Immunologi

Question 1

Gjør kort rede for virkningsmekanismen til glukokortikoider

Answer 1

Har svært omfattende antiinflammmatoriske effekter og hemmer de fleste inflammatoriske prosesser
(eksamen modul 8)

Question 2

Glukokortikoider benyttes også ved ALL hos barn. Hvilke effekter forventer vi av glukokortikoider ved denne sykdommen?

Answer 2

Leukemiceller av lymfatisk opprinnelse er ofte svært følsomme for glukokortikoidene. Glukokortikoider vil kunne hemme celleproliferasjon og indusere apoptose

Question 3

Gi meg 4 hovedvirkninger av glukokortikoider

Answer 3

1. Regulering av metabolske prosesser
2. Kontroll av betennelse og immunprosesser
3. Permissiv regulering av spesifikke organfunksjoner
4. Negativ feed-back på hypothalamus/hypofyse

Question 4

Hva mener vi med at glukokortikoider regulerer metabolske prosesser?

Answer 4

• Hovedpoenget er at de har KATABOLE virkninger:
• Økt glukoseproduksjon (ved glukoneogenese)
• Redusert proteinsyntese og økt proteinkatabolisme
• (Varierte - ofte indirekte - effekter på lipidomsetning)
• Nedsatt DNA-syntese og mitoseaktivitet, på noen celler også apoptose

Question 5

Hvilke tre (immun)celletyper er mest følsomme for glukokortikoiders katabole/hemmende effekter?

Answer 5

• T-lymfocytter
• monocytter/makrofager
• eosinofile

(mindre viktig: fibroblaster, osteoblaster, kondroblaster, muskelceller i visse områder)
• noen leukemiceller (kan være ekstremt følsomme –> klinisk viktig i leukemi-behandling

Question 6

Glukokortikoiders antiinflammatoriske effekt hemmer både akutte og kroniske betennelser og gir ofte en dramatisk symptomreduksjon. Men hva skjer med vevets reparasjonsprosess?

Answer 6

også reparasjonsprosessene kan svekkes med:
• redusert granulasjonsdannelse
• hemmet fibroblastproliferasjon

Question 7

Hva er de to viktigste mekanismene bak glukokortikoiders antiinflammatoriske effekt?

Answer 7

1) Antallet betennelsesaktive celler reduseres
2) Funksjonene til mange immunceller reguleres:
• Effekt på syntese og frigjøring av cytokiner, arakidonsyreprodukter og reseptorer+ intracellulære molekyler

Question 8

Hva er glukokortikoiders virkning på prostanoidsyntesen?

Answer 8

Hemmer fosfolipase A2 slik at vi får redusert dannelse av arakidonsyre. Vil i tillegg direkte hemme syntese av COX-1 og COX-2

Question 9

Både NSAIDS og glukokortikoider har evnen til å hemme COX-1 og COX–2-dannelse. Men hvilke av disse medikamentgruppene hemmer i tillegg dannelsen av Arakidonsyre?

Answer 9

Glukokortikoider

Question 10

Hvilken effekt har glukokortikoider på adrenerge reseptorer?

Answer 10

glukokortikoider oppregulerer responsen på β-adrenerg stimulering ved å stimulere til syntese av B-adrenerge reseptorer, fortrinnsvis B2-reseptorer

Question 11

Glukortikoider brukes ofte uspesifikt i klinisk sammenheng for sine antiinflammatoriske, immunsuppresive effekter. Gi tre eksempler på tilstander hvor dette brukes.

Answer 11

• Ulike typer allergiske lidelser:
− generelle (eks astma)
− lokale (eks hud)
• Mange reumatiske, kollagene sykdommer
• En rekke andre autoimmune sykdommer
• Enkelte maligne sykdommer, særlig
− lymfatiske leukemier og lymfomer

Question 12

Glukortikoider brukes som spesifikk substitusjonsterapi ved en spesifikk tilstand. Hva heter denne tilstanden?

Answer 12

Binyrebarksvikt (Addisons)

Question 13

Glukokortikoider er kjent for å gi flere bivirkninger, særlig ved langvarig og systemisk bruk. Nevn minst fire av disse bivirkningene.

Answer 13

- Cushings syndrom
• Atrofier og veksthemming:
− Osteoporose
− Nedsatt sårtilheling (høye doser)
− Veksthemming hos barn
• Infeksjonstilbøyelighet
• Diabetogen effekt
• Diverse:
− Dyspepsi og ulcustilbøyelighet (Narum et al. 2014)
− Hypertoni (?!)
− Oftalmologiske bivirkninger
• Psykiske bivirkninger, bl.a. hypomani
• Suppresjon av hypotalamus/hypofyse/binyrebark

Question 14

Hva er glukokortikoiders virkning på kroppens egenproduksjon av kortisol?

Answer 14

Nedregulerer!

Question 15

Glukokortikoider brukes ofte som uspesifikk terapi. Hvilke to andre hovedgrupper av immunmodulerende medikamenter har vi?

Answer 15

Immunstimulanter og immunsuppressiver

Question 16

Nevn tre typer immunstimulanter

Answer 16

– Kolonistimulerende faktorer (filgrastim)
– Interferoner (alfa, beta, gamma)
– Andre (BCG, glatirameracetat)

Question 17

Nevn minst tre typer immunsuppressiver

Answer 17

• Selektive immunsuppressiver (mykofenolat, sirolimus,
  belatacept)
  – TNFα-hemmere (etanercept, infliksimab)
  – Interleukinhemmere (anakira, basiliksimab)
  – Kalsineurinhemmere (ciklosporin, takrolimus)
  – Andre (azatioprin, metotreksat)

Question 18

Nevn minst to viktige bruksområder/sykdomsgrupper hvor vi bruker immunmodulerende i behandlingen

Answer 18

• Autoimmune sykdommer, feks Crohns og RA

- Transplantasjon

Question 19

Hva er et viktig klinisk bruksområde for kolonistimulerende faktorer som f.eks filagrastim?

Answer 19

Filagrastim stimulerer til dannelse av hvite blodlegemer og brukes ofte for å behandle nøytropeni forårsaket av kreftbehandling (stråling) eller HIV.

Question 20

Nevn minst to tilstander hvor vi kan bruke immunstimulerende Interferoner i behandlingen?

Answer 20

Behandling av melanomer, leukemier, hepatitter og ikke minst Multippel Sklerose!

Question 21

Immunstimulanten BCG har et snevert, men veldig viktig terapeutisk bruksområde. Hva er dette og hvordan gjøres behandlingen?

Answer 21

BCG stimulerer immunforsvaret ganske uspesifikt og har viktige anti-tumoregenskaper. Dette utnyttes i behandlingen av blærekreft hvor man lager oppløsning av levende bacillus guerin som installeres
i blæren og så drar de i gang en immunrespons.

Question 22

Glatirameracetat (“Copaxone”) er en immunstimulant med diffus virkningsmekanisme som er viktig i behandlingen av hvilken sykdom?

Answer 22

Multippel sklerose

Question 23

Hva slags mekanisme antas å ligge til grunn for Glatirameracetat (Copaxone) sin virkning i MS-behandling?

Answer 23

Glatirameracetat er et acetat av syntetiske polypeptider som har likhet med strukturer i myelin og som antas å interferere med immunmedierte sykdomsmekanismer ved multippel sklerose, muligens ved å indusere en antiinflammatorisk T-celle-respons (en såkalt Th2 respons). Virkningsmekanismen er ikke nærmere kjent.

Question 24

Interferon beta (Avonex, Betaferon, Rebif) er en annen medikamentgruppe som brukes en del i MS-behandling. Hva slags vanlige bivirkninger kan man få av disse medikamentene?

Answer 24

Vanligst er influensalignende symptomer som feber og myalgier, leukopeni, trombocytopeni, anemi, økning i leverenzymer.
Sentralnervøse bivirkninger er også rapportert f.eks. depresjon, angst, emosjonell labilitet, depersonalisering, kramper og selvmordsforsøk.
Trombotisk mikroangiopati (TMA), inkludert dødelige tilfeller, og nefrotisk syndrom er registrert. Anafylaktoide reaksjoner. Rubor på innstikkstedet.

Question 25

Natalizumab (Tysabri) er et monoklonalt antistoff som kort sagt blokkerer aktiverte immuncellers mulighet til å krysse over blod-hjernebarrieren. Dette medikamentet inngår i 2.linje-behandling av MS. Hva er det viktig å være særdeles oppmerksom på ved oppstart og bruk av denne medisinen?

Answer 25

Test for JC-virus! Kan gi progressiv multifokal leukoencefalopati.

Question 26

Mykofenolat (Cellcept) er et cytostatisk mmunsuppressiva som brukes ved transplantasjoner. Hva er virkniningsmekanismen?

Answer 26

Mykofenolat hemmer et enzym i purinsyntesen ( IMPDH Inosine-5’-monophosphate dehydrogenase) som hemmer DNA-syntesen som gir en hemmet B-og T-lymfocyttproliferasjon. Dette er da gunstig fordi transplantatet vil overleve lenger.

Question 27

Belatacept er et selektivt immunsuppressiva som brukes ved transplantasjoner. Hva er virkningsmekanismen?

Answer 27

Belatacept binder seg til CD80 og CD86 på antigen- presenterende celler. Dette gjør at de ikke får aktivert T-celler. Det er fint fordi da vil cytotoksiske t-celler som angriper transplantatet hemmes!

Question 28

Infliximab, Adalimumab, Golimumab og Etanercept er alle eksempler på…

Answer 28

TNFa-hemmere

Question 29

Hva er bruksområde og virkningsmekanisme for Interleukinhemmeren Basiliximab?

Answer 29

Kort sagt: IL-2 reseptor antistoff som hemmer proliferasjon av T-celler og brukes for å hindre akutt rejeksjon av transplantater (nyre).

Lengre sagt:
• Binder seg til alfa-subenheten på T-cellereseptor (CD25)
• Gjør at proliferasjon av T-cellene hindres og aktivering av B-celler
hemmes
(dvs videre dannelse av antistoff mot graftet hemmes)
• Brukes som induksjonsbehandling (profylakse) for å hindre akutt rejeksjon ved transplantasjon

Question 30

En annen type immunsuppressiva er kalsinevrinhemmere. Kan du nevne navn på to av disse samt klinisk bruksområde?

Answer 30

Ciklosporin (Sandimmun) – systembehandling ved organtransplantasjon, RA, alvorlig atopisk dermatitt og psoriasis, Crohns.
Takrolimus – Organtransplantasjon. lokalt ved atopisk dermatitt
(Pimecrolimus – lokalbehandling ved mild-moderat atopisk dermatitt)

Question 31

Hva er en alvorlig bivirkning av kalsinevrinhemmeren Ciklosporin (Sandimmun)?

Answer 31

Nefrotoksisitet som kan lede til akutt nyresvikt.

Andre viktige generelt hos kalsinevrinhemmere: hypertensjon og levertoksisitet + hyperkalemi og dyslipidemi

Question 32

Hva er noen generelle komplikasjoner ved bruk av immunsupprimerende medikamenter?

Answer 32

Ved immunsuppressiv terapi sees økt risiko for infeksjoner, særlig opportunistiske infeksjoner som normalt kontrolleres av T-cellesystemet, f.eks. herpes virusinfeksjoner. Ved langtidsbruk sees økt forekomst av malign sykdom, særlig hudkreft.

Question 33

Azatioprin (Imurel) er et cytostatikum som brukes som immunsuppressiva. Hva er virkningsmekanismen?

Answer 33

Azatioprin er prodrug som virker som purinantagonist og hemmer effektivt DNA-syntesen.

Question 34

Hva slags interaksjoner kan vi generelt forvente ved bruk av immunsuppressiva?

Answer 34

Immunrespons påvirker CYP-enzymer fordi vi har noen cytokiner som nedregulerer CYP. Derfor kan man få redusert eller økt metabolisme av andre medikamenter (terapisvikt). Vær derfor OBS på dette ved oppstart og seponering.

Question 35

Hvilke bruksområder har den cytostatiske immunsuppressiva Azatioprin (Imurel)?

Answer 35

Organtransplantasjoner. SLE, granulomatøs polyangitt (Wegeners), IBD, RA.
Brukes nesten alltid i kombinasjon med glukokortikoider

Question 36

Azatioprin (Imurel) og Mykofenolat (Cellcept) er cytostatiske immunsuppressiva. Hvilke bivirkninger har Imurel?

Answer 36

– Hudkreft
– Leukopeni
– Levertox

Question 37

Azatioprin (Imurel) og Mykofenolat (Cellcept) er cytostatiske immunsuppressiva. Hvilke bivirkninger har Cellcept?

Answer 37

– Leukopeni og nøytropeni

– GI-problemer

Question 38

Everolimus (Certican) er en mTOR-hemmer som kan brukes som profylakse mot organrejeksjon i transplantasjoner. Hvilke bivirkninger har Certican?

Answer 38

– Hyperlipidemia – Cytopeni
– Dårlig sårtilheling
– Lymfocele
– Interstitiell pneumoni

Question 39

Hva er virkningsmekanismen til mTOR-hemmere? (Everolimus, sirulimus)

Answer 39

Hemmer overføringen av signalet som følger binding av IL-2 til T-lymfocyttens IL-2-reseptor ved å blokkere mTOR, en proteinkinase essensiell for cellesyklusprogresjon.

Disse legemidlene har også antifibrotiske effekter og hemmer effekten av vaskulær endotel vekstfaktor (VEGF) med derav hemmet karproliferasjon. Dette siste kan utnyttes i f.eks. behandlingen av Kaposis sarkom hos transplanterte