Grundlagen der Immunologie Flashcards
Aufgabe, Spezifität und Faktoren der angeborenen Immunabwehr
- kontrolliert Vermehrung der Erreger in ersten Stunden/Tagen nach Infektion
- unspezifisch (nicht Erreger- oder Antigen-spezifisch)
- humorale (lösliche) Faktoren: Komplement; Antimikrobielle; Peptide; Interferone
- zelluläre (Effektorzellen) Faktoren: Phagozyten (Granulozyten, Makrophagen)- bzw dendritische Zellen => Brücke zwischen Immunitäten; NK Zellen
Wie wird das Komplement System (humoral) aktiviert?
Durch Bakterienoberfläche
Aktivierung des Komplement Systems: Alternativer Weg
a) C3 gespalten in C3a und C3b => C3b bindet kovalent an Bakterium
b) Spaltung von C5 in C5a und C5b => C5b bindet an Oberfläche des Bakteriums
c) C6, C7, C8 und C9 werden gespalten und dadurch aktiviert
- > C9 bilden zylinderartige Struktur-Löcher in Bakterien
d) bildet Membran-Angriff Komplex (MAC)
Aktivierung des Komplement Systems: Klassischer Weg
a) Antikörper an Bakterium und aktiviert sehr schnell die Spaltung von C3 zu C3a und C3b -> C3b an Bakterium
b) Spaltung von C5 in C5a und C5b => C5b bindet an Oberfläche des Bakteriums
c) C6, C7, C8 und C9 werden gespalten und dadurch aktiviert
- > C9 bilden zylinderartige Struktur-Löcher in Bakterien
d) bildet Membran-Angriff Komplex (MAC)
Aktivierung des Komplement Systems: Lektin Weg
a) Mannose bindendes Lektin (MBL) an Mannose auf Oberfläche des Bakteriums
b) C3 zu C3a und C3b gespalten -> C3b an Bakterium
c) Spaltung von C5 in C5a und C5b => C5b bindet an Oberfläche des Bakteriums
d) C6, C7, C8 und C9 werden gespalten und dadurch aktiviert
- > C9 bilden zylinderartige Struktur-Löcher in Bakterien
e) bildet Membran-Angriff Komplex (MAC)
Funktionen des Membran Angriff Komplexes (MAC)
- Lyse
- Opsonisierung (erkennen C3b) -> Markierung v. Bakterien für Phagozyten
- Chemotaxis (Rekrutierung) -> C3a und C5a = Lockstoffe für Leukozyten
Antimikrobielle Peptide (humoral)
- angeborene Immunabwehr
- sehr heterogenes Aussehen -> 12-50 AA
- Amphipathicity ermöglicht Integration von antimikrobiellen Peptiden in die Membran Bilayer
=> Hydrophobie Teile interagieren miteinander, ziehen sich an und reißen so Loch - töten Bakterien durch Schaffen von Poren in cytoplasmatischer Membran
- töten nur Bakterien, da das Cholesterin in Membranen von Pflanzen und Säugern das Binden verhindert, indem es hydrophobe Interaktion schwächt
-> in Bakterienmembran kommt es durch Phospholipide zu starken elektrostatischen und hydrophoben Interaktionen
Interferone (humoral)
- Typ 1- Interferone: IFN-alpha, IFN-beta, IFN-omega -> antivirale Wirkung
- Typ 2- Interferon (Immun-Interferon): IFN-gamma -> antiviral => aktiviert Makrophagen (wirkt als Cytokin)
- Typ 3- Interferon: IFN-delta -> antiviral und polarisiert Makrophagen, dendritische Zellen und Th1-Lymphozyten
Antiviral Action der Typ 1-Interferone
- Innate sensing bzw Erkennung viraler Nukleinsäuren
- Interferon induction: IFN durch Zelle produziert => IFN schützt Nachbarzellen - nicht Wirtszelle
- ISG induction: antiviral state in Nachbarzellen => IFN Boten-/Warnstoff -> erhöhte Produktion von Nukleasen (+ antiviral protein synthesis)
Effektorzellen (Phagozyten - zellulär) und ihre Aufgaben
- Neutrophiler Granulozyt: Phagozytose, Abtöten intrazellulärer Erreger, Zytokin Produktion
- Monozyt (zirkuliert)/ Makrophage (in Gewebe): Phagozytose, Abtöten intrazellulärer Erreger, Zytokin Produktion
- NK Zelle: Abtöten infizierter Zellen, Zytokin-Produktion
Immunantwort durch Phagozyten
- Infektion mit Bakterium -> chemotaktische Faktoren (C3a/C3b)
- aktivieren Endothelzellen lokal -> nur in Nähe der Infektion
- Exprimierung neuer Adhäsionsmoleküle -> Diapedesis von Neutrophilen in Gewebe
Chemokine
- 8-12 kDa
- C Chemokine (1 Cys Brücke)
- CC Chemokine (2 Cys Brücken über- bzw nebeneinander)
- CXC Chemokine (Cys - andere AS - Cys)
- CXXXC Chemokine (Cys-AS-AS-AS-Cys)
Erkennung von Erregern
- Markierung durch Moleküle des Immunsystems (= Opsonisierung) zB durch Komplement System
=> Erkennung an Phagozyte durch Fc-Rezeptoren oder Komplement Rezeptoren (CR) - Erkennung durch Mustererkennungsrezeptoren
=> pattern recognition receptor (PRR) erkennen pathogen associated molecular pattern (PAMP)
außerdem: C-Typ Lektin Rezeptoren, Scavenger Rezeptoren, Toll Like Rezeptoren
C-Typ Lektin Rezeptoren zur Erkennung von Erregern
- Dectin-1 erkennt beta-glucan (Muster für alle Pilzarten)
- Dectin-2 erkennt high mannose und alpha-mannans
- Minze erkennt alpha-mannose, cord factor
- DC-SIGN erkennt high mannose, fucose
Toll like Rezeptoren zur Erkennung von Erregern
- TLR2 + TLR1/TLR6 als Korezeptor erkennt Lipoproteine, Peptidoglykan
- TLR3 erkennt dsRNA (virale RNA)
- TLR4 erkennt LPS (Lipopolysaccahrid -> gram- Bakterien)
- TLR5 erkennt Flagellin
- TLR7 und TLR8 erkennen ssRNA (virale RNA)
- TLR9 erkennt CpG DNA (unmethylierte bakterielle DNA)
- TLR10 erkennt ?
Unterschied TLR in Säugern und Drosophila?
TLR in Säugern erkennen PAMPs direkt, werden in Drosophila zunächst gespalten
Wo sitzen die TLRs?
- cell surface TLRs: erkennen Bestandteile auf Oberfläche des Pathogens
- > TLR2, 4, 5, 11 - intracellular TLRs: erkennen Nukleinsäure -> innen, weil erst hier RNA von Viren etc frei
- > TLR9, 3, 7, 8
Phagozytose
- phagozytotische Rezeptoren erkennen Bakterien
2. Bakterium in Phagosom und Lysosom fusionieren und bilden Phagolysosom
Antibakterielle Effektor-Mechanismen im Phagolysosom
- pH ca 3-5
- antimikrobielle Peptide = Defensine
- oxidativer Burst (ROI) durch viele ROS (OH. oder ClO-)
- NO (RNI= reactive nitrogen intermediates)
- Enzyme: Lysozym, Proteasen, Säure-Hydrolase
Defekte der Effektor-Mechanismen im Phagolysosom
- Chediak-Higashi-Syndrom: Phagosom-Lysosom-Fusionsdefekt
2. Septische Granulomatöse: Oxidativer Burst-Defekt: 1. Schritt (NADPH-abhängige Oxidase) defekt
Erkennung mikrobieller Bestandteile die zur Phagozytose führt
- opsonic recognition
- non-opsonic recognition via membrane PRR
- multiple recognition
- cytoplasmic recognition via NOD-like-receptors wenn Bakterium aus Phagolysosom entkommt
=> nucleotide oligomerization domain (NOD) like receptors sind zytoplasmatische Mustererkennungsrezeptoren und haben Peptidoglykan als Ligand
=> gram - : Meso-DAP
=> gram + und gram - : Muramyl dipeptide - MDP
Entzündung
- Entzündungsmediatoren wie TNF-alpha führen zur erhöhten Endothelpermeabilität an der Entzündungsstelle -> antimikrobielle Plasmabestandteile gelangen ins Gewebe
- lokalisierte Infektion vs systematische Infektion = Sepsis => septischer Schock -> Tod
Modi der Entzündung
- Normaler Modus wird wegen Noxe/Infektion verlassen und in Entzündungsmodus gewechselt
- Entzündung: lokale Migration von Abwehrzellen und Sekretion von Entzündungsmediatoren -> Eliminierung/Abtötung der Infektionserreger
- dadurch und durch kurze Lebensdauer der Entzündungszellen und Effektormoleküle sowie durch anti-entzündliche Mediatoren: TGFbeta, IL10, Lipoxin wieder zurück in normalen Modus
Adaptive Immunität
- Erreger-spezifische Antwort
- humoral (lösliche Effektormoleküle) = Antikörper und Zytokine
- zellulär = B-Lymphozyten und T-Lymphozyten (können Antigene mittels Rezeptoren erkennen)
Rezeptoren der adaptiven Immunität
- Immunglobulin (an B Zellen)
- T Zell Rezeptor
- B Zell Antigenrezeptor (Immunglobulin-membranständig)
- T Zell Antigenrezeptor (TCR)
Spezifität der B und T Zellen
- B-Zelle: jede einzelne B-Zelle kann ausschließlich Antikörper (B Zell Rezeptor) einer einzigen Spezifität synthetisieren und auf Zelloberfläche exprimieren -> nur ein Antigen von Zelle erkennbar
- > B-Zell Rezeptorvielfalt durch Genomumordnung (rearrangement) durch Rekombination
- T-Zelle: jede einzelne T-Zelle kann ausschließlich T-Zell Rezeptoren einer einzigen Spezifität synthetisieren und auf der Zelloberfläche exprimieren
Was können B und T Zellen erkennen?
- B Zellen können native komplexe Antigene erkennen
2. T Zell Antigene können das nicht -> können nur Oberflächenpeptide einer anderen Zelle erkennen
Antigenerkennung durch T-Zellen
- TCR von CD8+ T-Zelle erkennt mittels Ko-Rezeptor CD8 das MHC Klasse 1 (zB HLA-A,B,C) von jeder nukleirten Zelle
- TCR von CD4+ T-Zelle erkennt mittels Ko-Rezeptor CD4 das MHC Klasse 2 (zB HLA-DP,DQ,DR) von antigenpräsentierenden Zellen (APC)
MHC Klasse 1
Processing and presentation of antigens -> endogenous/cytosol antigens
- cytosolic proteins are degraded to peptide fragments by the proteasome (large multicatalytic protease)
- TAP transporter delivers a peptide that binds to the MHC class 1 molecule and completes its folding. Fully folded MHC class 1 molecule is released from the TAP complex and exported
- Vesicle transport via Golgi complex to cell surface -> MHC 1 with bound peptide
- Proteasome kann auch virale Proteine zerkleinern
MHC Klasse 2
Processing and presentation of antigens -> exogenous/internalized antigens
- Antigen is taken up into intracellular vesicles
- acidification of vesicles activates proteases to degrade antigen into peptide fragments
- vesicles containing peptide fragments fuse with vesicles containing MHC class 2
- bound peptide is transported by MHC class 2 to cell surface
Aktivierung von naiven T Zellen
- TCR von T Zellen an MHC mit gebundenen Peptid an APC
- beim ersten Mal brauchen naive T Zellen zwei Signale:
a) Bindung TCR und CD3
b) Ko Stimulation durch CD28 an B7 von APC (Makrophage/B Zelle/dendritische Zelle) - durch zwei Signale wird T Zelle aktiv und schüttet IL-2 (Wachstumsfaktor) aus
- gleichzeitige Ausbildung IL-2 Rezeptor auf T Zellenoberfläche
- autokrine Stimulation: IL-2 an IL-2 Rezeptor => Proliferation = klonale Expansion
T Zell vermittelte Immunantwort auf Viren
- Knochenmark produziert unreife T Zellen
- +/- Selektion im Thymus -> Aussortieren von T Zellen, die körpereigene Strukturen erkennen
- 1-2% reife, naive T Zellen gehen ins Blut über
- zirkulieren im Blut und in Lymphknoten -> können nicht ins periphere Gewebe
- T Zellen suchen im Lymphknoten nach ihrem Antigen - wandern über efferente Lymphe in Herz und Blut
- bei Infektion: Virus infiziert Hautzellen -> in dendritischen Zellen erfolgt MHC-1 Bildung, diese wandern über affarente Lymphe in Lymphknoten: präsentieren virales Pepita
- bei Infektion: T Zelle findet Peptid an MHC1 => klonale Expansion -> es entsteht “Armee” von Effektor T Zellen -> Effektor T Zellen wandern über efferente Lymphe und Blut zum infizierten peripheren Gewebe
- Töten von Virus-infizierten Zellen durch CD8+ (CTL)/zytotoxischen T Zellen => aktivierte T Zelle setzt Perforin und Granzymes frei -> Poren töten Zelle
Was sind “naked cells”?
Viren, die Antigen Präsentation von MHC-1 blockieren.
- blockieren TAP oder Golgi Komplex oder Vesikelbildung
- Zellen ohne MHC-1 auf Oberfläche werden nicht von CD8+ T Zellen erkannt
=> Lösung des Immunsystems: NK Zellen können auch ohne MHC-1 töten
Natural Killer (NK) Zellen
- töten Zellen, die kein MHC1 Molekül auf Oberfläche haben
- MHC-1 = negatives Signal: immer dominant, kein Töten
- Activating ligand = positives Signal -> Töten
T Zell vermittelte Immunantwort auf Bakterien
- Knochenmark produziert unreife T Zellen
- +/- Selektion im Thymus -> Aussortieren von T Zellen, die körpereigene Strukturen erkennen
- 1-2% reife, naive T Zellen gehen ins Blut über
- zirkulieren im Blut und in Lymphknoten -> können nicht ins periphere Gewebe
- T Zellen suchen im Lymphknoten nach ihrem Antigen - wandern über efferente Lymphe in Herz und Blut
- bei Infektion werden im Lymphknoten bakterielle Antigene präsentiert, jetzt werden CD4+ T Zellen benötigt
Differenzierungsschritt CD4+ Zellen
- CD4+ Th1 Antwort: Zytokin Sekretion -> IFNgamma, TNF, IL2 => Makrophagen Aktivierung führt zum Abtöten phagozytierter intrazellulärer Erreger
- CD4+ Th2 Antwort: Zytokin Sekretion -> IL4, IL5, IL6 => B Zell Aktivierung führt zur Antikörper-Produktion, wirkt also gegen extrazelluläre Erreger
Aktivierung von naiven CD4+ T Zellen
Signal 1: TCR der T Zelle erkennt mit CD4 Antigen an MHC auf APC
Signal 2: CD28 der T Zelle erkennt B7 der APC
Signal 3: Rezeptor an T Zelle erkennt von APC freigesetzte Zytokine
- > IL12 zur CD4+ Th1 Antwort
- IL4 zur CD4+ Th2 Antwort
Funktionen der T Lymphozyten
- CD8+ zytotoxische T Zellen (CTL): Abtöten virusinfizierter Zellen
- CD4+ T Helferzellen:
Th1: Makrophagen Aktivierung (zelluläre Immunantwort)
Th2: B Zell Aktivierung - Induktion der Antikörperproduktion (humorale Immunantwort)
Th2 Zellen aktivieren Antikörperproduktion
1: Antigen Erkennung induziert Expression von Effektor Molekülen der T Zelle, die die B Zelle aktivieren
2: B-Zell Proliferation
3: Differenzierung in Antikörper-sekretierenden Plasmazellen
Funktionen der Antikörper
- Aktivierung von Komplement -> Lyse
- Opsonisierung -> Phagozytose
- Neutralisierung von Toxinen und Krankheitserregern
Neutralisierung von Toxinen durch Antikörper
Zwei oder Drei Antikörper binden Toxin und halten es so von Rezeptoren fern
Diptherietoxin
A-B Toxin: B Teil verantwortlich für Bindung und A-Teil ist toxischer Teil, der die Proteinsynthese unterbricht => A an EF-2 am Ribosom
Neutralisierung von Bakterien
- Kolonisierung der Zell Oberfläche via bakterielle adhesins
- einige Bakterien werden internalisiert und propagieren in internalen Vesikeln
- Antikörper gegen adhesins verhindern Kolonisierung und Aufnahme
Neutralisierung von Viren
- Viren binden an Rezeptor auf Zell Oberfläche
- Rezeptor-vermittelte Endozytose von Virus
- Azidifizierung des Endosoms nachdem Endozytose -> Fusion von Virus mit Zelle und Freisetzung viraler DNA
- Antikörper blockiert Virus-Bindung an Rezeptor -> gegen B Teil gerichtet
=> aber auch Präsentation via MHC-2 führt zu Formierung von Antikörpern gegen virale Antigene
