FTC III: Depressie Flashcards
Casus I:
Mevrouw Sloot is 24 jaar en studeert. Ze bezoekt haar huisarts en vertelt dat ze de laatste 2 maanden sterk is afgevallen en dat ze zich al enige tijd erg verdrietig voelt, hulpeloos en incompetent in het studeren. Ook heeft ze al meer dan een maand niet meer goed geslapen. De huisarts stelt de diagnose depressie en schrijft haar fluoxetine (20mg/dag) voor.
Vraag 1 Vaak wordt depressie verklaard op basis van de monoamine theorie. Geef op het niveau van neurotransmitters aan hoe deze theorie depressie zou verklaren.
Centraal in de monoamine theorie is dat deze depressie verklaard aan de hand van een tekort aan monoamine neurotransmitters (met name noradrenaline en serotonine) in bepaalde regio’s van het brein.
Wat is het moleculair farmacologische werkingsmechanisme van fluoxetine? En wat is op moleculair farmacologisch niveau het verschil tussen fluoxetine en de tricyclische antidepressiva (TCA) zoals Imipramine?
- Fluoxetine is een serotonine (her)opname inhibitor, het voorkomt de (her)opname van serotonine vanuit de synaptische spleet waardoor er netto meer serotonine beschikbaar is/overblijft voor prikkeloverdracht.
- Fluoxetine is, net als alle andere SSRI’s, selectiever voor serotonine dan voor noradrenaline opname, en heeft ook een lagere affiniteit voor noradrenaline receptoren (bijvoorbeeld de muscarine en de alpha-1-receptoren) i.t.t. TCA’s. Daarom hebben ze dan ook een beperkter bijwerking profiel tov TCA’s (bv, hartritmestoornis: NA)
Farmaca behorende tot de categorie van fluoxetine en de TCA’s verschillen ook op andere punten. Zo zijn er belangrijke verschillen in hun klinische effectiviteit tussen patiënten onderling. Wat is hiervoor de meest waarschijnlijke verklaring?
- TCA’s worden voornamelijk gebiotransformeerd door CYP2D6, dat onderhevig is aan polymorfisme. Verschillen in de mate van hydrolyse door dit enzym tussen individuen kan verklaren waarom er tussen mensen verschillen worden waargenomen in de klinische effectiviteit van TCA’s.
- Hydrolyse is een onderdeel van de biotransformatie en zorgt ervoor dat een bepaalde groep wordt vervangen door water. De effecten van hydrolyse op de werking van TCA is echter onbekend, omdat hydrolyse voor zowel niet- als wel-biologische actieve als producten kan zorgen
Na twee weken belt mevrouw Sloot de huisarts met de mededeling dat het medicijn niet lijkt te werken. De huisarts zegt dat ze nog even niet moet opgeven en het medicijn moet blijven gebruiken.
Vraag 4
Wat is het biologische mechanisme dat zou verklaren waarom stoffen zoals fluoxetine een aantal weken nodig heeft om het gewenste therapeutisch effect te bereiken?
Het duurt een aantal weken voordat autoreceptoren ongevoelig worden tegen de verhoogde serotonine levels die door fluoxetine worden geïnduceerd. In de beginfase van de therapie zorgen de autoreceptoren voor de verlaging van serotonine synthese en afgifte. Na een paar weken is er een nieuw evenwicht ingesteld
Naast TCA en SSRI’s had de huisarts ook een monoamine oxidase remmer kunnen voorschrijven. Echter, gebruik van MAO remmers kan gepaard gaan met ernstige bijwerkingen, zoals de zogenaamde ‘cheese reaction’. Wat is de ‘cheese reaction‘, en verklaar het mechanisme van deze ernstige bijwerking? Is er een relatie tussen de moleculair farmacologische eigenschappen van MAO remmers (reversibel of irreversibel) en de ernst van de ‘cheese reaction’? Verklaar uw antwoord.
- Cheese reaction: hypertensie bij inname tyramine-houdende producten (kaas, bier, wijn, etc): tyramine wordt niet meer afgebroken in de darmen en wordt nu opgenomen in het bloed en verdringen vervolgens noradrenaline uit de neuronale opslagplaatsen (geeft sterk sympathomimetisch effect).
Irreversibele MAO remmers resulteren in zowel een langere als ook een ernstigere vorm van de ‘cheese reaction’ tov reversibele MOA remmers. De verklaring hiervoor is dat er bij de reversibele MAO remmers competitie is voor het MAO enzym tussen het vrijkomende NA en de MAO remmer
Een paar maanden later, terwijl ze nog steeds fluoxetine gebruikt, wordt mevrouw Sloot plotseling opgenomen in het ziekenhuis nadat ze in de trambaan is beland met haar fiets en een lichte hersenschudding heeft opgelopen. Omdat mevrouw Sloot erg veel pijn heeft als gevolg van haar val overweegt de zaalarts om tramadol (100 mg/3x daags) voor te schrijven.
Vraag 6
Is hier iets op tegen?
Vraag 6: werd niet beantwoord –> eigen antwoord:
Sommige medicijnen verhogen de kans op bijwerkingen van tramadol, zoals antidepressiva (fluoxetine). En ook andersom, antidepressive (fluoxetine) hebben als bijwerking dat ze stuipen of aanvallen kunnen veroorzaken. Tramadol verhoogt de kans hierop weer.
Casus II:
Meneer Broer is 58 jaar en komt bij de huisarts met klachten over depressiviteit. Sinds enkele maanden ziet hij alles nogal somber in en kan hij zich maar moeilijk tot iets zetten. De huisarts besluit imipramine (75 mg/dag) voor te schrijven, want dat schrijft hij al jaren voor en daar heeft hij goede ervaringen mee.
Vraag 1
Imipramine kan een anti-cholinerg effect veroorzaken. Legt uit welke symptomen een uiting zijn van dit anti-cholinerge effect en verklaar op moleculair farmacologisch niveau het optreden van deze symptomen.
Imipramine kan receptoren blokkeren, zoals de muscarine receptor en de adrenoceptor. Dit heeft invloed op het parasympatische (wazig zicht, droge mond, constipatie, problemen mictie) en het sympatische zenuwstelsel (hypotensie en tachycardie) respectievelijk.
Een week later gaat meneer Broer terug naar de huisarts, hij heeft namelijk 4 keer een epileptische aanval gehad gedurende de afgelopen week. Omdat meneer Broer in het verleden wel vaker een epileptische aanval had is hij daar niet ongerust over, maar hij vindt het wel vreemd omdat hij er al jaren geen last meer van had. Hij vraagt zich dan ook af of het aan de nieuwe medicijnen kan liggen?
Vraag 2
Wat is uw antwoord, en onderbouw deze farmacologisch.
Imipramine kan inderdaad de kans op een epileptische aanval verhogen. Zeker bij patiënten die een voorgeschiedenis hebben v.w.b. epilepsie. De reden hiervoor is de verhoogde neuronale prikkeloverdracht in de hersenen, m.n. de NA en 5-HT afhankelijke prikkeloverdracht
De huisarts besluit om carbamazepine (200mg/2x daags) voor te schrijven. Enige weken later bij de controle afspraak vertelt meneer Broer geen nieuwe aanvallen meer gehad te hebben, maar dat hij nog steeds wel erg neerslachtig is. Hij vraagt de huisarts dan ook of de imipramine wel voldoende werkt.
Vraag 3
Denk u dat meneer Broer een punt heeft? Verklaar uw antwoord.
Carbamazepine is een anti-epilepticum maar veroorzaakt ook inductie van leverenzymen (CYP2C9, CYP3A en CYP1A2). Deze enzymen zijn ook betrokken bij de omzetting van imipramine, waardoor de plasmaconcentratie van imipramine lager ligt dan bij een vergelijkbare dosis zonder enzym inductie
Omdat de huisarts niet voldoende ingaat op zijn vraag besluit meneer Broer zelf zijn dosis imipramine te verhogen naar 150 mg/dag. Omdat hij zich nu stukken beter voelt en ook geen last meer heeft van epileptische aanvallen stopt hij met de carbamazepine.
Vraag 4
Is dit verstandig? Verklaar uw antwoord.
De imipramine plasmalevels zullen nu sterk stijgen omdat de carbamazepine-geïnduceerde leverenzym inductie na enige tijd wegvalt. Dit in combinatie met de toch al verhoogde dosis imipramine die de huisarts had voorgeschreven, is de kans groot op (acute) imipramine-geïnduceerde toxiciteit, zoals: opwinding, delirium en stuiptrekkingen, gevolgd door coma en ademhalingsproblemen. Ook het plotselingen stoppen van carbamazepine kan leiden tot ernstige bijwerkingen (in het bijzonder epileptische aanvallen)