IMUNOONCOLOGIA Flashcards
LANDSCAPES DOS TUMORES
Paisagem desértica
- não estão presentes fatores celulares ou outros do sistema imune
Paisagem de estroma
- presentes células do estroma porém estas parecem de alguma forma isolar o tumor de células imunes
Paisagem inflamatória
- tumor inflamado
- possibilidade de desencadear um conjunto de reações que levam à exaustão de algumas células do sistema imunE, prolif cels reg…
Imuno-editing de Robert Schreiber
fases evolucao cancro
ELIMINACAO
EQUILIBRIO
- presentes células tumorais e células do sistema imune com capacidade efetora
- situacao dinamica
ESCAPE
- clinicamente visível
- de cels tumorais as cels do SI
- predominio desses checkpoints (como ctla 4 e ped1) q travam a resposta do SI
Cels moduladoras atividade cancro
a) cels memb basal e matriz extracel
- promovem invasao, proliferacao, metastizacao
b) adipocitos associados a cancro
- promovem invasao e sobrevivenica cels tumorais
c) fibroblastos associados
- invasao e prolif
d) macrofagos
- prod elevada de certas IL
- podem passar de anti para pro tumoral (M1 p M2)
e) cels endoteliais tumorais
f) cels supressoras
- (treg, MDSC…)
- sobre os MDSC…
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- sobre os macrofagos
- células do sistema imune que possuem propriedades supressoras, sendo anti-inflamatórias
- requisitadas em situações como infecções, inflamação crónica e cancro
- segregam moléculas imunossupressoras como óxido nítrico (NO), peróxido de hidrogénio (H2O2), arginase e factores de crescimento
- suprimem a atividade de células T efetoras
- e promovem a proliferação de células TReg
- maioritariamente constituídos por Monócitos supressores e Granulócitos supressores
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- M1 e M2
- M1 possui actividade anti-tumoral e pró-inflamatória
- M2 suprime a actividade inflamatória anti-tumoral e associam-se aos processos que promovem o crescimento e proliferação tumoral como angiogénese, invasão e metastização
estudo sobre a infiltração de diversos tipos de células imunes num tumor e o seu prognóstico
No cancro colorretal
- todas cels soa favoraveis menos M2 (estes so sao favoraveis em “head and neck” cancer)
Linfócitos T CD8
- benefico em praticamento todos
M1
- muito beneficos
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- temos aquele grafico onde vemos quais cels so favoraveis e em que tipos de tumor
CONTEXTO IMUNOLOGICO
- células articulam-se umas com as outras dentro do tumor
(através de fatores solúveis como interleucinas e quimiocinas) - p monitorização imunológica, importa alem da presenca de tipos celulares especificos, a sua articulacao p ser possivel ter uma imagem do contexto imune no ambiente tumoral
Assinatura imune
conceito
(cels que infiltram)
- tipo decitocinas e quimiocinas libertadas
- expressão do seu genoma
- comunicacao com as células tumorais e não tumorais circundantes
LOGO:
- microambiente celular e molecular
TIPOS DE ASSINATURAS
PREDITIVAS
- antever antes do tratamento qual será a resposta a essedeterminado tratamento
- associado a imunogenicidade do tumor, instabilidade demicrossatélites (MSI) e carga mutacional
ASSOCIADA A MAU PROGNOSTICO
- pe infiltrado de macrófagos M2, expressão de citocinas pró-tumorais
- dificultam muito a imunogenicidade anti-tumoral
ASSOCIADA A PROCESSOS MECANISTICOS
- processos que são desencadeados após a realização do tratamento e que favorecem a resolução do tumor
ASSOCIADO AO ESCAPE
- estratégias tumorais para escapar do reconhecimento e da destruição pelo sistema imunológico
- (perda de factores como expressão MHC I,JAK-1 e beta 2–microglobulina)
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assinaturas mecanísticas imunes
- qual é a assinatura associada a cada intervenção terapêutica
- tumor com estrutura tridimensional, muita demanda energetica com rapido ciclo celular e mitoses
- ha deplecao nutrientes, hipoxia e processos acidos
resultado
- exaustão num número significativo de células
- apoptose por diminuição da glicólise, da proliferação e de citocinas pro-inflamatórias
- Altera programas metabólicos, por exemplo, das células T reguladoras
- células dendríticas associadas aos tumores diminui a sua capacidade de apresentação antigénica
ja as cels tumorais
- conseguem adaptar-se em termos metabólicos
- sobrevivencia cels tumorais mais resistentes, reprod clones e ficam metabolicamente mais resistentes que cels tumorais
- predominio cels reg
- tumores com ambientes q promovem fosforilacao oxidativa
FATORES INTRINSECOS E EXTRINSECOS
- caract tecidos
- microambiente tumoral
- metabolismo do doente
- fatores intrínsecos das cels tumorais
Ciclo imunidade-cancro
- utilização de linfócitos T geneticamente modificados (terapia CAR-T) também tem
vindo a ser falada sobretudo para tumores hematológicos - anticorpos contra inibidores de checkpoints (PD-1 e PD-L1)
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- desenvolvido pelo Professor Robert Schreiber
7 passos p resposta tumoral
1) conhecimento e libertação de antigénios tumorais
2) cels dend ou APC com capacidade apresentacao antigenios tumorais
3) priming e ativacao cels T nos gg infaticos
4) capacidade de trânsito das células com capacidade citotóxica através do sangue até ao tumor
5) capacidade de infiltração no tumor
6) reconheçam especificamente as células tumorais
7) capacidade efetora para promover a lise citotóxica das células tumorais
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(algumas solucoes)
a) radioterapia, a quimioterapia e a terapia-alvo
- promover a libertação de antigénios tumorais.
b) vacinas
- apresentação antigénica
c) células T geneticamente modificadas (CAR T cells)
- apresentarem recetores antigénicos quiméricos
d) anticorpos contra os inibidores de checkpoints (PD-1 nas células T e PD-L1 nas células tumorais)
- resolução de tumores que não respondiam às outras terapias
Recetores PD-1/PD-L1 e CTLA-4
- Recetores da membrana dos linfócitos T
- “travões” de maneira a regular respostas imunes excessivas
- células cancerígenas estimulam estes receptores aseu favor de maneira a reduzir o ataque imune contra elas
- bloqueio destes recetores têm-se mostrado extremamente eficientes
- adversidade neste tipo de tratamento são os problemas inflamatórios
excessivos indesejados
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PD1/PDL1
- células tumorais expressam PD-L1 e as células T expressam o PD-1
- ligacao inibe cels T
CTLA4
- ligação do CD28 ao B7 é substituída pelo CTLA-4
- passa de molecula co estimulatoria para um inibitorio
ataques ao cancro
GM-CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos e monócitos)
- ativação da apresentação antigénica de células dendríticas
- resultados positivos na resposta ao cancro
inibidores da IDO (indolamina 2,3-dioxigenase (IDO))
- bloquear aatividade da enzima IDO, o que aumenta a disponibilidade de triptofano para as células T
- melhora a resposta imune contra as células tumorais
BRAF e MEK
- via MAPK/ERK
(via de sinalização é importante para a proliferação e sobrevivência celular)
- aumentadas nas células tumorais
- inibicao eficaz sobretudo em melanoma metastatico
UM POUCO MAIS PRATICO
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IMUNOGRAMA DO CANCRO
(para cada uma das sete etapas do ciclo imunidade-cancro, se avalia a capacidade do doente naquele momento para vários fatores)
pontos do imunograma
1) abscence of checkpoint (pdl1)
2) abscence of inibidores soluveis
3) abscence of metabolismo inibitorio do tumor
4) sensibilidade tumor p mecanismos efetores imunes
5) carga mutacional
6) status geral imune como contagem linfocitos
7) infiltracao cels imunes
CASO 1
- elevada carga mutacional
- bons resultados em relação a todos os outros parâmetros
- Exceção da forte expressão de PD-L1 no tumor
CONCLUSAO
- problema está no passo 7 do ciclo imunidade-cancro
- bloquear o PD-L1 no tumor (com o anticorpo anti-PD-L1) ou bloquear o PD-1 nas células T
- anticorpo bloqueador do CTLA-4 vamos permitir que a informação passe continuamente da célula T para a célula dendrítica
CASO 2
- resultados desfavoráveis relativamente a fatores inibidores (solúvel, checkpoints e metabolismo tumoral)
(ex: melanoma positivo para PD-L1 com mutações BRAF, com níveis elevados de
PCR/VS e LDH)
CONCLUSAO
- bloqueio unico de pd 1 menos eficaz pq iamos atuar apenas na ausencia de checkpoints
- terapia direcionada (por exemplo, inibição por BRAF e MEK), com o objetivo de reverter a disfunção imune, pode ser atraente
CASO 3
- carga mutacional baixa
(e provavelmente por causa disso, ausência de um infiltrado de células T CD8 + significativo)
CONCLUSAO
- a infusão de células T modificadas com TCR ou CAR (modificar as células T de modo a que se consigam infiltrar no tumor) for viável, pode ser uma opção clínica
- pouca capacidade para fazer alterações, porque não conseguimos manipular a carga mutacional de um tumor
CASO 4
- imunograma de cancro favorável para resposta ao bloqueio PD-1/PDL1 (A)
- tratamento anti pd1
- 2 avaliacao, selecção por pressão imunitária conduz à recaída de um tumor que é insensível aos mecanismos efectores de células T
CONCLUSAO
- passo que está afetado é o terceiro (priming e ativação),
- utilizar anticorpos anti ctla4
onde imunoterapia responde melhor
- alta carga mutacional
- mt CD3(+efetoras), pouco Treg
- ## boa resposta Ig
citometria de fluxo
microambiente
- rastreio biomarcadores
- encontr prod citocinas
interacoes cels
imunofenotipo
sinalizacao e funcao
cels T
- efetoras com maior sinal APC
- naive com maior capacidade proliferativa
