genetyka artykul ? "Terapia genowa" Flashcards
promotory indukowalne
mają największą przyszłość w terapii, które uaktywnią transkrypcję np. po podaniu kwasu retynowego.
W terapii genowej zakażenia HIV
próbuje się wykorzystać jako element kontrolny fragment sekwencji samego wirusa (long terminal repeat - LTR), który aktywuje transkrypcję jedynie w zakażonych komórkach mających ekspresję wirusowego białka tat.
retrowirus (ter.genowa)
wprowadza RNA => integracja z domenem
zaleta: słabe dzialanie cytopatogenne
*długotrwałą modyfikację genu, przy niewielkiej mutagenności; integrują się jedynie z genomem komórek dzielących się (z wyjątkiem lentiwirusów, np. HIV)
Celem terapii genowej może być:
terapia suplementacyjna + supresyjna
1) zastąpienie uszkodzonego przez mutację genu
2) hamowanie ekspresji genu, który wymknął się spod kontroli (terapia supresyjna).
adenowirus
wprowadza DNA => nie ma integracji z domenem
zaleta: słabe dzialanie cytopatogenne
*(nablonek) białka adenowirusa wyzwalają odpowiedź układu odporności
wirusy opryszczki
wprowadza DNA => nie ma integracji z domenem
wada: silne dzialanie cytopatogenne
*(układ nerwowy) zakażenie przechodzi w stan latentny; trudno uzyskać tak zmodyfikowany wektor, który nie powodowałby cytolizy zakażonych komórek
wirusy skojarzone z adenowirusem (satelitarne)
wprowadza DNA => integracja z domenem
zaleta: słabe dzialanie cytopatogenne
*integracja z genomem komórek nie dzielących się; mogą przenosić jedynie niewielkie geny
problemy terapii suplementarnej
W trakcie terapii genowej nie można ingerować w materiał genetyczny linii zarodkowej człowieka. Próby takich zmian przypominałyby genetyczne modyfikacje, jakim poddaje się warzywa i owoce, by podnieść ich walory użytkowe.
Modyfikacjom genetycznym trzeba więc poddać tylko te komórki, w obrębie których defekt jest krytyczny dla stanu zdrowia, ale możliwy do skorygowania.
mukowiscydoza, przeszkoda dla terapii genowej
dotarcie do puli komórek rezerwowych, z których powstają komórki nabłonkowe gruczołów wydzielania zewnętrznego.
dystrofia mięśniowa, przeszkoda dla terapii genowej
proby:
1) miocyty, do których wprowadzono korygujący gen dystrofiny, niechętnie się nim dzielą z sąsiednimi komórkami mięśniowymi.
2) podane domięśniowo prawidłowe mioblasty zarodka człowieka => tworzą spójnię komórkową z chorymi miocytami, ale sprawność tego procesu jest zbyt mała, by efekt mógł zostać zauważony w postaci poprawy klinicznej.
terapia genowa zastosowana w przypadku choroby komórek krwi, jej przegroda
względna na dostępność obecnych w szpiku komórek macierzystych. Komórki te można wyizolować, zmodyfikować genetycznie in vitro i przetoczyć choremu w oczekiwaniu, że skolonizują ponownie szpik czerwony.
to w czym jest problem?
Komórki skutecznie zmodyfikowane nie uzyskały przewagi nad przeważającymi komórkami macierzystymi z wrodzonym defektem i po kilku latach ich liczba zmniejszyła się tak bardzo, że ponownie trzeba było podawać bardzo drogi enzym dożylnie w formie terapii zastępczej.
terapia celowa
0) przeciwciałami rozpoznającymi nowotwory.
1) tumor infiltrating lymphocytes - TIL => rozpoznają komórki guza nowotworowego
2) wirusy o wybiórczych tropizmach narządowych.
adenowirus(tropizm trzustkowy)+gen kinazy tymidynowej powoduje, że podany choremu acyklowir zamieniany jest w toksyczne metabolity, które skutecznie hamują podziały komórek raka trzustki.
mukowiscydoza, mozliwa terapia
przy obnizone T do 28C bialko/ eksperymentalnie zwiększono ekspresję czaperonów mutowane jest stabilne i pelni swoje funkcje
W uogólnionej amyloidozie starczej…
mechanizm choroby
nowo produkowana transtyretryna, wskutek zmian zachodzących w lizosomach z wiekiem, zatrzymuje w nich swój proces fałdowania na etapie amyloidogennego prekursora.
ubikwitylacja
*Ubikwityna C-koniec GLY, a cała cząsteczka zawiera 7 reszt LYS
Proces wytworzenia wiązania typu amidowego między C-końcową GLY ubikwityny a e-aminową resztą LYS należącą do innej cząsteczki ubikwityny lub cząsteczki innego polipeptydu.
sygnaly degradacji bialek przez przylaczanie ubikwityny - trzy!
1) sekwencja aa N-degron + reszty LYS w polipeptydzie, który podlega degradacji
2) (krótki czas trwania białka) zakodowana sekwencja ubikwityny w N-końcu białka => obligatoryjnej degradacji (ubiquitin fusion degradation - UFD)
np. u enzymów dokonujących naprawy uszkodzonego DNA, których aktywność przetrwała do momentu replikacji mogłaby spowodować powstanie mutacji
3) sekwencje aa, np. PEST (Pro-Glu-Ser-Thr), obecne aż w 1/3 wszystkich znanych sekwencji kodujących
Limit/liczba Hayflicka
– maksymalna liczba podziałów komórkowych.
1) istnieje dodatnia korelacja pomiędzy pozostałą liczbą możliwych podziałów komórki a długością telomerów
2) iczba podziałów jest zależna od rodzaju komórki i organizmu, z którego pochodzi. *Dla ludzi wynosi ona około 50
!!!! Limit Hayflicka dotyczy tylko komórek zróżnicowanych – komórki macierzyste mogą dzielić się bez ograniczeń. Nie dotyczy on także komórek nowotworowych.
proces starzenia się organizmu
1) akumulacja nieprawidłowych białek w komórkach nie-dzielących się (np. neuronach)
2) programowana śmierc niektórych komórek
3) długość telomerów (niedostateczna aktywnośc telomerazy)
