genetyka stasie (1 – 19) Flashcards
Aberracja chromosomowa
- zmiana materiału genetycznego, która jest widoczna w
mikroskopie optycznym
1) liczbowe, w których komórki somatyczne zawierają nieprawidłową
liczbę prawidłowych chromosomów
2) strukturalne, w których komórki somatyczne zawierają jeden lub więcej nieprawidłowych chromosomów.
podejrzenie aberracji - diagnostyka
- kariotyp
- FISH (podejrzewana mikrodelecja)
Poliploidia
Komórki, w których liczba chromosomów stanowi wielokrotność liczby haploidalnej-23, (ale większa niż
liczba diploidalna)nazywamy poliploidami (np. 69, XXY)
Aneuplodia
Jeżeli liczba chromosomów w kariotypie nie stanowi prostej wielokrotności liczby haploidalnej, np. 47, XXY,
albo 45,X to mówi się o aneuploidii.
Najczęstsze aneuploidie autosomów to
· Zespół Downa - 21+
· Zespół Edwardsa - 18+
· Zespół Pataua - 13+
Najczęstsze aneuploidie chromosomów płciowych
· Zespół Turnera · 45,X · 45X/46,XX · 45,X/47,XXX · 45,X/46,XX/47,XXX
· Zespół Klinefeltera (to najczęstsza aneuploidia u człowieka wg wikipedii)
· 47,XXY
Najczęstsze aberracje strukturalne
· Translokacje - to przeniesienie materiału z jednego chromosomu na drugi. Powstają wskutek złamań i nieprawidłowej naprawy chromosomów, w wyniku czego dochodzi do przegrupowania materiału genetycznego między dwoma chromosomami
(chloniak, miesiak, bialaczka)
Translokacja wzajemna
- dwa chromosomy wymieniają między sobą odcinki. Całkowita liczba chromosomów pozostaje niezmieniona, a dwa spośród nich mają nieprawidłowe kształty.
Translokacja robertsonowska
- łącza się całe lub prawie całe ramiona długie chromosomów (Q). Miejscem połączenia jest rejon centromeru.
- Dochodzi do utraty ramion krótkich (P!!). W kariotypie stwierdza się brak chromosomu.
- Dotyczą chromosomów akrocentrycznych dużych (13, 14 i 15 pary) lub małych (21 i 22 pary)
- Krótkie ramiona chromosomów akrocentrycznych zbudowane są z nieczynnej genetycznie
heterochromatyny (nie zawierają genów struktury tylko wielokrotne kopie rRNA) i są zwykle
eliminowane z komórki (ich utrata nie wpływa na ujawnienie się objawów u nosiciela, a jedyną
konsekwencją jest zbalansowany kariotyp ilością 45 chromosomów)
W translokacjach zrównoważonych -
zasadniczo nie zmienia się ilość materiału genetycznego, ale następuje zmiana jego rozmieszczenia w genomie. Liczba chromosomów może być prawidłowa lub zmieniona.
Aberracja ta może nie przejawiać się fenotypowo.
Translokacja niezrównoważona
nosiciel translokacji wzajemnej -> 4 rodzaje
gamet, 50% niezrównoważona.
-> nieprawidłowa ilości materiału genetycznego w chromosomach, zespół chorobowy. Ilość materiału jest większa, a liczba chromosomów jest prawidłowa(?!!). W tym przypadku zawsze dochodzi do ujawnienia
fenotypowego choroby
- przeważająca część nieprawidłowych płodów obumiera wewnątrzmacicznie lub ulega poronieniu
Chromosom akrocentryczny
to taki chromosom, w którym centromer położony jest blisko końca chromatyd
Najczęściej u człowieka dochodzi do fuzji centrycznej chromosomów (translokacja robertsonowska)
13 i 14 pary oraz 14 i 21 pary.
· Nosicielstwo translokacji robertsonowskiej dotyczącej chromosomów 14 i 21 pary wiąże się ze
zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu Downa u potomstwa
· Dla nosicieli żeńskich ryzyko 10-15%, a dla męskich 2-5%
Inwersje
· Odwrócenie fragmentu chromosomu o 180 stopni na skutek pęknięcia chromosomu w dwóch miejscach
· Jeśli odwrócony fragment nie zawiera centromeru, wtedy odwrócenie nazywamy inwersją paracentryczną (inwersja ograniczona do jednego
ramienia chromosomu)
· Jeżeli odwrócony fragment obejmuje centromer, wtedy odwrócenie określamy jako inwersje pericentryczną
Delecje
· Utrata fragmentu chromosomu w wyniku pęknięcia
chromosomu w dwóch miejscach (delecja interstycjalna) lub w jednym (delecja terminalna)
Przykładem zespołu delecyjnego jest utrata końca ramion
krótkich chromosomu 5 (P!!!), nazywana w związku z tym zespołem 5p- lub monosomią 5p.
Chore dzieci wykazują we wczesnym niemowlęctwie
wysoki, miauczący krzyk, dlatego zespół ten znany jest
też jako zespół „krzyku kota”
Choroby u podłoża których leży mikrodelecja określane są - (+przyklady chorob)
- zespołami genów sąsiadujących
· Przykłady chorób spowodowanych mikrodelecjami · CATCH22 (DG/VCFS) · Zespół diGeorge’a · Zespół Pradera i Williego · Zespół Angelmana · Zespół Williamsa · Zespól Millera i Diekera · Zespół Smitha-Magenisa · Zespół Wolfa i Hirshorna · Zespół Rubinsteina-Taybiego · Zespół Alegille’a · Zespół Beckwitha-WIedemanna · Zespół TRPS · Aniridia i asocjacje AWTA, AGR, WAGR
Izochromosomy
+nejczestszy izochromosom u czlowieka
Są to chromosomy zbudowane z dwóch długich lub krótkich ramion. Powstają w wyniku duplikacji jednego i
delecji drugiego ramienia. Ich przyczyną jest nieprawidłowy podział w obrębie centromeru (poprzeczny, a nie
podłużny).
● U człowieka najczęściej stwierdza się izochromosom długich ramion chromosomu X (Q!!!) w przebiegu zespołu
Turnera.
Chromosomy dicenryczne
● Powstają zazwyczaj w wyniku translokacji I charakteryzują się obecnością 2 centromerów
Chromosomy markerowe (fragmenty centryczne)
- wszystkie chromosomy, których pochodzenie i mechanizm powstania nie są znane.
● Zwykle występują jako małe dodatkowe chromosomy bez znaczenia klinicznego (jeśli zbudowane są z
heterochromatyny (=nieaktywna)
● Mogą być przyczyną nieprawidłowości genotypowych, jeśli zbudowane są z euchromatyna (=aktywna)
● Markery są niestabilne, z tego powodu część komórek traci je podczas podziałów mitotycznych, co jest
przyczyną mozaikowatości kariotypu
Dziedziczenie mendlowskie
=monogenowe
Dziedziczenie autosomalne dominujące, czynniki komplikujace:
· Różnorodność ekspresji = w jednej rodzinie chorzy mogą wykazywać różne nasilenie objawów
· Brak penetracji, lub niepełna penetracja = tzn. brak objawów u osoby posiadającej zmutowany allel – w rodowodzie występuje pozorna luka pokoleniowa (np. przy raku jelita grubego)
· Choroba występuje mimo negatywnego wywiadu rodzinnego
· Przyczyną tego może być:
· nowe mutacje
· Mozaikowość germinalna
· Homozygotyczność (rzadko)
Mozaikowość gonad (mozaikowość germinalna) to …
- obecność zmutowanych genów tylko w części komórek gonad jednego z rodziców. Efektem tego może być urodzenie kolejnych chorych dzieci z małżeństw klinicznie zdrowych osób, u których też nie stwierdzono obecności mutacji genowej w DNA izolowanym z limfocytów krwi lub/i fibroblastów krwi
Przykłady chorób AD (od najczęstszych)
· Otoskleroza · Hipercholesterolemia rodzinna · Torbielowatość nerek u dorosłych · Mnogie wyrośla kostne · Choroba Huntingtona · Nerwiakowłókniakowatość · Dystrofia miotoniczna · Polipowatość jelita grubego · Ślepota, postać dominująca · Głuchota wrodzona · Achondroplazja · Stwardnienie guzowate · Zespół Ehlersa-Danlosa · Zespół Marfana · Zespół Noonan · Wrodzona łamliwość kości (część przypadków)
Przykłady chorób AR (od najczęstszych)
· Mukowiscydoza · Upośledzenie umysłowe · Głuchota wrodzona · Fenyloketouria · Rdzeniowy zanik mięśni · Ślepota wrodzona · Wrodzony przerost kory nadnerczy · Mukopolisacharydozy · Zespół Hurler · Ataksja Friedricha · Galaktozemia · Glikogenozy · Albinizm oczno-skórny · Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa · talasemia
Dziedziczenie autosomalne kodominujące
Oba allele tego samego genu są równoważne i ujawniają się w fenotypie
Przykłady:
● Główne grupy krwi (AB, MN)
● Antygeny zgodności tkankowej
Dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X
Przebieg choroby u mężczyzn jest podobny (brak zmienności w ekspresji)
Objawy choroby mogą wystąpić u nosicielki TYLKO w przypadku:
· przeważającej inaktywacji chromosomu X z prawidłowym allelem („niefortunna” lionizacja ),
· nowej mutacji na drugim chromosomie X,
· zespołu Turnera,
· translokacji chromosomu X na autosom
Synowie chorych mężczyzn będą zdrowi, ponieważ ojciec przekazuje swemu synowi CHROMOSOM Y
Przykłady chorób recesywnych sprzężonych z chromosomem X (od najczęstszych)
- Daltonizm (czerwono-zielony)
· Zespół łamliwego chromosomu X
· Dystrofie mięśniowe Duchenne’a i Beckera
· Hemofilia typu A i B
· Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej
· Zespół Hunter (mukopolisacharydoza typu II)
· Rybia łuska
· Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (choroba Brutona)
Dziedziczenie dominujące sprzężone z chromosomem X +przyklady
-lionizacja u kobiet
- witamino D-oporna odmiana krzywicy
· zespół Coffina-Lowry’ego
· W niektórych w taki sposób dziedziczonych chorobach występuje efekt letalny dla płodów męskich, a tym
samym obserwuje się wyłącznie chore kobiety, np.
· zespół Retta
· zespół nietrzymania barwnika (incontinentia pigmenti)
Niemendlowskie mechanizmy dziedziczenia chorób/wad
1) Mutacje dynamiczne
2) Genomowe piętno rodzicielskie (imprinting, naznaczenie genomowi)
3) Choroby uwarunkowane dziedziczeniem mitochondrialnym
4) Mozaikowatość somatyczna
5) Disomia rodzicielska
:’( let me cry a bit…. to dopiero 1/6 materialu
Niemendlowskie mechanizmy dziedziczenia chorób/wad
1) Mutacje dynamiczne
ekspansje trinukleotydowych sekwencji
powtarzalnych
mejoza => ekspansja tripletow (x100+) =>uszkodzenia białka kodowanego przez dany gen.
● nasilenie objawów klinicznych jest proporcjonalne do liczby powtórzeń
● antycacja
● (moze byc) stan permutacji, bezobjawowy, ale (+) ryzyko wystąpienia pełnej mutacji w kolejnym pokoleniu
wspólne cechy chorob (wymienione w fiszce o antycypacji)
najczescie CAG = glutamina (wiec podgrupę chorob ekspansji poliglutaminowych (PolyQ)).
Niemendlowskie mechanizmy dziedziczenia chorób/wad
2) Genomowe piętno rodzicielskie (imprinting, naznaczenie genomowi)
Zjawisko różnej ekspresji genów, zależnej od ich pochodzenia rodzicielskiego (=PLCI).
Brak informacji genetycznej w określonym loci pochodzenia ojcowskiego jest odpowiedzialneza następujące zespoły wad genetycznych człowieka:
o Pradera-Willego (chromosom 15q) (a gdy w tym loci brak informacji matczynej to zespół Angelmana) o Kociego krzyku (5p) o Beckwitha - Widemanna (11p) o Millera-Diekera (17p) o Wolfa-Hirschhorna (4p) =BMW
Brak w określonym loci informacji pochodzenia matczynego odpowiedzialny jest za występowanie zespołów:
o Angelmana (15q),
o DiGeorge’a (22q),
o zespołu włosowo-nosowo-paliczkowego typu II (8q)
- nowotwory, ekspresja niektórych onkogenów. *szczególnie ciężkie postaci dystrofii miotonicznej
- część przypadków choroby Huntingtona ujawniającej się w wieku dziecięcym
Niemendlowskie mechanizmy dziedziczenia chorób/wad
3) Choroby uwarunkowane dziedziczeniem mitochondrialnym
● Liczba chorób uwarunkowanych mutacjami w mtDNA jest niewielka, a ich manifestacja kliniczna obejmuje
zwykle narządy bogate w mitochondria ze względu na wysokie zapotrzebowanie energetyczne (mięsień
sercowy, mięśnie okoruchowe, ośrodkowy układ nerwowy, siatkówka)
● Efekt matczyny
○ chora matka przekazuje cechę wszystkim swoim dzieciom, objawy kliniczne u jej potomstwa mogą
rozpocząć się w różnym wieku i mieć różne nasilenie
● zmienność fenotypowa jest zależna od zjawiska heteroplazmii
● Przykłady: OKO UCHO MITOCHONDRIA PADACZKA
○ Zanik nerwu wzrokowego Lebera
○ Głuchota izolowana
○ Neuropatia obwodowa z atakcją i zwyrodnienie barwnikowym siatkówki (NARP)
○ Cukrzyca insulinoniezależna z głuchotą (NIDDMD)
○ Encefalopatia mitochondrialna z kwasicą mleczanową i napadami przypominającymi udar mózgu (MELAS)
○ Padaczka miokloniczna
○ Zespół Pearsona
○ Porażenie nerwów mięśni zewnętrznych oka (zespół Kearnsa-Sayre’a)
Niemendlowskie mechanizmy dziedziczenia chorób/wad
4) Mozaikowatość somatyczna
przyczyny
“zalety”
przyklady
- obecność u jednej osoby 2+ liczby linii komórkowych wywodzących się z pojedynczej
zygoty, które różnią się kariotypem (składem ilościowym bądź strukturalnym chromosomów) lub genotypem
● Spowodowana jest błędem „postzygotycznym” i może się pojawić w każdym okresie życia. Okres w którym mozaikowatość się pojawia, determinuje proporcje, w jakich występują te dwie linie komórkowe, co ma bezpośredni wpływ na ciężkość zmian fenotypu spowodowanych obecnością nieprawidłowej linii komórkowej.
Moze powstac:
● np podczas mitotycznych podziałów zygoty (zjawisko nondysjunkcji)
● obecność u danej osoby przynajmniej dwóch linii komórkowych o różnej liczbie chromosomów
ZALETY ● mniejsze nasilenie cech (-) u chorych, bo aberracja nie we wszystkich komórkach
PRZYKLADY ● Obserwuje się ją np. w zespołach Downa, Turnera (EEEJ NO TURNERA TO NIE DOTYCZY KOMOREK SOMATYCZNYCH) – wówczas fenotyp chorego jest zmieniony mniej niż w aneuploidii całkowitej
Niemendlowskie mechanizmy dziedziczenia chorób/wad
5) Disomia rodzicielska
Stan ten występuje wtedy, gdy oba chromosomy danej pary pochodzą od jednego rodzica.
● konsekwencja utraty jednego z chromosomów u zarodków trisomicznych (obrona przed stanem trisomicznym)/ wynik nieprawidłowego rozdzielenia chromosomów w podziale
mitotycznym.
● Jeśli trisomia jest wynikiem nondysjunkcji w PIERWSZYM podziale mejotycznym, to oba chromosomy
homologiczne pochodzą od jednego rodzica – jest to HETERODISOMIA.
● Jeśli nondysjunkcja ma miejsce w DRUGIM podziale mejotycznym, to oba chromosomy są kopiami tego samego chromosomu – jest to IZODISOMIA.
● Kariotyp osoby z heterodisomią lub izodisomią jest prawidłowy, jednak mogą wystąpić objawy chorobowe na
skutek naznaczenia genomowego, (+) ryzyko wystąpienia chorób o autosomalnym recesywnym modelu dziedziczenia
Możliwe konsekwencje pod postacią:
● Naznaczenia genomowego, homozygotyczności ze względu na zmutowany recesywny allel
Disomia rodzicielska, choroby:
Przykłady kliniczne:
● mozaikowatość łożyskowa (trisomia à chrom. lag)
● karłowatość Silvera i Russela: chromosom 7
● zespoły: Pradera-Williego i Angelmana ( 15 )
heteroplazmia
= współistnienie prawidłowych i zmutowanych
cząsteczek mtDNA w komórce, przy czym proporcja między nimi jest zmienna
W chorobach mitochondrianych mutacja mtDNA jest zwykle obecna tylko w części mitochondriów,
komórki zawierają więc mieszankę prawidłowego i zmutowanego mtDNA.
Antycypacja
= objawy choroby uwarunkowanej genetycznie zaczynają objawiać coraz wcześniej i w coraz większym nasileniu w następujących po sobie pokoleniach.
w chorobach spowodowanych powtórzeniami trinukleotydów, do których zalicza się:
- pląsawicę Huntingtona
- zespół łamliwego chromosomu X
- dystrofię miotoniczną
- chorobę Friedreicha
- kilka typów ataksji rdzeniowo-móżdżkowych.
BO trójnukleotydowe powtórzenia znajdujące się w genach powiązanych z rozwojem schorzeń ulegają z pokolenia na pokolenie systematycznej ekspansji (MUTACJA DYNAMICZNA), przez co choroba ujawnia się coraz wcześniej, a jej objawy są coraz cięższe.
