Inflammation and tissue repair Flashcards
Définir l’inflammation
Réponse géo-localisée d’un tissu vascularisé à processus infectieux ou lésionnel (ex : traumatisme, ischémie, intoxication, tumeur infiltrante)
Nommez les éléments essentiels de la réponse inflammatoire
1) Les phagocytes leucocytaires circulants (histiocytes, monocytes, granulocytes, mastocytes, lymphocytes, épithéliocytes)
2) Les immunoglobulines (IgG-A-M-E) sériques
3) Les protéines du complément (C1-C9) sériques
Énumérez les 4 signes cardinaux de la réaction inflammatoire
Rubor, Calor, Dolor, Tumor
Comparez inflammation aiguë à chronique
AIGUË
- Durée maximum en heures
- Dommage tissulaire limitée
- Symptomatologie floride
- Neutrophiles
CHRONIQUE
- Durée maximum en jours
- Dommage tissulaire étendue à l’organe
- Symptomatologie plus discrète
- Macrophages, Lymphocytes, Éosinophiles, Mastocytes
Caractérisez le système du complément
Identifier les causes de l’inflammation
1) Infections
2) Nécrose tissulaire (ex : ischémie)
3) Corps étrangers
4) Hypersensibilité, allergie, auto-immunité
Quels sont les éléments qui permettent de reconnaître les microbes et les cellules lésées?
1) Expression de récepteurs TLR membranaires
2) Relâche de DAMPs et PAMPs (ex : ATP > dommage mitochondrial; Urate goutteux > dégradation protéique; K+ intracellulaire > arrêt Na+/K+ ATPase)
3) Recrutement de complexes protéiques pro-inflammatoires (ex : inflammasome)
4) Opsonines (IgG, C3b, C5a), Lectines liant le mannose, Collectines
Décrire les trois changements vasculaires associés à l’inflammation aiguë
1) flux sanguin augmenté
2) perméabilité vasculaire augmentée
3) extravasation de phagocytes leucocytaires activés
Décrire les changements vasculaires déclenchés par l’inflammation aiguë
1) VASODILATATION (ex : myocytes lisses exposés à l’histamine)
2) ÉRYTHÈME localisé
3) PERMÉABILITÉ VASCULAIRE AUGMENTÉE
4) STASE VASCULAIRE localisée secondaire à hémoconcentration
5) EXTRAVASATION localisée phagocytes leucocytaires
Identifier les causes de la perméabilité vasculaire augmentée
PERMÉABILITÉ VASCULAIRE AUGMENTÉE > OEDÈME LOCAL dû à :
- fuite protéique
- transcytose
- dommage endothélial
Caractérisez les réponses lymphovasculaire et lymphonodulaire en inflammation aiguë
Ces changements pathologiques constituent la LYMPHADÉNITE RÉACTIONNELLE incluant :
1) Augmentation flux lymphatique
2) Prolifération vasculaire lymphatique
3) Lymphangite ou inflammation lymphatique
4) Lymphadénite ou inflammation de noeuds lymphatiques
Décrire les étapes du processus d’inflammation aiguë impliquant les phagocytes leucocytaires
1) Margination
2) Roulement
3) Adhésion
4) Extravasation = transmigration = diapédèse
5) Migration + Chimiotaxie
Décrire le processus d’adhésion à et de migration leucocytaires à travers l’endothélium en inflammation aiguë
1) Il inclut les étapes de :
- Margination
- Roulement
- Adhésion
- Diapédèse
2) Il nécessite des molécules médiatrices importantes :
> ADHÉSION
- Immunoglobuline PECAM/CD31
- Sialoprotéines
- Sélectines CD62P (plaquettes), -E (endothélium), -L (leucocyte)
- VCAM-1/CD106, ICAM-1/CD54, ICAM-2/CD102
> ACTIVATION
TNF-α, IL-1β, IFN-γ, Histamine, Thrombine
Décrire le processus de chimiotaxie leucocytaire en inflammation aiguë
Il dépend de :
1) chimiokines exogènes bactériennes (N-formyl-ATG, Lipides)
2) chimiokines endogènes (IL-8, LTB4, C5a)
3) activation de GPCRs, GTPases, Kinases cellulaires
Définir la réponse inflammatoire selon le type de stimulus
1) bactériose: neutrophiles (< 48 heures), monocytes et macrophages (>48 heures)
2) virose: lymphocytes
3) hypersensibilité : lymphocytes, macrophages, plasmocytes
4) allergie/parasitose : éosinophiles
Quel risque court les patients atteints d’une maladie inflammatoire chronique, et traités avec des immunomodulateurs de type anti-TNF?
Le traitement anti-TNF est responsable d’un effet immunosuppresseur qui augmente leur risque d’infections opportunistes
Définir la phagocytose
Processus servant à éliminer les microbes ou débris cellulaires et exécuté par les leucocytes activés
Nommez les divers mécanismes de conversion des radicaux libres
1) anion superoxyde (O2-) > H2O2 + O2 = superoxyde dismutase
2) peroxyde d’hydrogène (H2O2) > H2O + O2 = catalase
3) ion hydroxyle > O2 = glutathion peroxydase
4) anion peroxynitrite = peroxyrédoxine
Nommez les divers types de mécanismes anti-oxydants
1) Enzymes = superoxyde dismutase, catalase, glutathion peroxydase, peroxyrédoxine, céruloplasmine, transferrine
Nommez les molécules ROS et RNS
Anion superoxyde (O2-), Peroxyde d’hydrogène (H2O2), Anion hydroxyle (OH-), Anion hypochlorite (OCl2-), Anion peroxynitrite (ONO2-)
Décrire les granules neutrophiliques
Il existe deux types de granules neutrophiliques :
1) Granules spécifiques/secondaires
- Lysozyme, Collagénase, Gélatinase, Histaminase, Phosphatase alcaline, Lactoferrine, Activateur du plasminogène
2) Granules azurophiles/primaires
- Myéloperoxydase, Lysozyme, Défensines, Hydrolase acide, Protéases neutres (Élastase, Cathépsine G, Protéinase-3, Collagénase)
Nommez deux protéines sériques ayant un effet neutralisant sur les enzymes des granules neutrophiliques
1) L’α1-antitrypsine
2) L’α2-macroglobuline
Décrire le processus de destruction intracellulaire des microbes et débris en inflammation aiguë
3 phases
1) Reconnaissance par
- lectine spécifique au mannose (de groupes fucose/mannose terminaux bactériens)
- récepteur scavenger (LDL bactériens oxydés/acétylés)
- intégrines (macrophages)
- liaison opsonines (IgG, C3b, C5a)
2) Engloutissement
- extension de pseudopodes > formation phagosome
3) Destruction
- formation phagolysosome > élimination par pH bas, hydrolases lysosomales, ROS (NADPH-oxydase), Hypochlorite (MPO), NO (dérivé de l’arginine généré par iNOS)
Expliquer le processus de nétose impliquant les neutrophiles
Réseau fibrillaire visqueux extracellulaire:
- produit en réponse aux stimuli infectieux et chimiokines relâchées localement
- composé de protéines granulaires et débris cellulaires neutrophiliques
Caractérisez les dommages tissulaires causés par les neutrophiles activés
1) Réponse inflammatoire physiologique importante (ex : tuberculose, virose)
2) Réponse inflammatoire auto-immune (ex : lupus)
3) Réponse inflammatoire allergique importante (ex : anaphylaxie)
Caractérisez la réponse fonctionnelle des leucocytes activés
En dehors de la réaction inflammatoire, les autres fonctions leucocytaires incluent :
1) production de facteurs de croissance (ex : endothélium, mésenchyme)
2) Demi-vie courte donc réponse en jets
3) signaux de terminaison (ex : lipoxines/cytokines TGF-β, IL-10 anti-inflammatoires)
Identifiez les médiateurs inflammatoires importants en inflammation aiguë
1) amines vasoactives (ex : Histamine, Sérotonine)
2) lipides (ex : LTB4, TXA2)
3) cytokines (ex : IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-8, Histamine, Thrombine)
4) Complément (ex : C3b, C5a)
Caractérisez les amines vasoactives
> Histamine
- source = mastocytes, thrombocytes, granulocytes basophiles
- produite en réponse aux variations thermiques, liaison IgE, liaison C3a/C5a
- vasodilatation artériolaire + perméabilité veinulaire augmentée
> Sérotonine (5-OH-tryptamine)
- source = thrombocytes, neuroendocrinocytes, mastocytes
Caractérisez les métabolites de l’acide arachidonique
Cyclooxygénases :
- PGE1/2, PGI2, PGD2 > Vasodilatation
- TXA2 > Vasoconstriction + Agrégation plaquettaire
Lipooxygénases :
- LTC4, LTD4, LTE4 > Vasoconstriction + Perméabilité vasculaire augmentée
- LTB4 > Chimiotaxie, Adhésion
- Lipoxines > Anti-inflammation
Nommez des médicaments ciblant la voie des métabolites de l’acide arachidonique
1) Inhibiteurs large spectre COX-½ : aspirine/irréversible, AINS/réversible
- traitement douleur, fièvre, effet antiplaquettaire + effet secondaire (inflammation gastrique)
2) Inhibiteur sélectif COX-2 (épargne COX-1)
- traitement inflammation, mais risque thrombose et hypertension si comorbidités
3) Inhibiteurs 5-LO/Leucotriènes
- traitement asthme
4) Corticostéroïdes
- expression réduite COX-2, PLA2, iNOS, TNF-α, IL-1β
Caractérisez les cytokines
- principles cytokines : TNF-α, IL-1β
- source : lymphocytes, macrophages, cellules dendritiques, endothélium, mésenchyme
- rôle : recrutement de cellules inflammatoires + diapédèse
- impact : activation endothéliale (Sélectines, Intégrines) et leucocytaire (NO)
Associez types cellulaires et cytokines grossièrement
INFLAMMATION AIGUË
Lymphocytes : TNF-α, IL-17
Macrophages : TNF-α, IL-6, IL-1β, Chimiokines
Endothélium : IL-1β, Chimiokines
Mastocytes : TNF-α, Chimiokines
INFLAMMATION CHRONIQUE
Lymphocytes : IFN-γ, IL-17
Cellules NK : IFN-γ
Macrophages : IL-12
Cellules dendritiques : IL-12
Caractérisez les rôles des cytokines en inflammation aiguë
1) LOCAL
- activation endothéliale/leucocytaire
- changements vasculaires (perméabilité, flux)
- sécrétion médiateurs inflammatoires
2) SYSTÉMIQUE PROTECTEUR
- fièvre
- synthèse hépatique de protéines de phase aiguë
- synthèse de cellules inflammatoires
3) SYSTÉMIQUE PATHOLOGIQUE
- bas débit cardiaque
- hémoconcentration + stase vasculaire
- insulinorésistance muscle squelettique
Caractérisez les chimiokines
1) Classification basée sur séquence protéique (environ 8-10kDa) incluant les quatre premières cystéines conservées :
- C-X3-C (type δ, ex: fractalkine) > MONOCYTES, LYMPHOCYTES T
- C-X-C (type α, ex: IL-1β, TNF-α) > NEUTROPHILES, monocytes, lymphocytes
- C-C (type β, ex: MCP-1, MIP-1α) > monocytes, lymphocytes, éosinophiles (éotaxine), basophiles
- C (type γ, ex: lymphotactines α/β) > LYMPHOCYTES
2) Origines :
- Thymus
- Noeuds lymphatiques
- Site lésionnel
3) Rôles :
- activation endothéliale/leucocytaire
- maintien architecture tissulaire
Caractérisez les médiateurs inflammatoires
1) production par cellules activées (ex : macrophages, cellules dendritiques, mastocytes, granulocytes, thrombocytes, endothélium) ou à partir de protéines plasmatiques
2) sécrétion en réponse à plusieurs stimuli
3) demi-vie courte
Caractérisez les protéines inflammatoires du complément
1) Les protéines inflammatoires du complément incluent :
- famille de protéines solubles C1-9
- C3a, C5a > Inflammation
- C3b, C5b > Opsonisation/Phagocytose
- MAC-1 > Lyse microbienne
2) Régulation selon clivage C3 par convertases C3/5:
- Voie alterne +/- classique (antigène bactérien-C1 +/- IgG/M)
- Voie Lectines (fucose/mannose bactérien-Lectine)
- Relâche Anaphylatoxines C3a, C5a
- Relâche Opsonines C3b, C5b
3) Rôles :
- Opsonisation/Phagocytose
- Inflammation (Perméabilité vasculaire, Chimiotaxie)
- Lyse cellulaire
Nommez des conditions pathologiques impliquant le système du complément
1) Angioedème héréditaire = déficit en inhibiteur C1
2) Hématurie paroxystique nocturne = déficit en PIGA > déficits en CD59/inhibiteur C3 convertase et DAF/inhibiteur MAC-1
3) Dégénération maculaire (activation excessive du complément)
4) Syndrome hémolytique urémique (activation excessive du complément)
Nommez d’autres médiateurs inflammatoires (excluant Immunoglobulines, Complément, Cytokines, Chimiokines)
1) PAF-1 (vasoconstriction, bronchoconstriction, perméabilité vasculaire)
2) récepteurs PARs
3) Kinines (perméabilité vasculaire, contraction muscle lisse, vasodilatation, douleur)
4) Neuropeptides
- Substance P (poumons, tractus digestif)
- Neurokinine A (perméabilité vasculaire)
Décrire l’inflammation aiguë séreuse
EXSUDAT ACELLULAIRE
- secondaire à une lésion tissulaire ou effusion vers une cavité tapissée de plèvre, péritoine, péricarde, et méninges,
- origine plasmatique (perméabilité vasculaire augmentée, bas débit cardiaque) ou mésothéliale (irritation)
Décrire l’inflammation aiguë fibrineuse
‘LARGE’ EXSUDAT ACELLULAIRE ET RICHE EN FIBRINOGÈNE
- secondaire à une lésion tissulaire ou tumorale/inflammatoire locale
- aspect de matériel éosinophilique amorphe, parfois avec vascularisation et remaniements fibro-inflammatoires
Décrire l’inflammation aiguë suppurative et l’abcédation
‘LARGE’ EXSUDAT CELLULAIRE PURULENT
- riche en NEUTROPHILES
- débris cellulaires nécrotiques liquéfiés
- congestion vasculaire et oedème local important
Décrire l’ulcération aiguë
Excavation superficielle d’un organe/tissu avec séparation du tissu nécrotique inflammatoire
- atteinte muqueuse fréquente
- origine nécrose ischémique
Nommez les caractéristiques morphologiques de l’inflammation chronique
1) Exposition prolongée à agent infectieux/inflammatoire/toxique
2) Infiltration lymphoplasmocytaire (macrophages, lymphocytes, plasmocytes, cellules géantes multinucléées)
3) Destruction tissulaire (désorganisation architecturale)
4) Ébauches cicatricielles (angiogenèse, fibrose)
Caractérisez le rôle des macrophages en inflammation chronique
Cellules essentielles à la réaction inflammatoire chronique par :
- activation leucocytaire (ex : lymphocytes T)
- sécrétion de cytokines inflammatoires
- présentation d’antigènes microbiens
- élimination des microbes/débris cellulaires
- réparation tissulaire (ex : fibrose, cicatrisation)
Indiquez l’origine des macrophages durant le développement
- Cellules-souches hématopoïétiques médullaires
- Progéniteurs du sac vitellin embryonnaire
- Progéniteurs du foie foetal
Nommez des populations cellulaires affiliées à la lignée des macrophages
1) Monocytes CIRCULANTS
2) Macrophages TISSULAIRES
- macrophages alvéolaires (poumons)
- cellules de Kupffer (foie)
- microglie (système nerveux central)
- histiocytes sinusaux (rate, noeuds lymphatiques)
- cellules de Langerhans (peau)
Détaillez l’activation des macrophages
1) Activation classique dite M1 (microbicide)
- Induction/Stimulation TLRs par éléments bactériens (ex : LPS)
- IFN-γ, NO, ROS, Hydrolases lysosomales
2) Activation alterne dite M2 (cicatricielle/réparatrice)
- IL-4/13
- IL-10, TGF-β
Caractérisez le rôle des lymphocytes en inflammation chronique
1) Immunité adaptative
2) Inflammation chronique :
- sécrétion de cytokines inflammatoires (population CD4+ Th1/IFN-γ, Th2/IL-4/5/13, Th17/IL-17)
- sécrétion d’immunoglobulines (population CD19/20
- organogenèse lymphoïde (thyroïdite, arthrite
Caractérisez le rôle des leucocytes non-histiolymphocytaires en inflammation chronique
1) Éosinophiles :
- Allergie (IgE)
- Infections parasitaires
- Sécrétion d’éotaxine
- Granules de protéine majeure basique
2) Mastocytes :
- Hypersensibilité immédiate (IgE)
- Granules d’histamine et prostaglandines
3) Neutrophiles :
- Particularités pathophysiologiques = ostéomyélite, infection à Pseudomonas, tabagisme chronique
Quels sont les effets systémiques de l’inflammation aiguë?
L’inflammation aiguë est associée au phénomène de la ‘réponse de phase aiguë’ qui consiste en:
1) Fièvre
2) Synthèse hépatique de protéines de phase aiguë
- IL-1β, IL-6, TNF-α, CRP, Amyloïde A, Fibrinogène, Hepcidine
3) Leucocytose
- réaction leucémoïde (immaturité myéloïde, neutrophilie, lymphocytose, éosinophilie, leucopénie)
- Pouls augmenté, hypertension, hyposudation, frissons
- choc, insulinorésistance, hyperglycémie
Décrire le processus d’inflammation granulomateuse
1) Collection de macrophages et lymphocytes T activés avec nécrose centrale, parfois distribution annulaire fibroblastique si persistence
2) Type corps étranger
- présence de cellules géantes multinucléées
- corps étranger rétractile en lumière polarisée
3) Type immun
- présence de cellules épithéloïdes
- présence de cellules géantes multinucléées (Langhans, Touton)
- caséeux : Mycobacterium (Tuberculose, Lèpre)
- non-caséeux : Treponema (syphilis), Bartonella (Griffe du chat), Sarcoïdose, Crohn, Tumeurs,
Définir la réponse tissulaire de réparation
Il existe deux modes de réparation :
1) régénération
- par prolifération de cellules résiduelles non-lésées
- par maturation de cellules-souches PRINCIPALEMENT
2) cicatrisation
- par dépôt de tissu conjonctif
- par fibrose organisée si accompagnée d’exsudat inflammatoire
Identifiez les signaux prolifératifs essentiels au processus de régénération tissulaire
Selon la capacité d’un tissu à se régénérer, il existe trois types de tissu :
1) Tissu LABILE (ex : moelle osseuse, épithélium superficiel)
2) Tissu STABLE (ex : parenchyme foie, reins, pancréas, thyroïde, poumons)
3) Tissu PERMANENT (ex : coeur, cerveau)
Expliquer les mécanismes de contrôle du processus de régénération tissulaire
Exemple du modèle de régénération hépatique :
1) par prolifération d’hépatocytes résiduels non-lésés
- IL-6 sur IL-6R, EGF/TGF-α sur EGFR, HGF sur c-MET
2) par maturation de cellules ovales nichées dans les canaux de Hering seulement quand la régénération hépatocytaire est défectueuse
Décrire les étapes du processus de cicatrisation tissulaire
La cicatrisation prend place lorsque les capacités tissulaires de régénération parenchymateuse et de maturation des cellules-souches sont dépassées
Définir l’angiogenèse
Formation de nouveau vaisseaux sanguins régulée par le facteur VEGF qui augmente la perméabilité vasculaire et contribue à la formation d’oedème localisé
Expliquer les mécanismes impliqués dans la synthèse et le remodelage du tissu conjonctif
1) Angiogenèse
- VEGF-A/Notch > migration/prolifération endothéliale
- NO > ouverture luminale
- FGF-2 > prolifération endothéliale, migration macrophages/fibroblastes
- Angiopoïétine-½ + TRK Tie2 > recrutement péricytes
- PDGF > recrutement cellules musculaires lisses
- TGF-β > production protéines matrice extracellulaire
2) Formation du tissu de granulation
- migration/prolifération fibroblastique
- néo-vascularisation
- macrophages activés M2
- tissu conjonctif lâche
3) Remodelage du tissu conjonctif
- protéines MEC > bourgeonnement vasculaire
- Matrice-métalloprotéinases > remodelage du tissu conjonctif
Quels sont les facteurs influençant le processus de réparation tissulaire?
1) Infection/Immunosuppression
2) Diabète/Immunosuppression
3) Thérapie corticostéroïdes/Immunosuppression
4) Status nutritionnel/Risque infectieux
5) Sédentarité/Points de pression
6) Perfusion inadéquate/Ischémie
7) Corps étrangers (prothèses)/Immunosuppression + risque infectieux
8) Lésion (type, site, sévérité)
Expliquer le processus de cicatrisation cutanée
1) Lésion limitée/hypoderme = réparation 1ère intention > régénération épithéliale après 48 heures > union fibreuse après 5 jours
2) Lésion étendue/épiderme = réparation 2ème intention > contraction cicatricielle après 4-6 semaines
Expliquer les causes de réparation tissulaire anormale
1) Formation de tissu de granulation inadéquate
2) Synthèse de collagène excessive (ex : chéloïde, cicatrice hypertrophique)
3) Formation de tissu de granulation excessive (ex : néoplasme desmoïde ou fibromatose)
Nommez les étapes d’une réaction inflammatoire classique
1) Reconnaissance de l’agent étranger
2) Recrutement leucocytaire au site de reconnaissance
3) Activation des mécanismes de destruction de l’agent étranger
4) Contrôle et terminaison des mécanismes de destruction de l’agent étranger
5) Réparation tissulaire (régénération cellulaire, synthèse matrice extracellulaire)
Indice de lésions cellulaires liées à:
1) hausse acide urique =
2) hausse ATP intracellulaire =
3) hausse K+ =
4) hausse lactates
1) hausse acide urique = bris ADN
2) hausse ATP intracellulaire = DOMMAGE MITOCHONDRIAL
3) hausse K+ = bris MEMBRANE PLASMIQUE > arrêt Na+/K+-ATPase
4) hausse lactates = glycolyse ANAÉROBIE
