Hoe werken G-eiwit gekoppelde receptoren

Question 1

TSH

Answer 1

schildklierhormoon wordt gemaakt in hypofyse voorkwab.
familie van hormonen: FSH, LH en hCG. Opgebouwd uit b en a subunit. Allemaal zelfde a subunit en andere b subunit.

bindt aan TSH receptor

Question 2

ACTH

Answer 2

gemaakt in hypofyse voorkwab. geproduceerd door pro-hormoon POMC. (uit tussenkwab hypofyse)

bindt aan MC2R receptor

Question 3

GPCR’s

Answer 3

grootste, veelvoorkomende en meest veelzijdige familie van membraanreceptoren–> veel medicijnen werken hierop

7 transmembraandomeinen, 3 intra en 3 extracellulaire loops en een N en C-terminale deel.

3 domeinen:

hormoonbinding: bepaald affiniteit en specifiteit
transmembraan: verankert receptor in membraan
transductie: geeft signaal door

Question 4

verschillende soorten G-eiwitten

Answer 4

Gs–> stimuleert adenyl cyclase–> cAMP omhoog–> protein kinase A activatie

Gi–> remt adenyl cyclase–> cAMP omlaag–> protein kinase A remming

Gq–> activeert fosfolipase c (PLC) –> Ca en DAG omhoog–> protein kinase C activatie

G12/13–> RhoGEF–> Rho actief–> Rock

Question 5

signaaltransductie ACTH en TSH

Answer 5

binden allebei aan andere receptor MC2R/TSHR
dan Gs–> adenyl cyclase–> cAMP–> protein kinase A–> fosforylering en genregulatie

MC2R–> productie cortisol
TSHR–> T4

het verschil is de receptor en het celtype waarop de receptor aanwezig is

Question 6

G-eiwit activatie en inactivatie

Answer 6

G-eiwit bestaat uit alfa, beta en gamma subunit en bindt aan geinactiveerd GDP

als ligand aan receptor bindt laat wordt alfa unit geactiveerd en laat los, GTP bindt nu aan alfa unit en signaal wordt doorgegeven.

voor inactivatie= alfa unit hydrolase: GTP hydrolyse
GTP–> GDP + Pi

Question 7

adenyl cyclase

Answer 7

enzym (effector

zet ATP om in cAMP–> concentratie hiervan stijgt

cAMP activeert protein kinase A

protein kinases: fosforyleren eiwitten

cAMP wordt snel afgeborken door phosphodiesterase, dus signaal wordt snel minder

Gs: stimuleert cAMP
Gi remmend, is gekoppeld aan somatostatine receptoren–> adenylcyclase wordt inactief gehouden

Question 8

protein kinase A

Answer 8

bestaat uit 4 subuntis
2 regulatoire subunits
2 catalytische subunits

als PKA intact, dan is het inactief

cAMP bindt aan de regulatoire subunits–> catalytische subunits komten vrij –> zorgen voor effect

gaan naar kern–> activeren verschillende kinases

Question 9

mutaties MC2R

Answer 9

inactiverend: familiaire cortisol deficientie
activerend: niet bekend
alternatief gen: MRAP

Question 10

mutaties TSHR

Answer 10

inactiverend (route staat altijd uit): hypothyroidie

activerend: hyperthyreoidie, er ontstaat adenoom vorming en continu actieve TSH receptor onafhankelijk van ligand

Question 11

Gs eiwit mutaties

Answer 11

inactiverend: signaal kan niet meer worden doorgegeven–> multibele hormoon resistentie (ziekte heet: pseudo-hypoparathyroidie)
activerend: g-eiwit geeft altijd signaal door–> botdystrofie, endocriene tumoren (McCune-albright syndroom)

Question 12

werkingsmechanisme verschillende liganden

Answer 12

> 50% medicijnen hebben effecten op g-eiwitten

agonist: bindt met hoge affiniteit aan receptor–> induceert signaaltransductie met hoge effectiviteit

partiële agonist: bindt met variabele affiniteit aan de receptor–> induceert signaal transductie, maar met variabele effectiviteit

inverse agonist: bindt bij voorkeur aan receptor met inactieve conformatie–> remt basale of constitutieve activiteit van receptor

agonist: bindt aan receptor, maar induceert geen signaaltransductie–> competitie met endogene ligand