Farmacodynamiek (HC2, H3 en H4)

Question 1

Wat is farmacodynamiek?

Answer 1

Wat het farmacon met het lichaam doet

Question 2

Noem voorbeelden van moleculaire drug targets.

Answer 2

Receptoren, enzymen, carriers (symporters/antiporters), ion-kanalen, idiosyncratische targets, kernzuren.

Question 3

Stel je hebt een geneesmiddel dat als moleculair drug target een receptor heeft en hier als agonist kan werken, dan kan het effect hiervan direct of indirect (via transductie mechanisme) zijn. Noem voorbeelden van directe en indirecte effecten van een agonist.

Answer 3

Directe effecten zijn:
- Het openen of sluiten van een ionkanaal.

Indirecte effecten (via transductie mechanisme) zijn:

• Enzym activatie/inhibitie
• Ion kanaal modulatie
• DNA transcriptie

Question 4

Stel je hebt een geneesmiddel dat als moleculair drug target een ion kanaal heeft, dit geneesmiddel kan het ion kanaal blokkeren (via antagonist) of moduleren (via agonist). Wat zijn gevolgen van het blokkeren of moduleren van een ionkanaal?

Answer 4

Het blokkeren van een ionkanaal resulteert in het niet-permeabel zijn van een cel.
Het moduleren van het ionkanaal resulteert in een verhoogde of verminderde kans op het openen van het ionkanaal.

Question 5

Ook enzymen kunnen een rol spelen bij de distributie/activatie van een medicijn. Leg uit hoe een farmacon zich gedraagt als:
1. Inhibitor

Answer 5

Het farmacon bindt dan aan een enzym. Dit enzym katalyseert normaliter een bepaalde reactie, maar kan door de binding van het farmacon (inhibitor) deze reactie niet meer katalyseren.

Question 6

Ook enzymen kunnen een rol spelen bij de distributie/activatie van een medicijn. Leg uit hoe een farmacon zich gedraagt als:
2. Vals substraat

Answer 6

Het farmacon bindt aan een enzym, maar wordt hierbij zelf als substraat gebruikt en omgezet in een vals substraat (oftewel een abnormaal metaboliet als product). Hierdoor wordt het bijhorende lichamelijke proces geremd.

Question 7

Ook enzymen kunnen een rol spelen bij de distributie/activatie van een medicijn. Leg uit hoe een farmacon zich gedraagt als:
3. Pro-drug

Answer 7

Het farmacon bindt dan in zijn inactieve vorm (pro-drug) aan een enzym, maar wordt hierbij zelf als substraat gebruikt en omgezet in de actieve vorm van het medicijn.

Question 8

Bekijk dit plaatje en zorg dat je de verschillende targets van een farmacon begrijpt.

Answer 8

Plaatje

Question 9

De afbeelding beschrijft het normale transport van moleculen. Hoe kan een farmacon zich in transport als inhibitor en als vals substraat gedragen?

Answer 9

• Een farmacon als inhibitor kan de plek van ‘binnenkomst’ blokkeren of in het kanaal in de weg zitten.
• Een farmacon als vals substraat kan cellen binnekomen en zich daar als abnormale stof ophopen.

Question 10

Name four receptor families.

Answer 10

1. Ionotropic receptor i.e. type 1 ligand-gated ion channel.
2. Metabotropic receptor i.e. type 2 G protein-coupled receptor
3. Type 3 Kinase-linked receptor
4. Type 4 Nuclear receptor

The picture that is added is also in the book, therefore it won’t be discussed in detail. Please look (and remember) the differences between the four receptor families.

Question 11

The four receptors (ionotropic, metabotropic, kinase-linked and nuclear receptors) have different processes that lead to certain cellular effects, different time scales and type of receptors. So starting with the ligand-gated ion channel/ionotropic receptor:

1. What process leads to cellular effects?
2. In which time frame does this happen?
3. Name examples of these kinds of receptors.

Answer 11

1. When a ligand binds to this receptor, an ion channel will be opened. This causes hyper- or depolarisation of the cell which leads to certain cellular effects.
2. This happens in milliseconds
3. Examples are the nicotinic and ACh receptor.

Question 12

The four receptors (ionotropic, metabotropic, kinase-linked and nuclear receptors) have different processes that lead to certain cellular effects, different time scales and type of receptors. Followed by the G protein-coupled/metabotropic receptor:

1. What process leads to cellular effects?
2. In which time frame does this happen?
3. Name examples of these kinds of receptors.

Answer 12

1. Through the G protein-coupled receptor pathway two things can happen that can lead to cellular effects: 1 is opening of an ion channel which leads to a change in excitability and 2 is activation of second messengers that can induce Ca2+ release or protein phosphorylation.
2. This happens in seconds.
3. Examples are the muscarinic and ACh receptor

Question 13

The four receptors (ionotropic, metabotropic, kinase-linked and nuclear receptors) have different processes that lead to certain cellular effects, different time scales and type of receptors. Followed by the kinase-linked receptor:

1. What process leads to cellular effects?
2. In which time frame does this happen?
3. Name examples of these kinds of receptors.

Answer 13

1. Upon ligand binding, the kinase domain of the receptor is activated. This results in proteni phosphorylation, gene transcription and protein synthesis which lead to cellular effects.
2. This happens in hours.
3. An example is the cytokine receptor

Question 14

The four receptors (ionotropic, metabotropic, kinase-linked and nuclear receptors) have different processes that lead to certain cellular effects, different time scales and type of receptors. Followed by the nuclear receptor:

1. What process leads to cellular effects?
2. In which time frame does this happen?
3. Name examples of these kinds of receptors.

Answer 14

1. A ligand enters the cell and the nucleus, where it binds to the nuclear receptor. This will lead to gene transcription, protein synthesis and at last change in cellular effects.
2. This happens in hours
3. An example is the oestrogen receptor.

Question 15

Wat is een allosterische activator of inhibtor?

Answer 15

Een stof/substraat die op een andere plek op een enzym/receptor kan binden dan de normale activatie- /bindingsplaats van een substraat.

Question 16

In het hoorcollege wordt deze afbeelding (kort) besproken. Bestudeer dit plaatje goed.

Answer 16

Zorg hierbij dat het duidelijk is waarom:

• A + C (agonist + allosteric activator) tot een sterke respons leidt.
• Alleen A tot een matige respons leidt.
• etc.
• etc.

Question 17

De receptor theorie wordt toegepast op receptor modellen om zo het gedrag van medicijnen te verklaren. Deze theorie gaat uit van 4 punten (alleen dan kan aan de hand van deze theorie het gedrag van een medicijn verklaart worden). Wat zijn deze?

Answer 17

1. Een agonist bindt op reversible wijze aan (neurotransmitter) receptoren.
2. Een agonist heeft een zeer hoge affiniteit voor receptoren.
3. De concentratie agonist verandert niet door binding aan de receptoren.
4. Het effect van de agonist is evenredig met de bezettingsgraad van de receptoren (bezettingspostulaat).

Question 18

Wat houdt deze formule in?

Answer 18

Hiermee kan het effect (E) van agonist A, met een intrinsieke activiteit α, die een interactie aangaat met receptor R berekend worden.

Question 19

Wat zijn de Emax, EC50, Bmax en Kd?

Answer 19

Dit zijn parameters die belangrijk zijn bij een dose-respons relatie (via de receptor theorie).
- Emax: de concentratie van bijv. de agonist waarbij het maximale effect behaald kan worden.
- EC50: de concentratie waarbij 50% van het maximale effect bereikt kan worden.
-Bmax: de concentratie agonist waarbij het maximaal aantal receptoren zijn bezet
- Kd: concentratie agonist waarbij 50% van de receptoren zijn gebonden.
(Hierbij worden Emax en EC50 gebruikt wanneer er op de Y-as een functionele maat staat zoals verandering in hartslag en worden Bmax en Kd gebruikt wanneer er op de Y-as een niet-functionele maat staat zoals het percentage gebonden receptoren).

Question 20

Waarom zijn de EC50 en Kd in deze afbeelding gelijk?

Answer 20

Vanwege de laatste voorwaarde van de receptor theorie: Het effect van de agonist is evenredig met de bezettingsgraad van de receptoren (bezettingspostulaat).

Question 21

Het is niet altijd het geval dat de EC50 ( effect van het medicijn) en de Kd (binding van het medicijn) overlappen, zoals in dit plaatje. Waardoor ontstaat dit verschil?

Answer 21

Doordat effecten ook kunnen optreden bij een veel lagere concentratie dan bij een hogere of maximale hoeveelheid bezette receptoren. Dit heet receptor-reserve en dit houdt in dat niet de maximale bezetting van receptoren nodig is, om het maximale effect te verkrijgen.

Question 22

Wat betekenen de volgende begrippen:

• Affiniteit
• Effectiviteit
• Intrinsieke activiteit

Answer 22

• Affiniteit: de neiging om aan receptoren te binden.
• Effectiviteit: het verband tussen de receptorbezetting en de mogelijkheid om een respons op gang te brengen.
• Intrinsiek activiteit: de capaciteit van een enkel medicijn-receptor complex om een response te laten ontstaan.

Question 23

Vul in (affiniteit, effectiviteit of intrinsieke activiteit):
.... (1) is belangrijk bij de bezetting van een receptor. ... (2) is belangrijk bij de activatie van een medicijn-receptor complex.

Answer 23

1. affiniteit

2. effectiviteit

Question 24

Hoe ziet een standaard dose-response curve eruit?

Answer 24

S-vormige grafiek

Question 25

Vul in:

• Hoe kleiner/groter de EC50, hoe meer potent het medicijn is.
• De effectiviteit van een medicijn is hogere/lagere respons.

Answer 25

• Kleiner

- Hogere

Question 26

Welk van deze medicijnen (A of B) heeft een krachtigere werking (meer potent)?

Answer 26

Medicijn A, die heeft een kleinere EC50.

Question 27

Beschrijf van medicijn A, B en C de onderlinge relaties (welk medicijn is meer potent, hogere effectiviteit etc.)

Answer 27

• Medicijn A is meer potent dan B, maar hebben dezelfde effectiviteit.
• Medicijn C is minder potent en heeft een lagere effectiviteit dan A of B.

Question 28

Wat is de betekenis en intrinsieke activiteit (α) van:

1. Volle agonist
2. Partiële agonist
3. Antagonist
4. Omgekeerde agonist
5. Partiële omgekeerde agonist

Answer 28

1. Een volle agonist kan binden met een receptor en deze activeren. α is hierbij gelijk aan 1.
2. Een partiële agonist produceert gemiddeld <1 eenheid van de response. α ligt hierbij tussen 0 en 1.
3. Een antagonist blokkeert bij binding aan de receptor de werking van de agonist. α is hierbij gelijk aan 0.
4. Een omgekeerd agonist bindt met de receptor om de moleculaire activiteit in rust te verlagen. α is hierbij -1.
5. Een partiële omgekeerde agonist bindt met een receptor om de moleculaire activiteit in rust te verlagen. α ligt hierbij tussen 0 en -1.

Question 29

De meeste antagonisten zijn omkeerbare (reversible) competitieve antagonisten. Wat gebeurd er met de agonist log concentratie-effect curve wanneer deze antagonist aanwezig is?

Answer 29

Deze zal zich naar rechts verplaatsen (zonder verandering in helling of maximum). Er is dus meer agonist nodig om de competitieve reversible binding van de antagonist op te heffen. Dit is zichtbaar in dit plaatje.

Question 30

Op dit plaatje zijn de bijhorende beschrijvingen weggelaten. Vul de volgende beschrijvingen aan bij de nummers:

• Alleen agonist
• Effect van de antagonist
• Agonist plus de competitieve antagonist
• Agonist plus de irreversible antagonist

Answer 30

Vul aan met Dia26

Question 31

Er bestaan ook niet-competitieve antagonisten. Wat gebeurd er met de agonist log concentratie-effect curve wanneer de concentratie van de niet-competitieve antagonist wordt verhoogd?

Answer 31

De log concentratie-effect curve daalt, oftewel het effect van de agonist wordt minder. Dit is zichtbaar op dit plaatje.

Question 32

Wat veranderd er bij een lange termijn behandeling met een agonist? En wat gebeurd er bij een behandeling met een antagonist?

Answer 32

Een langdurige behandeling veranderd de post-synaptische receptor dichtheid of reactiviteit.

• Na chronische toediening van een agonist –> aantal post-synaptische receptoren wordt down-regulated.
• Na chronische toediening van een antagonist –> receptors up-regulated.

(Hierom is het heel belangrijk om niet zomaar te stoppen met zo’n behandeling, want deze balans herstelt zich niet snel)

Question 33

Dit plaatje toont allerlei mechanismen die kunnen optreden ten gevolge van een chronische toediening van een bepaald medicijn. Even goed bekijken, voordat je verder gaat met de volgende vragen!

Answer 33

Ok!

Question 34

Wat is tachyphylaxis?

Answer 34

Herhaaldelijke toediening van dezelfde dosis van een medicijn resulteert in een verminderd effect van het medicijn.

Question 35

Wat is desensitisatie?

Answer 35

Een verminderde mogelijkheid van een receptor om te reageren op stimulatie van een medicijn of ligand.

Question 36

Wat is homologe desensitisatie?

Answer 36

Een verminderde reactie van een enkel type receptor.

Question 37

Wat is heterologe desensitisatie?

Answer 37

Een verminderde reactie van twee of meerdere typen receptoren.

Question 38

Wat is receptor inactivatie?

Answer 38

De receptor ka n niet meer reageren op een stimuli van een medicijn of ligand.

Question 39

Wat is de refractoire periode?

Answer 39

Dit is de periode na stimulatie van een receptor, waarbij het even een tijdje duurt voordat de volgende medicijn-receptor interactie kan plaatsvinden.

Question 40

Wat is down-regulatie?

Answer 40

Na herhaaldelijke toediening van een medicijn of een persistent medicijn, resulteert dit in het verdwijnen van receptoren op de plek waar de interactie tussen receptor en medicijn zou plaatsvinden.