejva: Mučnina, povraćanje najčešće. Od ostalih dolazi do poremećaja serumskih transaminaza, raš, vrtoglavica, glavobolja, produženja aktivisanog parcijalnog tromboplastinskog i protrombinskog vremena, povećanja azotnih materija u krvi naročito kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Gradi helate sa Ca i i dovodi do prebojenosti zuba, oštećenja gleđi, odlaganja kalcifisanja fetusa. Ne daje se u trudnoći, dojenja i kod dece do 8 (18) godina.