Genetic disorders Flashcards
Définir une mutation et les différents types
1) mutation = changement permanent au sein de l’ADN génomique d’une cellule. Si la cellule est de lignée germinale, la mutation sera transmise de manière héréditaire ou non (de novo).
2) Mutations affectant:
- une séquence codante
- une séquence non-codante
- une délétion ou insertion
- une séquence trinucléotidique répétée (C, G)
À quel concept fait-on référence lorsqu’on dit que la mutation d’un seul gène peut causer plusieurs anomalies fonctionnelles?
Le pléiotropisme (ex : HbS > dactylite, syndrome thoracique aigu, anémie hémolytique)
À quel concept fait-on référence lorsqu’on dit que plusieurs mutations génétiques peuvent causer la même anomalie fonctionnelle?
L’hétérogénéité génétique (ex : Fibrose kystique causée par plusieurs mutations CFTR)
Décrire les trois patrons de transmission d’une maladie monogénique
1) autosomal dominant
- mutation cellule germinale de novo possible
- pénétrance et expression = variabilité dans la présentation
2) autosomal récessif
- deux allèles défectifs nécessaires pour la présentation
- pénétrance étendue
3) lié à l’X
- récessifs
- présence sur Y = infertilité
Expliquer les bases biochimiques et moléculaires d’une maladie à transmission autosomale dominante
1) anomalies de perte de fonctionnalité :
- protéines impliquées dans des voies métaboliques complexes (ex : récepteur LDL)
- protéines structurales essentielles (ex : collagène, spectrine)
2) anomalies de gain de fonctionnalité :
- activités enzymatiques
Liste de maladies autosomales dominantes : Huntington, neurofibromatose, Dystrophia myotonica, sclérose tubéreuse, polykystose rénale, polypose familiale, sphérocytose héréditaire, Oslo-Rendu-Weber, Ehler-Danlos, Marfan, Osteogenesis imperfecta, achondroplasie, hypercholestérolémie familiale, porphyrie aiguë, Von Hippel-Lindau, von Willebrand
Expliquer les bases biochimiques et moléculaires d’une maladie à transmission autosomale récessive
1) anomalies de perte de fonctionnalité :
- activités enzymatiques
Liste de maladies autosomales récessives : fibrose kystique, déficit α1- AT, hyperplasie surrénalienne congénitale, anomalie de stockage lysosomal, galactosémie, homocystinurie, α-cétonurie, alkaptonurie, anémie falciforme, thalassémie, maladie de Wilson, hémochromatose, Friedrich, atrophie musculaire neurogénique, atrophie musculaire médullaire
Expliquer les bases biochimiques et moléculaires d’une maladie à transmission liée à l’X récessive
1) anomalies de perte de fonctionnalité :
- infertilité
Liste de maladies autosomales récessives : Duchenne, hémophilie A/B, granulomatose chronique, G6PD, agammaglobulinémie, Wiskott-Aldrich, diabète insipide, Lesch-Nyhan, X-fragile
Expliquer les bases biochimiques et moléculaires d’une maladie monogénique
1) Défauts enzymatiques
2) Défauts protéines ou récepteurs membranaires
3) Altérations structurales, fonctionnelles, quantitatives
4) Susceptibilité de novo aux toxines
Décrire les maladies associée aux anomalies de protéines structurelles
1) Défauts forme/fonction cellules (ex : hémoglobinopathies, thalassémies, Ehlers-Danlos/collagène, Marfan/fibrilline, sphérocytose/spectrine)
MARFANS
MARFANS:
Mitral prolapsus
Aortic dissection
Regurgitant aortic valve
Fingers long
Arm span
Nasal voice + Ectopia lentis
Sternum excavatum
Le diagnostic est fait selon les critères de Ghent révisés.
EHLERS-DANLOS
EHLERS:
Extensible skin
Hernia
Laxity of joints
Easy bruising
Reflux
Sprains
Détaillez les variantes du syndrome Ehlers-Danlos:
- Classique (I/II)
- Hypermobilité (III)
- Vasculaire (IV)
- Cyphoscoliose (VI)
- Arthroachalasie (VII)
- Dermatosparaxie (VII)
Généralement, les causes sont des anomalies de la synthèse du collagène (type 1, 3, 5 et tenascine X)
Qu’ont en commun les pathologies suivantes: Ehlers-Danlos, Osteogenesis imperfecta, Epidermolysis Bullosa Simplex, Alport?
Elles sont toutes causées par un défaut de synthèse du collagène
Décrire les maladies associée aux anomalies de protéines type récepteur
1) Accumulation d’un substrat par défaut de transport (ex : cholestérol/récepteur LDL, chlorure/récepteur CFTR)
Détaillez le cycle du cholestérol
Sécrétion des VLDLs (ApoC/E et B-100) par le foie > Lipolyse au niveau de la circulation en IDLs (ApoE et B-100) > Conversion en LDLs (B-100) et/ou captation IDLs (ApoE et B-100) par le foie > Internalisation via récepteur LDLs > dégradation lysosomale de LDLs et recyclage récepteur LDL en surface
Expliquez la classification des mutations de récepteurs LDLs
1) Synthèse
2) Repliement > séquestration réticulum endoplasmique
3) Liaison LDL
4) Internalisation
5) Dégradation lysosomale anormale > séquestration endosomes
Décrire les maladies associée aux anomalies de protéines type enzyme
1) Accumulation d’un substrat précurseur (ex : défaut stockage lysosomal)
2) Niveau réduit d’un métabolite (ex : mélanine/tyrosinase)
3) Accumulation d’un substrat toxique (ex : élastase neutrophilique)
Quelle caractéristique distingue les hydrolases lysosomales des autres protéines sécrétoires dans la cellule?
La phosphorylation des mannoses terminaux des hydrolases lysosomales cause leur ségrégation vers le compartiment lysosomal à partir de l’appareil de Golgi
Nommez les différentes classes de maladies de stockage lysosomal
1) Glycogénoses (GCGNs)
2) Sphingolipidoses (SLPDs)
3) Sulfatidoses (SLDs)
4) Mucopolysaccharidoses (MPSs)
5) Mucolipidoses (MLPDs)
Quel examen faut-il faire chez un jeune Juif ashkénaze (< 3 ans), présentant un SPOT MACULAIRE ROUGE-CERISE au fond d’oeil et un développement neurologique retardé (flaccidité, cécité, démence)
Une biopsie hépatique ou de moelle osseuse :
- pour rechercher une maladie de TAY-SACHS (surcharge en GM2-gangliosides, par déficit en hexosaminidase) en visualisant des vacuoles cytoplasmiques neuronales positives aux colorations OIL RED O et SUDAN BLACK
Décrire les sphigolipidoses de Niemann-Pick A/B (déficit ENZYMATIQUE en sphingomyélinase)
- Niemann Pick A INFANTILE/NEUROLOGIQUE (Ashkénaze, espérance de vie 3 ans) > SPOT MACULAIRE ROUGE-CERISE, ATTEINTE NEUROLOGIQUE, ADIPOSE VISCÉRALE + vacuoles cytoplasmiques NEURONALES positives OIL RED O
- Niemann Pick B ADULTE (Ashkénaze) > SPOT MACULAIRE ROUGE-CERISE, HÉPATO-SPLÉNOMÉGALIE + vacuoles cytoplasmiques
NON-NEURONALES positives OIL RED O
Décrire la sphigolipidose de Niemann-Pick C (déficit NON-ENZYMATIQUE en NPC1/2)
- Niemann Pick C INFANTILE/NEUROLOGIQUE (Ashkénaze) > ATTEINTE NEUROLOGIQUE (ataxie, dystonie, dysarthrie, paralysie du regard), mortinaissance, hydrops fœtal, hépatite néo-natale + vacuoles cytoplasmiques positives OIL RED O
Décrire la sulfatidose de Gaucher (déficit en glucocérébrosidase)
- type I chronique, ADULTE non-neuropathique (Juif européen) > atteinte PHAGOCYTES ORGANISME (rate, thymus, foie, os, ganglions, amygdales, plaques de Peyer) SAUF CERVEAU, splénomégalie, érosion osseuse fracturaire + fibrilles lysosomales positives PERIODIC ACID SCHIFF
- type II aigu, INFANTILE NEUROPATHIQUE et type III intermédiaire > atteinte PHAGOCYTES CERVEAU, convulsions, démence, lymphadénopathie + hépatosplénomégalie + fibrilles lysosomales positives PERIODIC ACID SCHIFF
Du point de vue thérapeutique, quelle distinction est à faire entre les maladies de Gaucher types 1 et 2?
La maladie de Gaucher type 1 peut être traitée par RECOMBINOTHÉRAPIE DE REMPLACEMENT (cellules atteintes majoritairement d’origine hématopoïétique).
Décrire la mucopolysaccharidose (anomalie de dégradation de glycsamoniglycans)
1) 7 variantes à transmission autosome récessive (ex : MALADIE DE HURLER), sauf LA MALADIE DE HUNTER LIÉE À L’X
2) traits faciaux bruts, opacification cornéenne, rigidité des joints, déficience mental, excrétion urinaire augmentée, hépatosplénomégalie, déformation osseuse, valvulopathies, dépôts coronariens
Décrire la glycogénose (anomalie de dégradation du glycogène)
1) forme hépatique (von Gierke) :
- déficit en glucose-6-phosphatase > HEPATORENOMEGALIE avec accumulation de glycogène dans hépatocytes et cellules tubulaires corticales
- croissance ralentie, hypoglycémie, xanthomes, goutte, saignement, adénome hépatique
2) forme myopathiquee (McArdle) :
- déficit en phosphorylase > accumulation de glycogène dans myocytes
- crampes, myoglobinurie, créatine-kinase élevée
3) forme généralisée (Pompe):
- déficit en maltase acide > HEPATOCARDIOMEGALIE avec accumulation de glycogène dans hépatocytes, cellules myocardiques et myocytes
- hypotonie, insuffisance cardio-respiratoire, recombinothérapie disponible
Définir un caryotype normal
1) 22 paires AUTOSOMES + 1 paires CHROMOSOMES SEXUELS (XX ou XY)
2) Usage de COLCÉMIDE pour arrêt cycle cellulaire > coloration Giemsa ou G banding > 400-800 BANDES PAR HAPLOÏDE SI ARRÊT CYCLE EN MÉTAPHASE OU AD 1500 SI ARRÊT CYCLE EN PROPHASE
Caractérisez les anomalies chromosomiques structurales
1) euploïdie = multiple x 23 chromosomes/haploïde
aneuploïdie = non-multiple x 23 :
- retard anaphase + perte > 2n et 2n-1
- non-disjonction > n+1 et n-1 > 2n+1 et 2n-1 après fertilisation
- monosomie autosomale incompatible avec la vie alors que trisomie autosomale compatible avec survie
2) mosaïcisme = erreurs mitotiques précoces durant développement
- ex : Turner 45,X/47,XXX ou 46,XY/47,XY, +21
3) Délétions = perte de portion chromosomique
- ex : 46,XY,del(16)(p11.2p13.1)
4) Translocation
- balancée/réciproque, ex : 46,XX,t(2;5)(q31;p14)
- débalancée/robertsonienne, ex : 45,XX,der(14;21)(q10;q10)
5) Inversion
- ex : paracentrique, péricentrique
6) Isochromosome
7) Chromosome annulaire
- ex : 46,XY,r(14)
Décrire des maladies cytogénétiques touchant les autosomes
1) Trisomie 21 (Down)
- 1/700
- âge maternel (1/1550 <20ans vs 1/25 >45ans)
- 47,XX,+21 ou 46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21 ou ou 46,XX/47,XX,+21
- non-disjonction avec extra chromosome d’origine maternelle, translocation inter-chromosomes acrocentriques, mosaïcisme
2) Trisomie 18 (Edwards)
- 1/8000
- 47,XX,+18 ou 46,XX/47,XX,+18
- non-disjonction avec extra chromosome d’origine maternelle, mosaïcisme
3) Trisomie 13 (Patau)
- 1/15000
- 47,XX,+13 ou 46,XX,der(13;14)(q10;q10),+13 ou 46,XX/47,XX,+13
- non-disjonction avec extra chromosome d’origine maternelle, translocation inter-chromosomes acrocentriques, mosaïcisme
4) Délétion 22q11.2 (Di George)
- malformation cardiaque congénitale, dysmorphie faciale (rétromandibulie), malformation palatine, athymie, hypocalcémie, risque élevé de TDAH et psychose
Décrire les maladies cytogénétiques touchant les chromosomes sexuels
- monosomie et trisomie sexuelles mieux tolérées qu’autosomes
- lyonisation et faible quantité matériel génétique du Y (SRY, MSY > développement testicule/sperme donc si délétion = azoospermie)
- anomalies affectant développement sexuel et fertilité
- présentation à la puberté
- plus le nombre de X augmente, plus le retard mental est sévère
Définir hermaphrodisme et pseudohermaphrodisme
hermaphrodisme = tissu testiculaires et ovariens
pseudohermaphrodisme = discordance entre sexe génétique/gonadique/canalaire/génital
Décrire le syndrome de Klinefelter
Klinefelter :
- 1/660
- 47,XXY ou 46,XY/47,XXY ou 46,XY/48,XXXY
- F(2)ELT(3)ER:
Facial hair-Feminization
Elevated estradiol
Long limbs
Tall with Tits and Testicular hypoplasia
Elevated FSH/LH
Rage
-Infertilité, spermatogenèse réduite, risque élevé de cancer sein/cellules germinales et lupus, lyonisation limitée et/ou inactivation gène récepteur androgène avec long répétitions CAG
Décrire le syndrome de Turner
Turner :
- 1/2500-3000
- 45,XO ou 45,XO/46,XX ou 46,X,i(X)(q10) ou 46,X,r(X) ou 46,X,del(Xp) ou 46,X,del(Xq) ou 45XO/46,XY ou 45XO/47,XXX ou45XO/46,X,i(X)(q10)
- CLOWNS:
Coarctation of aorta-Bicuspid aortic valve
Low hairline
Ovarian hypoplasia
Wide spaced nipples
Nævi-Neck webbing (HYGROME KYSTIQUE)
Short stature-MCP IV-nail - Développement anormal caractères sexuels secondaires, AMÉNORRHÉE PRIMAIRE
- 45,XO/46,XY = risqué élevé de GONADOBLASTOME
Expliquer la notion de lyonization
1) un SEUL X actif
2) l’autre X est inactif (hétéropycnose, corps de Barr interphasique, régulé par gène XIST dont produit lncRNA > liaison chromatine + méthylation)
3) inactivation à 5,5 jours de vie embryonnaire dans toutes les cellules du blastocyte
4) inactivation persistante dans cellules-filles
Définir une maladie monogénique d’hérédité non-classique
1) inactivation par séquences répétées
- perte de fonction (CGG, GAA), gain de fonction type protéine (CAG) ou type ARNm (CGG)
2)
Décrire le syndrome FRAGILE-X
FRAGILE-X :
- 1/1550 (mâle); 1/8000 (femelle)
- FMR1 (locus Xp27.3), avec ad 55 CGG en 5’UTR; si >230 CGG > méthylation > silencing
- FRAGILE-X
FMR1 silencing
Repeats (CCC, GGG)
ADHD
Giant testes/brain
IQ low
Large hands/feet/mandible
Ears protrusion/eversion
eXtensible joints
- Mâles porteurs sans anomalies, 30-50% femelles affectées (lyonisation défavorable), risque phénotypique (hausse avec générations), anticipation (hausse de sévérité avec générations)
Définir une maladie monogénique mitochondriale
1) Hérédité maternelle (ovum avec plusieurs mitochondries alors que spermatozoon avec peu)
2) ADNmt = 37 gènes dont 22 pour ARNt, 2 ARNr et 13 pour enzymes de phosphorylation oxydative
3) hétéroplasmie due à milliers de copies d’ADNmt > effet seuil pour présentation maladie mt
4) ex : Neuropathie optique héréditaire de Leber
Définir le concept d’empreinte génomique parentale
1) Empreinte parentale = inactivation sélective maternelle ou paternelle AVANT FERTILISATION et donc TRANSMISSION COMPLÈTE à toutes les cellules SOMATIQUES >200-600 gènes impliqués
2) Mécanismes incluent :
- méthylation ADN génomique
- méthylation/déacétylation histone H4
Décrire le syndrome Prader-Labhart-Willi
Prader-Labhart-Willi :
- 46,XX, del(15)(q11.2q13)
- anomalie gène UBE3A chr15 PATERNEL = Prager-Labhart-Willi ou MATERNEL - Angelman
- régulation = combinaison empreinte parentale et délétion
- 5H:
Hyperphagia
High BMI
Hypotonia
Hypopigmentation-
Hyperglycemia (Diabète type II)
+ ataxie/convulsions/rire incontrôlé (Angelman)
Définir le concept de mosaïcisme génétique
1) Mutation(s) de novo pouvant affecter cellules germinales parentales pré-fertilisation ou gamète post-fertilisation (ad 5.5 jours/blastocyte)
Quelles sont les indications pour effectuer un test en génétique moléculaire?
1) Maladie génétique connue
2) Âge maternel
3) Dépistage maternel
4) Anomalie foetale
5) Anomalie congénitale
6) Syndrome métabolique
7) Retard de développement
8) Cancer héréditaire
9) Maladie neurodégénérative
10) Altérations génétiques pathognomoniques
11) Clonalité
12) Altération génétiques à visée thérapeutique
13) Maladie génétique résiduelle
14) Maladie infectieuse bactérienne/virale
15) Efficacité thérapeutique
Expliquer l’importance de la méthode PCR pour la détection d’altérations de séquence ADN
1) Sanger
2) Pyroséquençage
3) Détection polymorphisme à paire de base unique
4) Analyse polymorphisme par restriction
5) Analyse longueur amplicon
6) PCR en temps réel
7) FISH
8) MULTIPLEX
9) Southern Blot
10) CGH
11) Panel de génotypage de polymorphismes (nombre de copies en pédiatrie)
Quelle est l’utilité des marqueurs de polymorphisme?
1) types :
- microsatellites (<1000 pb, séquence répétée 2-6 pb), minisatellites (1000-3000 pb, séquence répétée 15-70 pb)
2) Utilité :
- cancer, médico-légal, test paternité, transplantation
- études GWAS
Expliquer le concept d’épigénétique
1) Modification chimique héréditaire de l’ADN ou de la chromatine sans altération de séquence
Expliquer les méthodes de séquençage ‘next-generation’
1) toute source d’ADN (échantillon double brin pur/homogène non nécessaire)
2) élimination de résultat sous forme de séquence représentative
3) Avantages :
- amplification locale
- séparation spatiale
- séquençage parallèle
4) Bio-informatique (construction de librairies)
- alignement, identification variants, annotation variants
5) Séquençage ciblé/exome/génome
