FTC I: Parkinson Flashcards
We volgen het verhaal van een meneer met Parkinson die 55 jaar is. Welke typische klachten zal hij hebben?
- Minder snel met lopen
- Voorover gebogen houding
- Aanzet tot lopen en kleine obstakels tegenkomen (grootste klachten)
- Benen en armen worden strammer (rigiditeit)
Meneer is in het beginstadium van Parkinson. Welke aanpak is er van belang?
- De symptomen van vroege verloop van ziekte bestrijden: rigiditeit verminderen.
- Wellicht lepidopa en darmidopa gebruiken
In welke delen van de hersenen vindt dopamine transmissie plaats?
In het striatum en de substantia nigra (nigrostriatiale pathway). Ze hebben een belangrijke rol in de motoriek.
In welke specifieke hersengebieden en welke neuronale projecties (neuronaal cellichaam en axonale uitlopers liggen in twee of meer hersengebieden) is de dopamine transmissie verstoord bij de ziekte van Parkinson?
Grootste probleem in nigrostriatale pathway. Steeds minder neuronen door neuronale schade in substintia nigra -> minder projectie naar striatum. Oorzaak van rare beweging.
Verklaar op cellulair niveau hoe levodopa resulteert in verhoging van de dopamine transmissie.
Omdat de meeste dopamine-producerende cellen zijn verdwenen, wil je zorgen dat de overblijvende cellen een verhoogde dopamine transmissie gaan vertonen. Levodopa is een precursor van dopamine. Levodopa wordt dus door dopamine-producerende cellen omgezet in dopamine, zo wordt dan de dopamine transmissie verhoogt.
Levodopa wordt in blaasjes opgeslagen en omgezet. Het wordt vervolgens vervoerd naar de synaptische spleet waar neurotransmissie plaatsvindt.
Wat is het farmacologisch aangrijpingspunt van Carbidopa, en wat is het effect van Carbidopa op de werking van Levodopa?
Het farmacologisch aangrijpingspunt van Carbidopa is Levodopa. Carbidopa heb je nodig voor de juiste omzetting van Levodopa in dopamine. Dit omdat zonder Carbidopa, Levodopa in het perifere zenuwstelsel wordt omgezet in dopamine. Dit geeft bijwerkingen op bijv. de darmen. Daarnaast zal er dan minder Levodopa aankomen in de hersenen. Dus om de concentratie zo hoog mogelijk te houden is Carbidopa nodig.
De eerste paar dagen nadat Meneer Verhaar is begonnen met zijn Levodopa/Carbidopa medicatie voelt hij zich vaak misselijk en moet hij zelfs zo nu en dan braken. Verklaar hoe het kan dat de Levodopa/Carbidopa therapie deze bijwerkingen geeft.
Levodopa kan ook binden aan D2 receptoren (chemoreceptoren trigger zone) in de medulla (buiten de hersenen), deze zijn betrokken bij braken en controleren het bloed voor eventuele ‘gekke’ veranderingen (als natuurlijk beschermingsmechanisme). Deze D2 receptoren gaan er vanuit dat het stofje via het maag-darm kanaal zijn binnengekomen en initieert braken om het stofje zo snel mogelijk kwijt te raken.
Na enkele maanden blijkt dat de therapie bij Meneer Verhaar steeds minder effectief wordt en neuroloog besluit de dosis van de levodopa/carbipoda combinatie therapie stapsgewijs te verhogen. Geef een aantal mogelijke verklaringen waarom de therapie minder effectief is geworden? Heeft de medicatie effect op het verloop van het eigenlijke ziekteproces?
Twee redenen waarom de therapie minder effectief is geworden:
- DA receptoren worden minder gevoelig voor levodopa en tevens gaat neurodegeneratie door (opslag van levodopa wordt minder, patient wordt gevoeliger voor schommelingen in de plasmaconcentratie) Ook het striatum wordt minder gevoelig voor dopamine.
- Therapietrouw -> niet consequent innemen kan ook resulteren in bijwerkingen en het minder goed inwerken op het primaire doel.
(((Neuronen in de substantia nigra, celdood plaats. Steeds minder neuronen die richting striatum migreren. Mechanisme weten ze niet heel goed, alfasynucleine speelt waarschijnlijk grote rol op neurodegeneratie. X aantal neuronen die levodopa kunnen omzetten en projecteren in striatum. Steeds minder neuronen, buffer wordt steeds minder -> therapeutische raam steeds kleiner. Effectieve gebied, therapeutische raam: ziekte verder gaat, steeds kleiner en smaller. Medicatie over loop van tijd steeds aanpassen, aangezien de ziekte steeds doorgaat. Wat doen we met levodopa -> doen we iets aan de ziekte snel. Tekort aan levodopa -> opheffen door systeem te overtreffen met levodopa (?)
Continu medicatie bijstellen, hyper of hypo beweegelijkheid (bepaalde naam hiervoor?).)))
De neuroloog benadrukt tijdens het gesprek met meneer Verhaar dat hij zijn medicatie, 1 tablet per keer, wel op de door hem opgegeven tijdsstippen (8.00 uur, 12.00 uur, 16.00 uur en 20.00 uur) moet innemen. Meneer Verhaar vindt dit wel erg frequent, 4x per dag pillen innemen, en vraagt of hij dan niet 2x per dag 2 tabletten tegelijk mag nemen.
Wat vindt u van het voorstel van Meneer Verhaar?
Geef uw overwegingen.
Dit is niet mogelijk omdat je binnen het therapeutische raam wilt zitten. Daarboven is toxisch en wordt je hyperkinetisch van, daaronder verdwijnt de werking van de medicatie en wordt je hypokinetisch van. Daarbij komt dat het therapeutische raam steeds kleiner wordt naarmate de ziekte vordert. Het verdubbelen van de hoeveelheid ingenomen tabletten en het uitstellen van de frequentie, zorgt ervoor dat de concentratie in 1 keer omhoog schiet (wordt je hyperkinetisch van) en daarna door uitgestelde frequentie weer drastisch naar beneden gaat (wordt je hypokinetisch van).
Meneer Verhaar heeft ook erg veel moeite met het doorslikken van de Levodopa/Carbidopa pillen. Maar hij heeft ontdekt dat het beter gaat als hij de pillen in een bakje yoghurt doet en dan met het eten van de yoghurt de pillen doorslikt.
Zal deze manier van inname van de Levodopa/Carbidopa gevolgen hebben voor de werkzaamheid van de medicatie? Verklaar uw antwoord.
De mate van opname van de Levadopa/Carbidopa in de darmen zal worden geremd doordat deze nu in competitie zijn voor opname in het lichaam met m.n. de eiwitten in de yoghurt (of iedere andere maaltijd). Er wordt dus een lagere plasmaconcentratie verkregen van Levadopa en Carbidopa. Daarom dienen de Levodopa/Carbidopa pillen altijd voor (15-20 min) of 1 à 2 uur na de maaltijd ingenomen te worden
Meneer Verhaar is nu enkele jaren verder en komt opnieuw naar de neuroloog. Sinds een tweetal weken is hij onrustig, slaapt slecht en klaagt over allerlei beestjes die ’s nachts zouden proberen onder zijn huid te kruipen. Vooral dit laatste verschijnsel houdt hem erg bezig. De psychotische symptomen die meneer Verhaar beschrijft zijn waarschijnlijk als gevolg van de medicamenteuze behandeling.
Hoe verklaart u het optreden van psychotische verschijnselen bij behandeling van Parkinson patiënten met de combinatie van levodopa en carbidopa.
Levodopa zorgt voor een stimulatie van de dopaminerge transmissie in het hele brein, en dus niet alleen in de substantia nigra. Dit zorgt voor psychotische verscheinselen.
Gezien de last die de meneer Verhaar ondervindt van de psychotische verschijnselen besluit de neuroloog deze te behandelen. Hiervoor kiest hij het atypische antipsychoticum clozapine in lage dosering (1,25 mg/dag) en niet het klassieke neurolepticum haloperidol.
Vraag 10
Waarom kiest de neuroloog in deze situatie niet voor het goedkopere haloperidol?
Haloperidol (D2 receptor antagonist) geeft meer extrapyramide bijwerkingen
- Dystone (onvrijwillige spiersamentrekking), hyperkinesie
- In verloop van tijd dyskinesie (willekeurige bewegingen)
Clozapine geeft nauwelijks extrapyramidale bijwerkingen (relatief lage affiniteit voor DA receptoren in het bijzonder D1 en D2 receptoren)
