Génétique clinique Flashcards
Quelles sont quelques notions de temporalité par rapport à la grossesse?
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Quelles sont les 3 grandes étapes de développement utérin?
- Période pré-embryonnaire
- Fécondation - implantation du blastocyste a/n endomètre
- Période embryonnaire
- Implantation - fin de l’organogénèse
- Période foetale
- Fin de l’organogenèse - naissance
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Que se passe-t-il lors de la période pré-embryonnaire?
[Fécondation - Implantation du blastocyste au niveau de l’endomètre]
Cette période s’amorce dès la formation du zygote et se termine vers la fin de la 2e semaine post-fécondation.
*Zygote = résultat de la fécondation, i.e. union d’un ovule et d’un spermatozoïde dont les noyaux respectifs fusionnent afin de rétablir le nombre de chromosomes (46); se forme dans les heures suivant le coït au niveau du tiers externe de la trompe utérine
Cette période comprend la division cellulaire du zygote en blastomères.
- 2-4-8-16-32… cellules
- 16 cellules = morula (« petite mûre » au niveau de la cavité utérine) 4e j post-fécondation
- 32 cellules = blastocyste (doté de 2 pôles), stade qui succède la morula
- Pôle embryonnaire (futur foetus)
- Pôle trophoblastique (futur placenta)
Cette période comprend aussi la migration du zygote vers la cavité utérine
- S’effectue concomitamment aux divisions cellulaires
Elle comprend l’implantation du blastocyste dans l’endomètre
- « Nidation », a lieu le 6e jour post-fécondation
- Communication rapide avec la circulation sanguine maternelle
- Développement de structures extra-embryonnaires
La sensibilité aux agents tératogènes est relativement limitée en période pré-embryonnaire.
- Pas de réseau vasculaire entre la mère et le foetus instauré
- Loi du « tout ou rien » (résistance ou avortement spontané précoce; le cas échéant, c’est souvent dû à des malformations chromosomiques sous-jacentes, donc soit le produit de conception résiste et n’en conserve aucune séquelle, soit il s’éteint)
Donc les étapes de la période pré-embryonnaire sont :
- Division cellulaire
- Migration
- Implantation
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Que se passe-t-il durant la période embryonnaire?
[Implantation - Fin de l’organogenèse]
Elle s’étend du début de la 3e semaine ad fin de la 8e semaine post-fécondation.
C’est la période cruciale dans laquelle il faut ÉVITER l’exposition aux tératogènes
Les cellules se différencient et l’organogenèse a lieu, une exposition à un agent tératogène peut donc engendrer une malformation; plus l’exposition est précoce, plus la malformation est importante.
La période embryonnaire est constituée de 4 étapes :
- Gastrulation
- Neurulation
- Invagination
- Organogenèse
En quoi consiste la gastrulation (période embryonnaire) ?
Elle se déroule entre le 15e et le 18e jour. C’est l’étape la plus importante du développement embryonnaire. Il y a la formation de la lignée primitive, soit l’apparition des 3 feuillets embryonnaires (ectoderme, mésoderme, endoderme)
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Qu’est-ce que la différenciation cellulaire?
Spécialisation des cellules embryonnaires primitives en 200 types de cellules distinctes chez un individu complètement développé.
Qu’est-ce que la détermination cellulaire?
Rôle de chaque cellule dans la physiologie de l’organisme se précise. On compte près de 200 types cellulaires distincts (neurones, myocytes, hépatocytes, etc.)
La détermination cellulaire dépend de :
- L’environnement dans lequel la cellule évolue
- La position d’une cellule à l’intérieur d’un champ particulier de développement
Dans la phase de gastrulation, les cellules se différencient et se déterminent.
En quoi consiste la neurulation?
Elle a lieu entre les 18e et 28e jours post-fécondation. Elle consiste en la formation du système nerveux primitif. Différentes malformations peuvent survenir durant la neurulation :
- Central anencéphalie
- Périphérique spina bifida
L’acide folique aide à prévenir ces malformations neurales, les femmes qui tentent de procréer et les femmes enceintes doivent en prendre (3 mois pré-conception + durant la grossesse). La moelle épinière va passer au centre du tube neural créé par l’invagination de la plaque neurale.
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En quoi consiste l’invagination?
Avant cette étape, les 3 feuillets forment un disque. Vers la 4e semaine de vie intra-utérine, il se produit la fermeture du disque trilaminaire, de manière à ce que les feuillets s’organisent en une structure cylindrique. C’est ce qu’on appelle l’invagination.
Plusieurs organes abdominaux sont à l’extérieur de la cavité abdominale avant que l’invagination n’ait lieu et doivent réaliser une rotation sur eux-mêmes de 260° pour atteindre leur configuration physiologique finale. Si ce mécanisme ne s’effectue pas adéquatement, il peut y avoir des malformations de la paroi digestive (p.ex. volvulus).
Un processus d’invagination inadéquat peut mener à une aN de fermeture de la paroi antérieure :
- Gastroschisis : Protusion des intestins
- Extrophie vésicale : Évagination de la vessie et de l’uretère
- Omphalocèle : Hernie des viscères autour du cordon ombilical dans une petite poche, souvent associé à des malformations cardiaques. Si le foie sort, on appelle ca un omphalocèle géant.
GASTROSCHISIS
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En quoi consiste l’organogénèse?
C’est la formation des membres et des organes de l’enfant à naître. Elle suit une séquence logique. À la fin de cette étape, le patron morphologique final est établi. L’embryon devient un foetus.
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Que se passe-t-il lors de la période foetale?
[Fin de l’organogenèse i.e. 9e sem à naissance]
Les organes sont tous complètement formés, ils ne font plus que croître et se développer. Une exposition à des tératogènes à cette étape n’entraîne pas de malformation, mais peut entraîner des anomalies développementales :
- retard de croissance,
- microcéphalie,
- retard intellectuel,
- troubles d’apprentissages, etc.
Quelles sont les périodes critiques de l’embryogénèse?
La période ÈMBRYONNAIRÈ est la période la plus critique de l’embryogenèse, particulièrement l’étape de la GASTRULATION.
Que peut-il arriver s’il y a une anomalie lors du développement intra-utérin?
La prévalence des anomalies congénitales est d’environ 3-4 % chez les nouveau-nés. Les anomalies congénitales peuvent résulter de différents processus pathologiques distincts:
- Une malformation correspond à un défaut morphologique d’un organe ou d’une partie du corps résultant d’un processus intrinsèque de développement anormal.
- Elle peut être isolée ou s’inscrire dans un syndrome polymalformatif.
- La présence de 3 malformations ou plus doit faire suspecter la présence d’un syndrome
- Un syndrome est une association de signes cliniques qui correspondent à un tableau clinique défini
Quels sont les principaux types d’anomalies congénitales?
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Quelles sont les principales étiologies des malformations congénitales?
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Qu’est-ce que la tératogénicité?
Un agent est dit tératogène lorsqu’il a le potentiel d’induire une anomalie développementale chez l’embryon ou le foetus qui y est exposé.
L’effet d’un agent tératogène quelconque sur l’enfant en développement est modulé par sa dose et varie selon l’âge de grossesse. La période où le foetus est le plus sensible est la période embryonnaire. Une exposition à un agent nocif au cours de cette étape est susceptible de générer une ou plusieurs malformation(s).
Quels sont les principaux agents tératogènes?
TORCHES : Toxoplasmose, rubéole, cytomégalovirus (CMV), herpès (simplex et zoster), syphilis
*La thalidomide était un agent sédatif utilisé contre les nausées chez les femmes enceintes, autorisé au Canada en 1961. Il s’est avéré avoir d’importants effets toxiques sur l’embryon
- surdité,
- cécité,
- défigurement,
- fente palatine,
- malformations d’organes,
- phocomélie
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La FDA a créé différentes catégories de médicaments afin de déterminer la sécurité de leur utilisation pendant la grossesse. Quelles sont les différentes catégories?
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Qu’est-ce que le syndrome d’alcoolisation foetale?
C’est une anomalie congénitale liée à l’alcool. C’est la première cause de déficience intellectuelle non génétique. L’alcool est tératogène à tous les trimestres (ROH traverse le placenta). En effet, la dose sécuritaire d’alcool est indéterminée, ainsi, on recommande de ne consommer 0 alcool durant la grossesse au Québec. On présume que la quantité de ROH consommée et la gravité des conséquences chez l’enfant sont proportionnels
Les sx incluent :
- Faciès particulier
- Raccourcissement des fentes palpébrales,
- sillon mal dessiné entre la lèvre supérieure et le nez,
- aplatissement de la région maxillaire,
- lèvre supérieure amincie
- Retard de croissance (staturopondéral prénatal et post-natal)
- Retard intellectuel
- Troubles d’apprentissage
- Anomalies et dysfonctions du SNC :
- microcéphalie
- hypotonie
- retards moteur et de la coordination
- TDAH et impulsivité, etc
Comment se transmettent les maladies génétiques?
Il existe 3 types de maladies génétiques.
1.Maladies multifactorielles (ou maladies génétiques complexes)
Elles ont une tendance familiale certaine, mais leur distribution n’obéit pas aux lois mendéliennes; de multiples facteurs génétiques et environnementaux sont impliqués.
2. Les maladies monogéniques
Elles résultent du dysfonctionnement d’un seul gène. Elles peuvent être héritées du patrimoine génétique ou acquises après une mutation de novo.
Un exemple est la sphérocytose :
maladie de la membrane des GR; 75% de transmission autosomale dominante, 25% de mutation de novo
3. Maladies chromosomiques
L’aneuploïdie signifie qu’un chromosome est absent ou surnuméraire. Il y a une altération chromosomique lorsqu’un segment de chromosome est absent ou surnuméraire.
Ces maladies ne sont PAS héréditaires, les parents ne sont pas porteurs. Le risque que l’enfant en soit atteint augmente proportionnellement avec l’âge maternel
Comment classe-t-on les maladies monogéniques?
Dans une maladie héréditaire autosomale récessive, lorsque les deux parents sont des porteurs sains, l’enfant a 25% des chances d’être atteint de la maladie et 50% des chances d’en être porteur.
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Quels sont des exemples de maladies monogéniques ainsi que leur mode de transmission et leur prévalence?
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Comment se déroule le dépistage des maladies génétiques au Québec?
La province de Québec dépiste peu de maladies à la naissance (5) en comparaison avec le reste du Canada (20 à 30). NOUVEAUTÉ 2018 : dépistage de la FKP
Le dépistage au Québec s’effectue en deux temps.
1. Dépistage néonatal sanguin (1969)
- 24h de vie
- Prélèvement au talon du bébé
- Avant le départ de l’hôpital
- 5 maladies génétiques autosomales récessives dépistées
2. Dépistage néonatal urinaire (1971)
- 3 semaines de vie
- Les parents doivent envoyer un échantillon via poste
- Maladies des acides aminés et organiques
Quelles sont les 5 maladies qu’on dépiste au dépistage néonatal sanguin?
1. Phénylcétonurie
- Défaut de dégradation de la phénylalanine
- Association avec retard mental (toxicité de [aa] trop élevée a/n cérébral)
- Tx = diète réduite en phénylalanine
2. Hypothyroïdie congénitale
- « Crétinisme » congénital s’il y a absence/dysgénésie de la glande thyroïde
- Importantes séquelles sur le développement cérébral
- Tx = hormones thyroïdiennes de remplacement (Synthroid)
3. Tyrosinémie de type 1
- Tyrosinémie hépato-rénale
- IH nécessitant greffe
- Tx = diète réduite en tyrosine + nitisone PO
4. Déficit en acyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne (MCADD)
- Hypoglycémies létales, qui représente une des causes de mort subite du nourrisson
- Tx = limitation des périodes de jeûne
5. Syndromes drépanocytaires majeurs
- Anémie falciforme (drépanocytose)
- Crises vaso-occlusives
- Asplénie fonctionnelle (prophylaxie ATB)
Quelles sont les trisomies les plus fréquentes?
- Trisomie 13 : Syndrome de Patau
- Trisomie 18 : Syndrome d’Èdwards
- Trisomie 21 : Syndrome de Down
Les trisomies 13 et 18 ont une survie très limitée (8-12 mois).
Qu’est-ce que le syndrome de Down?
C’est l’affection chromosomique la plus fréquente, touchant environ 1 nouveau-né vivant sur 700. Il y a un triple exemplaire du chromosome 21 (génotype constant), qui survient le plus souvent de façon sporadique. C’est la 1ère cause de retard intellectuel dans les pays industrialisés. La prévalence est la même F:H . L’incidence de T21 s’accroît proportionnellement avec l’âge maternel.
Le phénotype clinique varie grandement.
Quelles sont les manifestations cliniques qu’on peut retrouver chez un enfant ayant un syndrome de Down?
1. Déficience intellectuelle
La sévérité est variable, mais toujours présente
2. Petite taille
On a en effet une courbes de croissance spécifiques disponibles pour les patients avec une trisomie 21, pour le suivi de la taille, du poids et du périmètre crânien.
3. Anomalies crâniofaciales caractéristiques
- Fentes palpébrales
- Pli écanthique plus proéminent
- Taches de Brushfield (au niveau de ,’iris, taches blanchâtres sur le contour)
- Visage typiquement plat
- Distance interpupillaire augmentée (hypertélorisme)
- Palais ogival (langue tend à sortir davantage de la bouche)
4. Anomalies des extrémités
- Pli simien (ligne de la main qui travers la main)
- Bradydactylie (doigts courts)
- Clinodactylie du 5e doigt
5. Malformations cardiaques congénitales
Les enfants souffrant de trisomie 21 doivent avoir une échocardiaque à la naissance. La malformation cardiaque associée au syndrome de Down la plus fréquente est le canal atrioventriculaire.
6. Malformations digestives
- Atrésie duodénale (double bubble sign à la RX)
- Atrésie oesophagienne
- Imperforation anale
- Maladie de Hirschprung (trouble de la motilité intestinale)
- Maladie coeliaque (dépistage symptomatique)
7. Manifestations neurologiques
- Hypotonie
- Retard de développement moteur
- Démence précoce
8. Manifestations musculosquelettiques
- Instabilité atlanto-axiale, pour laquelle on doit demander une radiographie de la colonne
9. Manifestations endocriniennes
- Hypothyroïdie, on doit faire un dépistage annuel (TSH)
10. Manifestations oculaires
- Cataractes congénitales
- Strabisme
- Myopie
- Kératocône (la cornée est plus pointue, en forme de cône)
11. Manifestations ORL
- Surdité de conduction
- Otites moyennes aiguës
12. Manifestations oncologiques
- Leucémie lymphocytaire aiguë
- Tumeurs testiculaires
En quoi consiste le suivi d’un enfant présentant le syndrome de Down?
Grille de suivi régulier ad âge adulte comprenant plusieurs paramètres relatifs à l’identification de complications possibles et des malformations associées au syndrome de Down.
Le suivi doit porter une attention particulière aux éléments suivants:
- Croissance
- Développement, comportement et troubles neurologiques
- Affections oculaires
- Audition et problèmes ORL
- Dentition
- Hypothyroidie
- Instabilité atlanto-axiale
- Troubles respiratoires et apnées obstructives
- Anomalies cardiaques
- Troubles digestifs
- Anomalies hématologiques
- Affections cutanées
- Vaccins
- Soutien à la famille