Genetic disorders Flashcards
Définir une mutation et les différents types
1) mutation = changement permanent au sein de l’ADN génomique d’une cellule. Si la cellule est de lignée germinale, la mutation sera transmise de manière héréditaire ou non (de novo).
2) Mutations affectant:
- une séquence codante
- une séquence non-codante
- une délétion ou insertion
- une séquence trinucléotidique répétée (C, G)
À quel concept fait-on référence lorsqu’on dit que la mutation d’un seul gène peut causer plusieurs anomalies fonctionnelles?
Le pléiotropisme (ex : HbS > dactylite, syndrome thoracique aigu, anémie hémolytique)
À quel concept fait-on référence lorsqu’on dit que plusieurs mutations génétiques peuvent causer la même anomalie fonctionnelle?
L’hétérogénéité génétique (ex : Fibrose kystique causée par plusieurs mutations CFTR)
Décrire les trois patrons de transmission d’une maladie monogénique
1) autosomal dominant
- mutation cellule germinale de novo possible
- pénétrance et expression = variabilité dans la présentation
2) autosomal récessif
- deux allèles défectifs nécessaires pour la présentation
- pénétrance étendue
3) lié à l’X
- récessifs
- présence sur Y = infertilité
Expliquer les bases biochimiques et moléculaires d’une maladie à transmission autosomale dominante
1) anomalies de perte de fonctionnalité :
- protéines impliquées dans des voies métaboliques complexes (ex : récepteur LDL)
- protéines structurales essentielles (ex : collagène, spectrine)
2) anomalies de gain de fonctionnalité :
- activités enzymatiques
Liste de maladies autosomales dominantes : Huntington, neurofibromatose, Dystrophia myotonica, sclérose tubéreuse, polykystose rénale, polypose familiale, sphérocytose héréditaire, Oslo-Rendu-Weber, Ehler-Danlos, Marfan, Osteogenesis imperfecta, achondroplasie, hypercholestérolémie familiale, porphyrie aiguë, Von Hippel-Lindau, von Willebrand
Expliquer les bases biochimiques et moléculaires d’une maladie à transmission autosomale récessive
1) anomalies de perte de fonctionnalité :
- activités enzymatiques
Liste de maladies autosomales récessives : fibrose kystique, déficit α1- AT, hyperplasie surrénalienne congénitale, anomalie de stockage lysosomal, galactosémie, homocystinurie, α-cétonurie, alkaptonurie, anémie falciforme, thalassémie, maladie de Wilson, hémochromatose, Friedrich, atrophie musculaire neurogénique, atrophie musculaire médullaire
Expliquer les bases biochimiques et moléculaires d’une maladie à transmission liée à l’X récessive
1) anomalies de perte de fonctionnalité :
- infertilité
Liste de maladies autosomales récessives : Duchenne, hémophilie A/B, granulomatose chronique, G6PD, agammaglobulinémie, Wiskott-Aldrich, diabète insipide, Lesch-Nyhan, X-fragile
Expliquer les bases biochimiques et moléculaires d’une maladie monogénique
1) Défauts enzymatiques
2) Défauts protéines ou récepteurs membranaires
3) Altérations structurales, fonctionnelles, quantitatives
4) Susceptibilité de novo aux toxines
Décrire les maladies associée aux anomalies de protéines structurelles
1) Défauts forme/fonction cellules (ex : hémoglobinopathies, thalassémies, Ehlers-Danlos/collagène, Marfan/fibrilline, sphérocytose/spectrine)
MARFANS
MARFANS:
Mitral prolapsus
Aortic dissection
Regurgitant aortic valve
Fingers long
Arm span
Nasal voice + Ectopia lentis
Sternum excavatum
Le diagnostic est fait selon les critères de Ghent révisés.
EHLERS-DANLOS
EHLERS:
Extensible skin
Hernia
Laxity of joints
Easy bruising
Reflux
Sprains
Détaillez les variantes du syndrome Ehlers-Danlos:
- Classique (I/II)
- Hypermobilité (III)
- Vasculaire (IV)
- Cyphoscoliose (VI)
- Arthroachalasie (VII)
- Dermatosparaxie (VII)
Généralement, les causes sont des anomalies de la synthèse du collagène (type 1, 3, 5 et tenascine X)
Qu’ont en commun les pathologies suivantes: Ehlers-Danlos, Osteogenesis imperfecta, Epidermolysis Bullosa Simplex, Alport?
Elles sont toutes causées par un défaut de synthèse du collagène
Décrire les maladies associée aux anomalies de protéines type récepteur
1) Accumulation d’un substrat par défaut de transport (ex : cholestérol/récepteur LDL, chlorure/récepteur CFTR)
Détaillez le cycle du cholestérol
Sécrétion des VLDLs (ApoC/E et B-100) par le foie > Lipolyse au niveau de la circulation en IDLs (ApoE et B-100) > Conversion en LDLs (B-100) et/ou captation IDLs (ApoE et B-100) par le foie > Internalisation via récepteur LDLs > dégradation lysosomale de LDLs et recyclage récepteur LDL en surface
Expliquez la classification des mutations de récepteurs LDLs
1) Synthèse
2) Repliement > séquestration réticulum endoplasmique
3) Liaison LDL
4) Internalisation
5) Dégradation lysosomale anormale > séquestration endosomes
Décrire les maladies associée aux anomalies de protéines type enzyme
1) Accumulation d’un substrat précurseur (ex : défaut stockage lysosomal)
2) Niveau réduit d’un métabolite (ex : mélanine/tyrosinase)
3) Accumulation d’un substrat toxique (ex : élastase neutrophilique)
Quelle caractéristique distingue les hydrolases lysosomales des autres protéines sécrétoires dans la cellule?
La phosphorylation des mannoses terminaux des hydrolases lysosomales cause leur ségrégation vers le compartiment lysosomal à partir de l’appareil de Golgi
Nommez les différentes classes de maladies de stockage lysosomal
1) Glycogénoses (GCGNs)
2) Sphingolipidoses (SLPDs)
3) Sulfatidoses (SLDs)
4) Mucopolysaccharidoses (MPSs)
5) Mucolipidoses (MLPDs)
Quel examen faut-il faire chez un jeune Juif ashkénaze (< 3 ans), présentant un SPOT MACULAIRE ROUGE-CERISE au fond d’oeil et un développement neurologique retardé (flaccidité, cécité, démence)
Une biopsie hépatique ou de moelle osseuse :
- pour rechercher une maladie de TAY-SACHS (surcharge en GM2-gangliosides, par déficit en hexosaminidase) en visualisant des vacuoles cytoplasmiques neuronales positives aux colorations OIL RED O et SUDAN BLACK
Décrire les sphigolipidoses de Niemann-Pick A/B (déficit ENZYMATIQUE en sphingomyélinase)
- Niemann Pick A INFANTILE/NEUROLOGIQUE (Ashkénaze, espérance de vie 3 ans) > SPOT MACULAIRE ROUGE-CERISE, ATTEINTE NEUROLOGIQUE, ADIPOSE VISCÉRALE + vacuoles cytoplasmiques NEURONALES positives OIL RED O
- Niemann Pick B ADULTE (Ashkénaze) > SPOT MACULAIRE ROUGE-CERISE, HÉPATO-SPLÉNOMÉGALIE + vacuoles cytoplasmiques
NON-NEURONALES positives OIL RED O
Décrire la sphigolipidose de Niemann-Pick C (déficit NON-ENZYMATIQUE en NPC1/2)
- Niemann Pick C INFANTILE/NEUROLOGIQUE (Ashkénaze) > ATTEINTE NEUROLOGIQUE (ataxie, dystonie, dysarthrie, paralysie du regard), mortinaissance, hydrops fœtal, hépatite néo-natale + vacuoles cytoplasmiques positives OIL RED O
Décrire la sulfatidose de Gaucher (déficit en glucocérébrosidase)
- type I chronique, ADULTE non-neuropathique (Juif européen) > atteinte PHAGOCYTES ORGANISME (rate, thymus, foie, os, ganglions, amygdales, plaques de Peyer) SAUF CERVEAU, splénomégalie, érosion osseuse fracturaire + fibrilles lysosomales positives PERIODIC ACID SCHIFF
- type II aigu, INFANTILE NEUROPATHIQUE et type III intermédiaire > atteinte PHAGOCYTES CERVEAU, convulsions, démence, lymphadénopathie + hépatosplénomégalie + fibrilles lysosomales positives PERIODIC ACID SCHIFF
Du point de vue thérapeutique, quelle distinction est à faire entre les maladies de Gaucher types 1 et 2?
La maladie de Gaucher type 1 peut être traitée par RECOMBINOTHÉRAPIE DE REMPLACEMENT (cellules atteintes majoritairement d’origine hématopoïétique).