Immunothérapie Flashcards
Rôle du système immunitaire ?
Mécanisme de défense naturelle de l’organisme, reconnaît le soit en permanence (via CMH), identification et attaque des étrangers : virus, bactérie ou autre,
Idem avec les cellules endommagé ou mortes
Quels sont les deux types de réponses immunitaires ?
innée ou naturelle : immédiate
spécifique (de l’agent étranger) ou adaptative : retardée (4-5 jours)
Réponse immunitaire innée
Première ligne de défense
Immédiate
Fonctionnelle durant quatre jours
Barrière cutanée au muqueuse, réaction inflammatoire, phagocytose, cytokines, cellules NK…
Réponse immunitaire adaptative
Deuxième ligne de défense
Existe uniquement chez les vertébrés
Quatre à cinq jours pour se mettre en place
Quelles cellules immunitaires fait intervenir la réponse adaptative ?
Les lymphocytes :
Ly B : immunité humorale, sécrétion d’anticorps
Ly T : immunité cellulaire LT CD4/CD8 et LTC, action effectrice
Que cible l’immunothérapie ?
Les lymphocytes T
Qu’est-ce que le problème en cancérologie ?
Le système immunitaire échoue et ne parvient pas à éliminer l’élément étranger
Réponse immune normale
Homéostasie : Ly T eff combattent éléments étrangers LyT rég régulent le système immunitaire : équilibre parfait
Réponse immune en cas de pathologie auto-immune
Augmentation LTeff et diminution LTreg : Covid …
Réponse immune en cas de cancer
Augmentation LTreg et Diminution LTeff: cellules cancéreuses ne sont pas détruites
Existe-t-il une réponse immunitaire anti-tumorale ?
Oui, cf expérience souris
Où retrouve-t-on le CMH ?
CMH de type 1 : toutes les cellules
CMH de type 2 : CPA
Réponse immunitaire en cas de cancer ?
Peptide du soi modifié : Ag tumoral —> reconnu par le système immunitaire
Lorsque la cellule se divise, au bout d’un moment vont apparaître de nouveaux antigènes
Vrai, la cellule va exprimer des antigènes différents
Caractéristiques fondamentales des cellules tumorales
Potentiel de réplication illimité
Angiogenèse active (nutriments, 02)
Échappement à l’apoptose
Autonomie de croissance
Insensibilité aux signaux anti prolifération (métastase)
Échappement à l’immunosurveillance
Invasion métastatique (par voie sanguine ou lymphatique)
Quelles sont les trois étapes conduisant un cancer ? (Concernant la RI)
Élimination —> Équilibre —> Échappement
Décrire ces trois étapes
Élimination (= immunosurV): élimination complète de la tumeur -> pas de cancer
Équilibre : Pression de sélections chgmts cellules tumorales = la tumeur est sous contrôle du système immunitaire -> pas de cancer : cliniquement apparent
Échappement : la tumeur est capable de croître sans restriction -> cancer : détectable
À quoi est due la pression de sélection ?
Due aux facteurs de risques : tabagisme, UV…
Qu’est-ce que l’échappement ?
Lorsqu’il y a trop de cellules différentes et que le système immunitaire ne peux pas toutes les gérer
Quelles sont les stratégies pour échapper au contrôle du système immunitaire ?
Quiescence: minimiser l’expression de l’Ag
Séquestration des Ag: zone où les cellules immunitaires donc pas d’accès
Perturbation de la présentation de l’Ag: Ag Différents à chaque fois, perturbation du SI, n’arrivera plus à s’adapter
Favoriser les variations antigéniques
Recruter et stimuler les cellules immunodulatrices qui vont freiner la réponse immunitaire en activant les LT reg
Utiliser des inhibiteurs de Checkpoint
Sécrétion de cytokines
Résistance à l’apoptose
Action sur les CPA
Anergie mise en dormance donc développement des cellules tumorales
But de l’immunothérapie
Activer le système immunitaire pour éradiquer la tumeur sans affecter les cellules normales,
Générer, maintenir et amplifier le potentiel lytique des effecteurs lytiques de la réaction inflammatoire
Quels sont les deux axes de l’immunothérapie ?
Passif : immunomodulateur —> réveil le système immunitaire pour lui dire d’aller combattre les cellules étrangères
Actif : vaccin
Quels sont les deux checkpoints pour lesquels on a des médicaments ?
CTLA4 et PD1
Quel a été le premier checkpoint mis en évidence ?
CTLA4
CTLA4
Molécules CTLA4 exprimées par LT activés
Ligand = B7 exprimé par les CPA
Liaison B7/CTLA4 : inhibition de l’activation des LT
CTLA4 dans l’environnement tumoral
Cellules tumorales expriment B7 donc LT inactifs: cellule cancéreuse met les LT au repos
CTLA4 peut être exprimée par les LT au repos
Faux
Donner un nom de médicament qui bloque CTLA4 et son indication
Ipilimumab YERVOY indiqué dans le mélanome
B7 ne peut plus se fixer donc LT continue de se multiplier
PD-1
LT activés expriment PD-1
Ligand = PD1-L —> CPA
Liaison PD1/PDL1 : Signal transmis dans le LT qui supprime sa prolifération et sa production de cytokines
Cellules tumorales exploitent cette voie pour échapper inhiber le SI en exprimant PDL1
Quel autre nom peut-on donner à PD-1 et CTL A4 ?
Verrous ou checkpoint
Car la cellule tumorale échappe au contrôle du SI en «verrouillant» les LT lors de la présentation de l’antigène tumoral par les CPA
Anticorps monoclonaux:
Anti-CTLA4
Anti-PD1
Anti-PDL1
Anti-CTLA4: ipilimumab
Anti-PD1: pembrolizumab, nivolumab
Anti-PDL1 : atezolizumab, durvalumab
Objectifs de l’immunothérapie
Activer les bonnes CPA
Sélectionner et activer de nouvelles cellules T
Réorienter la réponse mémoire
—> initier une réponse efficace
Quels sont les principaux cancers traités par immunothérapie ?
Mélanome métastatique : Ipilimumab
Cancers bronchiques
Rein, vessie, ORL, Hodgkin…
L’immunothérapie marche mal où il y a beaucoup de cellules immunitaires
Faux, l’immunothérapie marche bien sur les sites où il y a beaucoup de cellules immunitaire : peau, bronches, vessie …
L’ immunothérapie marche bien quand il y a beaucoup de mutations instables
Vrai : cancers bronchiques, mélanomes
À quoi sont dues les mutations instables ?
À une pression par des substances cancérigènes : UV pour les mélanomes par exemple : cela crée de nombreuses mutations
Posologie de l’Ipilimumab
1 (ou 3 mg/kg) en association = réponse plus important en double immunothérapie avec nivolumab
Une injection toutes les trois semaines
Dans quel cas l’ipilimumab est-il remboursé ?
AMM dans le mélanome mais remboursé uniquement si associé au nivolumab
Idem cancer du rein à cellules claires de pronostic intermédiaire ou défavorable
Posologie Nivolumab
240 mg/ 15 jours ou 480mg/mois
Indications du Nivolumab 
Poumons, mélanome, O.R.L., rein, vessie, Hodgkin
Le Nivolumab fonctionne uniquement si on surexprime PD-1
Faux, peu importe
Posologie Pembrolizumab
200mg/ 3 semaines
Pembrolizumab dans le cancer bronchique
1ère ligne seule si PDL1 > 1% ou en association avec chimiothérapie (sels de platine + taxanes ou permetrexed)
En deuxième ligne monothérapie
Pembrolizumab en ORL
1ère ligne seule si PDL1 > 50% ou en association avec chimiothérapie (sels de platine, 5FU) si PDL1 > 1 %
Pembrolizumab dans le rein
1ère ligne en association avec l’axitinib (anti vegf)
Ou ipili+nivo
Posologie Atezolizumab
1200mg/ 3 semaines
Atezolizumab indications
Cancer bronchique à petites cellules : 1ère ligne en association avec la chimiothérapie petites cellules et non à petites cellules
Non à petites cellules : 2ème ligne
Vessie
Protocole CHC carcinome hépatocellulaire: en association avec bevacizumab (ATU)
Donnez le nom princeps de chacune de ces DCI Ipilimumab Nivolumab Pembrolizumab Atezolizumab
Ipilimumab : YERVOY
Nivolumab : OPDIVO
Pembrolizumab : KEYTRUDA
Atezolizumab : TECENTRIQ
Tous les patients répondent de la même façon à l’immunothérapie
Faux
Quelles sont les situations où l’immunothérapie est limitée ?
- MAI
- corticoïdes au long cours
- atb avant l’immunothérapie : dégradation du microbiote
Voie d’administration de l’immunothérapie
Voie injectable, une injection tous les 15 jours à 3 semaines (durée de vie d’un anticorps monoclonal: environ 3 semaines)
En hôpital de jour ++
Jusqu’à quand administre t-on l’ immunothérapie ?
Jusqu’à progression ou intolérance
