AUTOIMUNIDADE Flashcards
autoimunidade
- Perda da tolerância aos antigénios self
Tolerância
- central (durante o processo de maturação das células T e B) e periferica
Células T-reguladoras naturais
- reconhecem autoantigénios, mas têm uma afinidade baixa para esses autoantigénios
- identificam situações de autoimunidade depois na periferia e inibiem a resposta imune quando o antigénio que está em causa é um antigénio autoimune
- naturais (saem do timo) e induzidas (num ambiente rico em TGF-beta podem, a
partir de uma célula T naive, transformar-se numa célula T reguladora)
AUTOIMUNIDADE
tecidos da periferia estão protegidos das respostas imunes
a) Tecido normal não expressa MHC II - falta 1º sinal para ativação de LT CD4+
- células que compõem os nossos tecidos- têm sobretudo uma expressão em MHC I, portanto elas não apresentam bem antigénios ou pelo menos aos linfócitos TCD4
b) Tecido normal não expressa moléculas co-estimulatórias - falta 2º sinal para ativação de LT CD4+
c) Migração de linfócitos T naives para o tecido normal é limitada
- T naive fazem uma circulação entre os gânglios linfáticos, a linfa, o sangue
ps
- linfócitos B, de modo a produzirem autoanticorpos, têm que ter a colaboração
dos linfócitos T autorreativos
- se não houver a ativação de um linfócito T que também reconheça esse mesmo antigénio, o linfócito B vai sofrer apoptose
DOENCAS AUTOIMUNES
- Resposta autoimune adquirida com lesão tecidular
( perda tolerancia + fatores geneticos e ambienais) - afetam sobretudo adultos e idosos
- predileção para o sexo feminino
- multifatorial (um dos fatores muito importantes é o fator genético)
- Determinados tipos de HLA estao associados a um maior risco de desenvolvimento
da doença - maior parte das doenças autoimunes está associada a determinados tipos de HLA, sendo quase sempre da HLA da classe 2 (logo linfócitos TCD4 são os linfócitos que têm maior probabilidade de perder a
tolerância ao self)
a) Fatores desencadeantes
*Idade: Adultos - idosos (raro em crianças)
*Sexo: Feminino —> ex: Lúpus Eritematoso Sistémico ; Doença de Graves
*Multifatorial
*Tipos de antigénios
- alguns sao piores que outros
- ex proteinas prod situacao de stress com alguma sseq homologas a antigenios bacterianos
*Infeções
- 1) MO, com ag na sua superf, levam prod de Ig que depois vao reconhecer antigenios muito semelhantes no self
- 2) apos infecao, aumento expressao mhc cels tecidos
*Drogas
- algumas podem desencadear respostas imunes
*Tabaco
- Danifica a mucosa da via aérea - predispõe para a lesão por anticorpos
circulantes
b) gene aire
- Fator de transcrição expresso nas células epiteliais da medula tímica que induz a
expressão de muitos genes específicos dos tecidos - permite que linf T entrem em contato com uma ampla gama desses autoantígenos, permitindo que o sistema imunológico reconheça e tolere os componentes do próprio organismo
- APECED leva a uma doenca autoimune grava com perda de tolerancia
mecanismos que levam ao desenvolvimento da doença autoimune
- Amplificação da resposta por linfócitos T autorreativos
- Disseminação de epitopos
- Mimetismo molecular
- Ativação policlonal de linfócitos B
- Ativação de células “bystander” (espectadora)
- Modificação de antigénios por drogas ou micróbios
- Regulação inapropriado por linfócitos T helper
- Exposição de antigénios sequestrados
- Linfócitos T reguladores deficitários em número ou função
- Amplificação da resposta por linfócitos T autorreativos
- começa com uma lesão pequena e com uma exposição limitada de autoantigénios
- processo progride, há uma maior probabilidade de expor outros
autoantigénios e de termos mais clones de células autoreativas
2) Disseminação de epitopos
- lesão tecidular expõe epitopos diferentes do autoantigénio original, que são
apresentados a outras células T autoreativas - ativação de clones
diferentes de células T, ou células B autoreativas
3) Mimetismo molecular
- Antigénios do microrganismo idênticos ou semelhantes aos antigénios dos
tecidos do hospedeiro
4)- Ativação policlonal por antigénios microbianos
- Bactérias e vírus induzem a ativação policlonal inespecífica de linfócitos B
- ativação policlonal podem ativar-se linfócitos autorreativos, bem como a ativação de vários clones de linfócitos B produtores de IgM alguns autorreativos
5) Ativação de células “bystanders” em contexto de infeção (pouco frequente)
- Ativação de células T completamente independente da apresentação ou do
reconhecimento de antigénios pelo TCR - ligacao aos tlr, com contexto proprio c determinadas citocinas
- pode ocorrer devido à presença de um ambiente rico em
mediadores inflamatórios - células autoreativas podem ser ativadas rapidamente, especialmente se houver destruição de
tecidos e uma exposição aumentada a auto-antigénios
6) Modificação da superfície das células por micróbios ou drogas
- Adsorção de antigénios estranhos à superfície de células
- ## Reação química de antigénios estranhos com antigénios à superfície de células
7) Exposição de antigénios sequestrados
- antigenios não apresentados ao linfócitos T no processo de maturacao
- locais como cristalino, CNS, testículo
8) Regulação inapropriada por linfócitos T helper
9) T reguladoras deficitárias em nº ou função
- Th 1 e 17 pro inflamatorias
- th2 anti
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- défice em termos de número das células T reguladoras ou com funcionamento anormal
(ou)
- resistência das células T efetoras ao efeito e às citocinas
que são produzidas pelas células T reguladoras
Mecanismos Efetores
- mecanismos de destruicao por autoanticorpos = respostas protetoras
- ligação autoanticorpos a antigenios soluveis
- linfiltrado de Linfócito T, macrófagos, neutrófilos, mastócitos, linfócitos B e plasmócitos
destruicao tecidular
- mesmos mecanismos que levam a respostas protetoras
- difere no facto de nao parar ,continuo, nao ha mecanismos q parem
dois grandes grupos de mecanismos efetores
- mecanismos que estão relacionados com a produção de autoanticorpos
- mecanismos efetores em que há um infiltrado de células linfoides imunocompetentes
e células inflamatórias
a) Auto-anticorpos ligam-se a antigénios celulares —-> destruição das células
circulacao
- autanticorpos ligam-se à superfície dos recetores
- clearance por macrófagos (fagocitos) que estão no vaso
- caso não haja uma clearance adequada, são sujeitos a um processo de hemólise por ativação do complemento
tecidos
- anticorpos ligam se
- ativacao complemento que recruta cels inflamatorias
-b) Autoanticorpos ligam-se a antigénios celulares —> Alteração da função das células
Efeito inibitório
- Ex: Miastenia Gravis: auto-anticorpos contra recetores da ACh - bloqueia a contração
muscular
Efeito estimulatório
- : Doença de Graves: auto-anticorpos contra recetores da TSHestimula a produção de hormonas tiroideias
c) Auto-anticorpos ligam-se a antigénios solúveis formando imunocomplexos circulantes
- Deposição de ICC (imunocomplexos circulantes) com lesão dos tecidos por ativação
do complemento e libertação de mediadores via recetores Fc de células fagocíticas
(ou seja) - imuncocomplexos com tendência para se depositar em zonas de turbulência vascular ou em zonas de tortuosidade vascular
- ativação do complemento com a libertação daquela fração C3a, C5a (quimiotáticas)
- processo inflamatório com a destruição da parede dos vasos
d) Imunidade mediada por células
- processo efetor não passa pela formação de anticorpos, mas sim pela deposição de células - por infiltração de células dos tecidos
EXEMPLOS
- Diabetes mellitus tipo 1
a) infiltração das células beta dos ilhéus de Langerhans por linfócitos TCD8
- Esclerose múltipla:
a) infiltração do parênquima cerebral por linfócitos Th1 e Th17 com desmielinizacao
- Artrite de reumatóide:
a) : infiltrado rico em Th17.
COMPONENTE MAIS PRATICA
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CLASSIFICACAO DAS DOENCAS AUTOIMUNES
QUANTO A LOCALIZACAO
DOENCAS SISTEMICAS
- autoantigénios são antigénios que são comuns à maior parte das células do organismo
- (arttrite reumatoide, lupus…)
ESPECIFICAS DO ORGAO
- só no órgão específico é que existe aquele autoantigenio
- (diabetes tipo 1, goodpasteur, esclerose multipla, grave, …)
QUANTO AO MECANISMO IMUNOPATOGENICO
(podem ser mistas)
TIPO 2) formação de anticorpos contra antigénios que existem na superfície das células ou da matriz
TIPO 3) doenças dos imunocomplexos circulantes
TIPO 4) doenças mediadas sobretudo por células T
Tipos de resposta imune e autoimunidade
TIPO 1
- predomínio de células Th1, macrófagos, células NK
TIPO 2
- predomínio de células Th2
- associado a alergias
TIPO 3
- predomínio de linfócitos Th17
TRANSFERENCIA DOENCA AUTOIMUNE
- algumas podem ser transf de um doente p outro
(ex mae para bebe, gravidez, p placenta) - pode acontecer com DAI em que o mecanismo efetor está sobretudo associado à produção de anticorpos (estes vao atravessar a placenta)
ANTICORPOS ANTINUCLEARES
- autoanticorpos dirigidos contra componentes celulares, muitos são nucleares, mas alguns também são citoplasmáticos
- imunofluorescência indireta é importante para pesquisar anticorpos anti-nucleares
PESQUISA ANA
- imunofluorescência indireta em células de carcinoma da laringe, q tem nucleos grandes)
(esquema teste pg 122 sebenta velha)
- placa é observada num microscópio de fluorescência e vamos obter
padrões de fluorescência que nos informam sobre o tipo de autoanticorpo
padroes de fluorescencia
- (imp a saber) (+pg122 velha)
- há padrões que refletem fluorescência no núcleo, padrões que estão associados ao ciclo celular e padrões citoplasmáticos
NUCLEO
A) HOMOGENEO
- histonas, dna
B) MOSQUEADO
C) NUCLEOLAR
D) EM PONTOS : CENTROMERICO
ASSOCIADO AO CICLO CELULAR
A) PCNA
- cadeia delta dna
PADROES CITOPLASMATICOS
- orienta a pesquisa p orientar a suspeita clinica p determinado tipo de doenca mas p saber qual e a doenca autoimune temos de requisitar uma análise aos anticorpos que estão mais
frequentemente associados à doença
ESPECIFICIDADE E SENSIBILIDADE
SENSIBILIDADE
- capacidade de um teste dar positivo nos indivíduos que têm a doença
- poucos falsos negativos
ESPECIFICIDADE
- capacidade de um teste dar negativo nos indivíduos que não têm a doença
- poucos falsos positivos
CASO CLINICO 1
CASO
- Dor e edema nos joelho esquerdo e cotovelo
- Rash cutâneo em forma de borboleta na face
- Pequenas hemorragias punctiformes nos membros inferiores
- derrame articular nos joelhos, sem sinais de destruição articular
SUSPEITA
- lupus
EXAMES
- ANA
- anticorpos anti dsDNA e antiSm-
- complemento
- anticorpos anti-fosfolipídicos
RESULTADOS
- ANA +
- score criterios clinicos e imunologicos sup a 10
- consumo c3 e c4
(ou seja)
- criterios inclusao: ANA+
- criterio clinico: articulacao, rash, trombocitopenia
- criterios imuno: c3 e c4- e anticorpos anti dsDNA
CONCLUSAO
- lupus
CASO CLINICO 2
CASO
- secura oral
- sensação de secura permanente nos olhos, com congestão, sensação
de corpo estranho e com secreção abundante filamentar
- Aumento de volume das glândulas parótidas
- lágrimas artificiais constantemente
- irmão com artrite
SUSPEITA
- Síndrome de Sjögren
EXAMES
- anticorpos anti SSA e SSB
- ANA
- Fator reumatoide
- Complemento – C3, C4, CH50 (diminuído em 10-20%)
- crioglobulinas
(imunoglobulinas q aglutinam numa temp inf a 37 graus)
(prod p infecoes como pneumonia)
(ligam a superf dos eritrocitos)
RESULTADOS
- anticorpos anti SSA e SSB (+)
- ANA (+) (mosqueado e fino)
(sugestivo de sjorgn, les e esclerodermia)
- fator reumatoide (+)
(IgM anti IgG)
- 4 criterios de inclusao e score 5 (sup 4)
CONCLUSAO
- SJOGREN
(atencao, e doenca sistemica logo nao esta confinada a glandulas lacrimais e salivares)
CASO CLINICO 3
CASO
- queixas de dores em várias articulações (joelhos, dedos das mãos,
punhos e ombros)
- Rigidez matinal
- edema marcado das articulações dos dedos de ambas as mãos e
punhos
- Cansaço fácil
- Fenómeno de Raynaud sobretudo nos pés com o frio
(dedos brancos. depois roxos, depois vermelhos e depois cor normal)
- deformação das articulações das mãos e nódulos no cotovelo
suspeita
- Artrite Reumatóide
analises imunologicas
- fator reumatoide (+)
- Anticorpos anti-peptídeos citrulinados (+)
- ANA (deu padrao centormerico, tipico fenomeno raynaud)
- PTN C REATIVA (+)
- velocidade sedimentacao (superior)
- score 8 pontos
resultado
- AR
CASO 4
CASO
- cansaço fácil
- edema da face e membros inferiores
- urina “cor de sangue”
- tosse com expectoração raida de sangue
- alteração na cor da urina (+ escura)
- Palidez, hipertermia (38º), hipertensão – 21/12 mmHg
- mt creatinina no sangu
- alveolite hemorragicae capilarite
SUSPEITA
- goodpasteur
exames
- anticorpos anti-membrana basal glomerular (IgG
- biópsia renal
RESULTADOS
- (ELISA) anticorpos anti-membrana basal glomerular (+)
- (IF) Biópsia renal: deposição linear de IgG e C3 na membrana basal glomerular
conclusao
- goodpasteur
CASO 5
- ansiedade, intolerância ao calor e palpitações esporádicas
- crise de ansiedade e medica-a com ansiolítico
- Edema palpebral bilateral
- Aumento da fenda palpebral bilateral
- “olhar de assustada”
- calor, tremores e palpitações frequentes, perturbações do sono e perda de peso
(hormonas tiroideias)
SUSPEITA
- GRAVES
ANALISE
- anticorpos anti recetor ths elevados
- muito t3 e t4 e pouco tsh
CONCLUSAO
- graves
CASO 6
CASO
- diminuição da acuidade visual no olho esquerdo
- início súbito e sensação de ver as cores alteradas (discromatópsia)
- parestesia e alteração na sensibilidade ao frio do membro inferior direito e 2
episódios de incontinência dos esfíncteres
- diminuição da acuidade visual no olho direito há 2 anos
- Negou diminuição da força muscular nos 4 membros
SUSPEITA
- EM
ANALISE
- pesquisa de bandas oligoclonais (eletroforese)
- RMN: placas de desmielinização da substância branca
