AB koji deluju na DNK. Flashcards
Hinoloni- predstavnici
Klasični hinoloni:
I gen: nalidiksinska kiselina, oksolinska kiselina, cinoksacin
I/II gen: pipemidna kiselina
Fluorisani hinoloni:
II gen: norfloksacin, ciprofloksacin, ofloksacin, pefloksacin, enoksacin, lomefloksacin
III gen: levofloksacin, sparfloksacin, gatifloksacin, moksifloksacin
IV gen: trovafloksacin
Derivati su 4-hinolona. Prvo je sintetisana nalidinska kiselina, dodavanjem piperazin na položaju 7, dobija se pipemidna kiselina koja ima umereno antipseudomonasno dejstvo. Novijim predtsvnicima (II gen) dodat je atom fluora na položaju 6.
Hinoloni- mehanizam dejstva i rezistencija.
Deluju baktericidno. Inhibiraju DNK girazu. Značaj giraze je u održavanju DNK u funkcionalnom stanju tokom njene replikacije. Kada giraze deluju nakon razdvajanja dva lanca DNK oni bi se zamrsili ili spojili nepravilno. Tako hinoloni onemugoćavaju replikaciju DNK. Izazivaju smrt bakterije. Na isti način deluju i na plazmidnu DNK, na taj način onemogućavaju duplikaciju faktora rezistencije. Eukariotske ćelije imaju različitu sktrukturu i prostorni raspored DNK i različiti gradju topoizomeraze II, ako se daju u konc većoj 100 puta od koncentracijskih delovaće i na ljudske ćelije. Imaju koncentracijski zavisno ubijanje bakterija, i dug, koncentracijski zavistan PAE.
Rezistencija nastaje na dva načina:
1. Menjanjem receptora na girazi jenostepenom mutacijom. Rezistencija na nalidinsku kiselinu nastaje veoma brzo: 4-5 dana primene. Kod fluorohinolona se razvija oko 100 puta sporije.
2. Smanjenjem koc u bakterijskoj ćeliji usled smanjenog ulaska u ćeliju ili povećanog efluksa.
Hunoloni-spektar i indikacija.
Klasični hinoloni- većinu G- bakterija uzročnika urinarnih infekcija: ešerihija koli, Proteus, Klebsiela. Na pseudomonas i anerobe ne deluje. Na G+ deluje slabo. Efikane konc se postižu samo u urinu jer se koncentrišu tokom izlučivanja. Kratko t1/2 eliminacije- moraju se dati više doze. Zbog povećane hidrofilnosti, eliminacija pipamidne kiseline je sporija pa se primenjuje 2x dnevno.
II gen- pojačan i proširen spektar na G- koji uključuje i pseudomonas, n gonorrhoeae. Od G+ deluju na S. aureus i MRSA, a vrlo slabo na streptokokus pneumonie.
Deluju na hlamidije, mikoplazma, ureplazam, legionella neke sosjeve M. tuberculosis (nalaze se u ćelijama). Ne deluje na anaerobe i treponemu. Indikacije su nekomplikovane i komplikovane urinarne infekcije i pijelonefritis. polno prenosive bolesti, prostatisa, infekcije kože i mekih tkiva, osteomijelitisa (ciprofloksacin), respiratorne infekcije (uzročnicima H. influenza, K. pneumoniae i M. catarrhalis).
III gen: proširen spektar na G+ bakterije, uključujući streptococus pneumonije ( i one otporne na peniciline), Enterococus. Deluju jače na hlamidiju i mikoplazmu, nešto slabije na G- MOO. Na Pseudomomas takodje slabije deluju. Indikacije- akutna pogoršanja hroničnog bronhitisa, vanbolničke pneumonije, akutni sinuzitis. Gatifloksacin se primenjuje kod urinarnih infekcija i gonoreje. Primenjuju se jednom dnevno.
IV gen- u odnosu na III proširen na anaerobe- bacteroides, Clostridium, Peptostreptokokus. Indikacije- intraabdominalni infekcije, infekcije u maloj karlici, intrahospitalne infekcije.
** Zbog hepatotoksičnosti trovafloksacin se primenjuje samo kod životno ugroženih pacijenata, ne duže od 14 dana.**
Hinoloni- farmakokinetika i neželjena dejstva.
Farmakokinetika- Klasični hinoloni se dobro resorbuju, ali ne postižu dovoljne konc da bi deovali jer su MIC jako visoke. Izlučuju se urinom i tamo se koncentruju. Izlučuju se bubrezima anjojnskim transportnim sistemom kao i penicilin i probenecid- oni usporavaju jedni drugima izlučivanje.
Fluorisani se se brzo i skoro potpuno. Stvaraju helate sa dvovalentnim jonima. Imaju veći Vd. nagomilavaju se u bubrezima i plućima, genitalnom traktu i prostati. Visoke konc se postižu u neutrofilima. Perfloksacin i ofloksacin- visoke konc u CNS-u. Ofloksacin i levofloksacin se eliminišu isključivo renalnim putem. Fluorisani hinoloni se jednim delom biotransformišu u jetri, preko citohroma, inhibišu njihovu aktivnost i transintestinalno odlaze u lumen creva.
Neželjena dejstva: GIT tegobe, CNS- glavobolja, poremećaj vida, nesanica, uznemirenost, konfuzija, konvulzija (češće kod obolelih od parkinsonove bolesti i cerebrovaskularnog insulta, i kod visokih cirkulacija)
Kožne promene- osip, crvenilo, fotosenzibilnost. Kod dece- artralgije, oticanje zglobova, ne treba ih davati do pubertera.
Sparfloksacin, grepafloksacin i ciprofloksacin produžava QT interval.
Trovafloksacin- teži oblik hepatotoksičnosti praćen insuficijencijom jetre (trofloksacioni sindrom).
Nitromimidazoli- predstavnici, mehanizam dejstva i rezistencija.
Predstavnici su:
- Metronidazol
- Tinizadol
- Ornidazol
- Nimorazol
Sintetska su jedinjenja, spadaju u veliku porodicu azola, sadrže imidazol u položaju 5. Deluju baktericidno na anaerobne bakterije, amebe, Trichomonas i G. Lamblia. Povećavaju osetljivost hipoksičnih ćelija na radijaciju.
Mehanizam dejstva: aktiviraju se samo u anaerobrnim uslovima, znog toga na fakultativne anerobe kao Streptococus i aerobe ne deluju. U anaerobnim bakterijama nitro grupa imidazola se ponaša kao primalac elektrona za elektron transportne proteine u ćelijama, kao što su flavoprpteini kod sisara ili ferodoksini kod bakterija. Izvor elektrona su razne redukovane supstance npr NADPH ili sulfidi. Redukovana forma imidazola je jako reaktivna. Direktno oštećuju DNK, izaziva gubitak hikoidalne strukture DNK i direktno je cepa, što dovodi do smrti osetljivih MOO. Baktericidne konc blizu MIC.
Rezistencijs- razvija se smnjivanjem količine ili afiniteta ferodoksina u MOO. Manja količina ferodoksina manje redukovanog metronidazola i smanjen je njegov efekat.
Nitromimidazoli- farmakokinetika i neželjena dejstva.
Farmakokinetika- skoro 100% se resorbuju nakon pre os primene. Prolaze u sve kompartmane tako da se u CNS-u, vaginalnom sekretu, mleku i pljuvačci nalaze u istoj konc kao u krvi. Svi se delimično metabolišu, a izlučuju se putem bubrega. Poluvreme eliminacije metronidazola je 8h, a tinidazol i ornidazol 12-14h. Metronidazol se daje na 6-8h, dolazi do blage kumukacije. Udarna doza 15 mcg/ml, a onda se daje 7,5mcg/ml u CNS-u se postize cak 25 mcg/ml. Tinidazol i ornidazol se daju jednom dnevno 2g najduže 5 dana.
Neželjena dejstva- izazivaju CNS neželjena dejstva: kovulzije, glavobolju, perifernu neuropatiju, pospanost, ataksiju
U GIT-u: metalni ukus, mučninu povrraćanje. Mogu da izazovu povišenu temperaturu i alergijske reakcije.
Nitromimidazoli- spektar i primena.
Spektar- aktivni protiv G + anaerobrnih bacila i koka: Clostridium, Eubacterium, Peptococus, Peptostreptococus i protiv G- anaerobnih bacila: Bacteroides, Fusobacterium.
Primena- za lečenje abdominlnih infekcija u maloj karlici i abdomenu, u CNS-u (izazvanih bacteroidesom), u lečenju infekcija kostiju i tkiva, endokarditisa (takodje izazvanih bacteroidesom). Nitroimidazoli su često deo trojne terapije, gde se daju sa aminoglikozidima i penicilinima za pokrivanje celog spektra. Mogu se davati i u lečenju pseudomembranoznog kolitisa izazvanog Clostridium difficile, kao i terapiji eradikacije H. Pylori.
Nitromimidazoli- kontraindikacije, kancerogenost i interakcije.
Metronidazol je kontraindikovan u trudnoći, na miševima pokazao fetotoksično delovanje kada je dat intraperitonealno, peroralno nije fetotoksičan. Zbog toga se smatra da se metronidazol može davati kod jasnih indikacija.
Naživotinjama je dokazano da je kancerogen i mutagen metronidazol.
Interakcije: Metronidazol se tokom razgradje u jetri oksidiše, svi lekovi koji indukuju enzime za oksidaciju (fenitoin i fenobarbiton), ubrzaće njegovo izlučivanje. Nasuprot tome svi koji usporavaju rad tih enzima usporiće (cimetidin).
Metronidazol+alkohol- disukfiramski sindom (grčevi, mučnina, povraćanje, glavobolja)
Sulfonamidi i trimetoprim- predstavnici i mehanizam dejstva.
Predstavnici:
- Sulfagvanidin
- Sulfametaksazol
- Sulfadijazin
- ko-trimoksazol
Meh dejstva: Imaju sličnu strukturu PABA i umesto nje se ugradjuje pomoću dihidropteroat sitetaze u dihidrofolnu kiselinu koja uz pomoć dehidrofolat reduktaze prelazi u tetrahidrofolnu kiselinu koja je potrebna za sintezu DNK. Sprečavaju sintezu folne kiseline. Deluju bakteriostatski.
Trimetoprim se vezuje za dihidrofolat redoktazu i inhibiše rekaciju sinteze tetrahidrofolne kiseline. Oni tako mogu da deluju sinergistički i kao posledica javlja se baktericidno dejstvo. Fiksna kombinacija sulfonamida i trimetoprima je kotrimoksazol.
Sulfonamidi i trimetoprim- antibakterijski spektar i rezistencija.
**Sulfonamidi **- Protiv nekih sojeva streptokoka, Bacillus antracis, Corinebacterium difterie, Hemofilus influenze, H. drucreyi, Vibrio cholere, Yersinia pestis, Nocardia, Actinomices i Chlamidia.
Kotrimoksazol- mnoge G+ bakterije, Streptococus pneumonie, A beta hemolitički streptokok, Stafilokokus aureus i Nocardia. Na neke MRSA (11-55% mrsa je osetljivo). Većina G- Enterokok, Ešerihia, Klebsiela, Proteus, Salmonela, Šigela, Nejseria, Seracia, Morganella, Vibrio… Aktivan protiv Pneumocistis karnii.
Rezistencija- Na više načina. Njaznačajnija je sposobnost bakterija da proizvede i do 80 puta više PABA od potrebne količine, a sulfonamidi i PABA su kompetativni antagonisti- onda se PABA vezuje zbog veće koncentracije.Na kotrimoksazol se rezistencija sporije razvija.
Sulfonamidi i trimetoprim- Farmakokinetika i primena.
Sulfagvanidin se ne resorbuje iz creva, ostali se resorbuju. Rasporedjuju se svuda po ogranizmu, i u CNS, fetus, oko… Metabolišu se u jetri. Metaboliti toksični. Izlučuju se mokraćom. Trimetoprim se takodje dobro resorbuje, dobro prodire u CNS, delimični se metaboliše, izlučuje bubrezima sa t1/2 od 10h.
Kotrimoksazol- farmakokinetika komponenata slič,a. Trimetoprim za raspoedlu veći volumen distribucije. U preparatu 1 deo trimetoprima i 5 delova sulfonamida, odnoc konc u krvi 1:20.
- Sulfonamidi koji se ne resorbuju iz gita: sulfogvanidin
- Sulfonamidi koji se dobro resorbuju i koriste za lečenje sistemskih infekcija: sulfametoksazol, sulfizoksazol i sulfadijazin
- Sulfonamidi koji se daju lokalno: Srebro-sulfodijazin i sulfacetamid
- Sulfonamidi koji se koriste za lečenje ulceroznog kolitisa i reumatoidnog artritisa: sulfasalazin
Primena: Veoma sužena. Kotrimoksazol za lečenje sistemskih infekcija osetljivim MOO na periferiji, CNS-a, kostiju, GIT, respiratorno. Profilaksa lečenja toksoplazmoze.
Sulfasalazin za lečenje rana- sa srebrom ima širok spektar.
Sulfonamidi i trimetoprim– neželjena dejstva i kontraindikacije.
Kontraindikacije- trudnoća, teško oboljenje jetre i bubrega.
Nezeljena dejtva- oštećuju jetri- fokalna ili difuzna nekroza, hemolitička anemija, kristali u bubrezima.
Kotrimoksazol- dermatološki problemi- S.J. sindrom, dermatitis, epidermalna nekroza. Kod novorođenčadi kernikterus.
