Genética: La herencia y sus trastornos

Question 1

durante la vida de un individuo se
van introduciendo muchas nuevas mutaciones en el genoma de sus
células, aunque sólo un porcentaje ____________ de estos cambios
afectan a las células germinales y quedan fijados en el genoma de la
especie

Answer 1

pequeño

Question 2

los alelos que determinan la herencia manifiestan las siguientes características: se encuentran en dos formas alternativas, se transmiten de modo totalmente
aleatorio y uno de los alelos domina sobre el otro

Answer 2

Primera ley de Mendel

Question 3

las parejas de alelos se segregan no sólo aleatoriamente, sino de manera independiente para caracteres
distintos.

Answer 3

Segunda ley de Mendel

Question 4

penetrancia, codominancia, alelismo
múltiple y alelo letal; han modificado los

Answer 4

Postulados de Mendel

Question 5

llamadas sinónimas, sin cambio de
sentido: no cambian ningún aminoácido de la proteína
codificada, son biológicamente neutras, no están sujetas a
selección y son relativamente frecuentes.

Answer 5

Sustituciones silenciosas

Question 6

el cambio de nucleótidos origina un
cambio en la capacidad codificante del ARNm, por ejemplo mutaciones con cambio de sentido (hay cambio de aminoácidos)

Answer 6

Sustituciones no-sinónimas

Question 7

el aminoácido original y el nuevo
pertenecen al mismo grupo bioquímico

Answer 7

cambio conservativo

Question 8

aminoácido original y el nuevo
pertenecen a grupos bioquímicos distintos; generalmente son más graves

Answer 8

Cambio no-conservativo

Question 9

la mutación transforma un codón que codifica un aminoácido en un codón de terminación

Answer 9

Mutaciones sin sentido

Question 10

la mutación transforma un codón de terminación en un codón codificante, Ej. talasemia alpha

Answer 10

Mutaciones con ganancia de sentido

Question 11

Las mutaciones que son inestables han sido denominadas

Answer 11

dinámicas

Question 12

Para cada una de las enfermedades por mutaciones dinámicas existe un número límite específico de repeticiones, por encima del cual la enfermedad se manifiesta. El número de repeticiones debajo de este umbral (pero mayor al de los sujetos normales) se refiere como

Answer 12

permutación

Question 13

Una enfermedad es heredada de forma ___________ cuando una sola copia del gen portador de la mutación es suficiente para causar la enfermedad.

Answer 13

autosómica dominante (AD)

Question 14

Algunos portadores obligados de una mutación conocida como causa de una enfermedad AD pueden no
demostrar signos clínicos del desorden, mientras que otros individuos manifiestan los síntomas; concepto

Answer 14

penetrancia incompleta

Question 15

variaciones entre las manifestaciones y su severidad de
un individuo afectado a otro

Answer 15

expresividad variable

Question 16

manifestaciones clínicas aparentemente sin relación que dependen de un solo gen, como las manchas “café con leche” de la
neurofibromatosis

Answer 16

pleiotropía

Question 17

cuando los desórdenes AD se presentan en individuos cuyos padres no se encuentran afectados (que es la mayoría de los casos)

Answer 17

mutaciones espontáneas

Question 18

-La enfermedad aparece en todas las generaciones
-Cada hijo de un padre afectado tiene una probabilidad de 1 en 2
(50%) de ser afectado
-Hombres y mujeres son afectados de igual forma
-Se encuentra transmisión varón-varón
-Las enfermedades generalmente involucran mutaciones en genes
que codifican proteínas reguladoras o estructurales (colágeno)

Answer 18

Reglas de la herencia autosómica dominante

Question 19

-Autosómica dominante
-1 de cada 12,000 individuos
-Mutación en el codón 380 del gen del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos, ubicado en 4p16.3
-Clínica: rizomelia, tórax largo
y estrecho, cabeza grande con hipoplasia mesofacial y frente abombada, dedos en tridente, giba toracolumbar, articulaciones
hiperextensibles, restricción de la extensión de los codos, hidrocefalia, estenosis del canal espinal (que puede provocar compresión medular y muerte súbita), y siringomielia o diastenomielia.
-Manifestaciones radiológicas: calota de huesos grandes con base craneal y huesos faciales pequeños, pedículos vertebrales
cortos, acortamiento de la distancia interpeduncular en la columna
lumbar, huesos ilíacos cortos y redondeados, acetábulos planos,
huesos cilíndricos cortos con metáfisis ligeramente irregulares y
acampanadas, y peroné desproporcionadamente largo en
comparación con la tibia.

Answer 19

Acondroplasia

Question 20

-Auntosómica dominante
-1 de cada 3500 individuos y
-Mutación del gen de la neurofibromina, locus 17q11.2
-diagnóstico molecular imposible
-50% mutaciones de novo
-penetrancia 100%, expresión de la enfermedad es muy variable.
-Algunos individuos nunca son diagnosticados
-Clínica: manchas “café con leche”,
efélides agrupadas en las regiones axilar e inguinal, nódulos de Lisch
(hamartomas iridianos pigmentados y neurofibromas
-Síntomas más severos en el 10-20% de los casos (tumores cerebrales,
hipertensión, involucramiento esquelético como escoliosis, pseudoartrosis de la tibia) y desfiguración craneofacial.

Answer 20

Neurofibromatosis tipo 1

Question 21

-Autosómico dominante
-1 de cada 10,000 individuos
-Mutación del gen de la fibrilina 1 (FBN1) en el cromosoma 15q21.1
-con pleiotropía y una expresión variable.
-Mutaciones de novo 25% de los casos
-Virtualmente cada familia afectada tiene una mutación diferente.
-Clínica sistema musculoesquelético: dolicoestenomelia, aracnodactilia, anormalidades del esternón (pectus excavatum o carinatum), cifoescoliosis, platipodia y laxitud articular
-Clínica oftalmológica: miopía severa que puede llevar a degeneración vítreo-retiniana, anormalidades del ligamento suspensor del cristalino que llevan a ectopia de este y cataratas
-Clínica sistema cardíaco: debilidad de la pared aórtica, insuficiencia aórtica y disección aórtica.
-Otras manifestaciones: ectasia dural y las estrías.

Answer 21

Síndrome de Marfan

Question 22

-Autosómica dominante
-1 de cada 5000 a 20,000 individuos. -Mutación de la proteína huntingtina, por expansión del triplete CAG en el cromosoma 4p16.3
-presenta el fenómeno de anticipación.
-Clínica de desórdenes del
movimiento progresivos (suelen preceder al deterioro cognitivo): Se presentan movimientos vacilantes, hipercinéticos y algunas veces distónicos de todas las partes del cuerpo; pueden desarrollar parkinsonismo con bradicinesia y rigidez.
-Cínica de demencia: síntomas tempranos de disfunción cortical superior (olvido y trastornos afectivos), que progresan a demencia severa.
-Incesantemente progresiva, con un curso de aproximadamente 15 años hasta la muerte.
-Incremento en riesgo de suicido
-Causa de muerte natural más común son las infecciones.
-histológicamente: degeneración de las neuronas estriadas.

Answer 22

Enfermedad de Huntington

Question 23

Es un trastorno con un fenotipo muy similar al de la monosomía X (al
poder presentarse en varones, ha sido llamado “el síndrome de
Turner varonil”), ocasionado por una mutación en el gen PTPN11
(Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11) en 12q24. Sus
manifestaciones clínicas incluyen hipocrecimiento, hipertelorismo,
epicanto, ptosis palpebral, fisuras palpebrales con oblicuidad
antimongoloide, implantación baja de pabellones auriculares,
micrognatia con maloclusión dentaria, pterigium colli, tórax en
escudo y linfedema.

Answer 23

Síndrome de Noonan

Question 24

-Edad materna >35 años
-Consanguinidad
-Antecedente del nacimiento de un hijo con defectos congénitos o
trastornos genéticos
-Antecedente personal o familiar sugestivo de un trastorno genético
-Grupo étnico de riesgo alto
-Alteraciones genéticas documentadas en un miembro de la
familia
-Ultrasonido o exámenes prenatales sugestivos de un trastorno genético

Answer 24

Indicaciones para la consejería genética

Question 25

-se manifiesta cuando ambas copias de un par de genes tienen una mutación.
-Los pacientes afectados usualmente tienen padres sanos, cada uno es portador de una copia de la mutación.
-Si ambos padres son heterocigotos para dicha mutación, su descendencia tiene una posibilidad de afección del 25% y aumentan
su frecuencia en las uniones consanguíneas.

Answer 25

herencia autosómica recesiva

Question 26

-La enfermedad aparece entre los hermanos del caso índice, no
entre su descendencia o sus padres
-En promedio, 25% de los hermanos del caso índice se encuentran
afectados (cada hermano tiene
25% de posibilidad de ser afectado)
-Un hermano “normal” del caso índice tiene 2/3 de posibilidad de
ser un portador (heterocigoto)
-Mujeres y varones tienen la misma probabilidad de afección
-Las enfermedades raras probablemente se relacionan a
consanguinidad parental
-Las enfermedades generalmente involucran mutaciones en genes
que codifican enzimas y están asociadas a enfermedades severas

Answer 26

Reglas de la herencia autosómica recesiva

Question 27

-Autosómico recesivo
-1 de cada 625 afroamericanos
-Mutación en el gen de la cadena de la hemoglobina (11p.15.5)
-Sustitución de ácido glutámico por valina en la posición 6, provoca que los eritrocitos tomen la forma de una hoz y disminución en su capacidad para deformarse en condiciones de desoxigenación.
-Cínica: Infecciones severas por organismos encapsulados (disfunción esplénica), anemia crónica moderada-severa, esplenomegalia, retardo en el desarrollo sexual y crisis por
secuestro esplénico, manifestaciones aplásicas (parvovirus B19), hemolíticas (fármacos), vaso-oclusivas (síndrome torácico agudo) y de dolor (eventos vaso-oclusivos en huesos largos [síndrome de mano-pie]).
-Tratamiento: hidroxiurea (aumenta la expresión de Hb fetal) y el trasplante de células madre hematopoyéticas.
-Profilaxis con penicilina reduce la mortalidad por infecciones
neumocócicas

Answer 27

Drepanocitosis

Question 28

-Autosómico recesivo
-También conocida como gangliosidosis GM2
-En judíos con ascendencia procedente de Europa oriental.
-Deficiencia de hexosaminidasa A, que lleva a la acumulación de gangliósido GM2 en la sustancia gris cerebral y en el cerebelo.
-Clínica: Normales hasta la edad de 6 meses, cuando desarrollan apatía, irritabilidad, hiperacusia, retardo
intelectual y un punto retiniano rojo (células ganglionares de la retina y la mácula se encuentran distendidas por el gangliósido)
-En algunos meses se desarrollan ceguera, convulsiones, espasticidad y opistótonos.

Answer 28

Enfermedad de Tay-Sanchs

Question 29

-Autosómico recesivo
-1 de cada 2500 caucásicos
-Mutación gen del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) en el cromosoma 7q31.2
-La mutación altera la conductancia del cloro en superficies epiteliales.
-Enfermedad crónica e
insidiosamente progresiva que exhibe múltiples complicaciones
relacionadas al moco viscoso, malabsorción e infección.
-Clínica respiratoria: bronquiectasia,
bronquitis, bronquiolitis, neumonía, atelectasia, hemoptisis, neumotórax, pólipos nasales, sinusitis, hipertensión pulmonar, insuficiencia respiratoria, impactación mucoide en los bronquios y aspergilosis broncopulmonar alérgica.
-Otra clínica: íleo meconial, peritonitis meconial, síndrome de obstrucción intestinal distal, prolapso rectal, intususcepción, vólvulo, colonopatía fibrosante, apendicitis, atresia intestinal,
pancreatitis, cirrosis biliar (con hipertensión portal, várices esofágicas e hiperesplenismo), ictericia neonatal obstructiva, esteatosis hepática, RGE, colelitiasis, hernia inguinal, retardo en el crecimiento (sx malabsortivo), deficiencia de vitaminas liposolubles, deficiencia de insulina, hiperglucemia sintomática y diabetes.
-Pueden encontrarse: infertilidad,
pubertad retrasada, edema hipoproteinémico, osteoartropatía
hipertrófica, hipocratismo digital y amiloidosis.
-Pruebas diagnósticas: medición de la concentración de cloruro en el sudor (>60 mEq/l), de las diferencias
de potencial bioeléctrico a través de la mucosa nasal, entre otros

Answer 29

Fibrosis quística

Question 30

-Autosómico recesivo
-1 de cada 12,000 a 17,000 individuos
-Por la deficiencia de la fenilalanina hidroxilasa, provocada por cientos de mutaciones patógenas en el cromosoma 12q22-q24.2.
-Incluida en los tamizajes neonatales porque es tratable con dieta.
-Hijos de mujeres (afectadas) con
niveles elevados de fenilalanina (que resultan neurotóxicos y teratógenos) presentan daño del sistema nervioso central, que posteriormente se manifiesta como retardo mental severo
-Síndrome clínico: cabello rubio, ojos azules, eccema y orina con olor a ratón, raro gracias al tamizaje

Answer 30

Fenilcetonuria

Question 31

-Autosómico recesivo
-1 de cada 25,000 individuos
-mutación por expansión en gen de la frataxina (9q13-q21), proteína mitocondrial (metabolismo del hierro y la respiración)
-Incesantemente progresiva
-se presenta en la adolescencia
temprana
-Clínica: ataxia, dismetría, disartria, pie cavo, ortejos “en martillo”, disminución de la propiocepción y la sensibilidad a la vibración, hiporreflexia o arreflexia, cifoescoliosis, nistagmo y
cardiomiopatía hipertrófica.

Answer 31

Ataxia de Friedreich

Question 32

-Autosómico recesivo
-1 de cada 2500 judíos askenazí
-Almacenamiento lisosomal por deficiencia de glucocerebrosidasa (1q21).
-Enfermedad indolente en adultos
-Hay una forma infantil rápidamente fatal.
-glucoceramida se acumula en el hígado, el bazo y la médula ósea. -Signos neurológicos: retracción cervical, parálisis de los movimientos extraoculares, trismus, dificultad a la deglución, apatía y espasticidad.

Answer 32

Enfermedad de Gaucher

Question 33

las enfermedades ligadas al cromosoma X, tanto las recesivas como las dominantes, no se encuentra transmisión de varón
a varón, y las hijas de los varones afectados son portadoras obligadas
del

Answer 33

alelo mutado.

Question 34

-La incidencia de la enfermedad es mayor en varones que en mujeres
-La enfermedad es transmitida por portadores femeninos (expresan el gen de forma leve) a la mitad de sus hijos varones, quienes son más severamente afectados
-Cada hijo varón de una portadora tiene 50% de probabilidad de ser afectado
-La enfermedad es transmitida por los varones afectados a todas
sus hijas; nunca se transmite del padre a un hijo varón
-Puede ser transmitida por varias
portadoras por lo que puede “saltar” generaciones

Answer 34

Reglas de la herencia recesiva ligada al cromosoma X

Question 35

-Herencia recesiva ligada al X
-1 de cada 4000 varones
-locus de la distrofina es Xp21 (gen relativamente grande)
-Alrededor de la edad de 2 años se presenta marcha difícil e incapacidad para correr apropiadamente; puede haber retardo en el desarrollo de hitos motores (caminar y subir escalera)
-Pseudohipertrofia de las pantorrillas y debilidad proximal evidenciada por una marcha hiperlordótica y
tambaleante con incapacidad para levantarse fácilmente del piso
(signo Gowers, necesidad de escalar por sus propias piernas para incorporarse).
-La debilidad de los brazos es
evidente a los 6 años, y a los 12 la mayoría de ellos están
confinados a la silla de ruedas.
-La muerte resulta por neumonía
o insuficiencia cardiaca congestiva debida al involucramiento cardiaco.

Answer 35

Distrofia muscular de Duchenne

Question 36

-Herencia recesiva ligada al X
-1 de cada 5,000 a 10,000 varones
-gen del factor VIII de la coagulación se encuentra en Xq28
-Hemofilia severa (<1% de actividad residual): sangrado espontáneo o con traumatismos menores. Se manifiesta en la infancia con hematomas musculares y hemartrosis.
-Hemofilia moderada (1-5%): episodios hemorrágicos con
traumatismos moderados. Puede pasar desapercibida por años.
-Hemofilia leve (>5%): hemorragia debida a traumatismos mayores; no se presentan hemorragias espontáneas.

Answer 36

Hemofilia A

Question 37

-Herencia recesiva ligada al X
-1 de cada 10 afroamericanos y en 1 de cada 5 judíos kurdos
-gen se localiza en Xq28 y las variantes provocan hemólisis con la
exposición a oxidantes, además de resistencia parcial a las formas severas de malaria.

Answer 37

Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Question 38

-Se han descrito sólo unos cuantos trastornos
-Frecuencia de afección a varones es del doble respecto a las mujeres, y sólo estas últimas se identifican afectadas si el trastorno resulta letal para los hombres afectados.

Answer 38

herencia dominante ligada al cromosoma X

Question 39

-herencia dominante ligada al cromosoma X
-Se encuentra afectada la capacidad renal para la reabsorción de fosfato, pero los niveles de fosfato y el raquitismo resultante no es tan severo en las mujeres

Answer 39

Raquitismo resistente a vitamina D ligado al X (raquitismo
hipofosfatémico)

Question 40

-herencia dominante ligada al cromosoma X
-Clínica: hiperpigmentación cutánea en remolinos que se desarrolla después de una erupción cutánea
con vesículas en el periodo perinatal
-Las mujeres afectadas tienen involucramiento variable del SNC,
cabello, uñas y dientes
-Los varones afectados mueren in útero.

Answer 40

Incontinentia pigmenti

Question 41

-herencia dominante ligada al cromosoma X
-Mujeres afectadas son normales al
nacimiento, pero después de 6 a 18 meses presentan microcefalia y regresión de los hitos del desarrollo, seguidos de detención en el desarrollo; 50% de las pacientes presenta convulsiones, parecen autistas, y a la edad de 2 años pierden totalmente la movilidad
voluntaria de las manos.
-Letal in útero para los varones afectados.

Answer 41

Síndrome Rett

Question 42

-herencia dominante ligada al cromosoma X
-1 de cada 4000 varones
-el gen se localiza en Xq27.3
-Expansión del triplete CGG asociada a metilación de los genes
distales.

Answer 42

Síndrome del X frágil

Question 43

-Todas las mitocondrias de un cigoto en desarrollo son provistas por el oocito
-Una mujer con una mutación en el ADNmt la transmite a toda su descendencia, pero se encuentran variaciones gracias al fenómeno de heteroplasmia (más de una población de mitocondrias en oocito).
-Si se encuentran mitocondrias mutantes en tejidos con requerimientos energéticos
altos se presentan los síntomas.

Answer 43

Herencia mitocondrial

Question 44

-Herencia mitocondrial
-Encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares
(MELAS) son normales en la infancia temprana, pero entre los 5 y 15 años desarrollan en forma episódica vómito, convulsiones e insultos cerebrales recurrentes.
-80% mutación en el gen MTTL1 (codifica para un ARNt mitocondrial). -En los familiares de primer grado de los individuos afectados se encuentra una gama amplia de síntomas neurológicos como oftalmoplejía externa progresiva, pérdida auditiva, cardiomiopatía y diabetes mellitus.
-La heteroplasmia provoca que
la severidad clínica varíe.

Answer 44

Síndrome de Melas