Farmakologi - fra slides

Question 1

Hvilke proteiner findes der for lægemiddel-bindende som target?

Answer 1

 Receptorer
 Spændingsafhængige ionkanaler
 Enzymer
 Transportere

Question 2

Hvilke targets finder der for lægemidler, som ikke er proteiner?

Answer 2

 DNA og RNA

 Lipider

Question 3

Definér receptor

Answer 3

Molekyle i organismen med hvilket, et kemisk stof (ligand) interagerer og påvirker et cellulært respons enten direkte eller via signaltransduktion.

Question 4

Benævn de 4 typer receptorer der findes

Answer 4

1. Ligand-regulerede ionkanaler
2. G-protein-koblede receptorer
3. Enzym-koblede receptorer
4. Nukleare receptorer

Question 5

Hvordan virker Ligand-regulerede ionkanaler (receptor)?

Kom med et eksempel

Answer 5

Receptoren virker således:
• Polypeptid subunits lokaliseret i plasmamembranen.
• Ekstracellulært N- og C-terminale ender.
• N-terminal ekstracellulært ligandbindingsite.
• 4-5 subunits bestående af transmembrane helixes, hvoraf 1 former selve ionkanalen.

Eksempel: Nikotinerge receptorer
• 5 subunits (2α, β, γ, δ)
• Kræver binding af ligand til begge α-subunits
• Medfører strukturel konformationsændring:
Na+-indfluks -> depol. -> ex. respons
• Lokaliseret bl.a. i autonome ganglier og skeletmuskulatur

Eksempel: GABAA-receptor

Question 6

Hvordan virker G-proteinkoblede receptorer (GPCR)?

Answer 6

De virker sådan:
• Lokaliseret i plasmamembranen
• Polypeptidkæde med 7 transmembrane α-helix (7-TM receptor)
• Ekstracell. N-terminal domæne, intracell. C-terminal domæne
• Koblet til intracellulært effektor-system via G-proteiner
• Monomer, homodimer og heterodimer

Question 7

Hvilke kategorier opdeles GPCR i? Forklar dem kort

Answer 7

• A: Rhodopsin-familien. Binder typisk amine neurotransmittere Eks. mAchRs, adrenoceptorer, dopamin-, serotonin- receptorer (÷ 5-HT3).
• B: Glucagon-familien. Binder typisk peptidhormoner
Eks. Glucagon, calcitonin, secretin, parathyroideahormon.
• C: Glutamat-familien binder bl.a. neurotransmitterne glutamat og GABA (GABAB-receptor).

Question 8

Benævn nogle typer af GPCR

Answer 8

- Adrenoceptorer
(α1:Gαq , α2:Gαi, β1:Gαs, β2:Gαs/i)
- Muskarine acetylcholin-receptor (M1, M3 og M5: Gαq. M2 og M4: Gαi)
- Dopaminreceptorer
- Serotoninreceptorer (ej 5-HT3)
- Histamin

Question 9

Adrenoceptorer (α1, α2, β1, β2):

Nævn den naturlige ligand og lægemidler

Answer 9

Naturlig ligand: noradrenalin

Lægemidler:

• Adrenalin: uspecifik agonist
• Isoprenalin: β-agonist
• Metoprolol, propranolol: β1-antagonister

Question 10

Hvordan virker Enzym-koblede receptorer?

Answer 10

• 1 enkelt transmembrant segment.
• Stort ekstracellulært N-terminal ligand-bindende domæne.
• Stort intracellulært C-terminal katalytisk domæne, der er koblet til enzym.
• Danner polymerer ved ligandbinding (e.g. væksfaktorer, cytokiner) samt hormoner (e.g. insulin).
• Receptorerne er primært koblet til enzymerne: tyrosinkinase, serin/threoninkinase og guanylylcyklase

Question 11

Hvilke kategorier opdeles enzym-koblede receptorer i?

Answer 11

• Receptor tyrosin kinaser - fx epidermal growth factor (insulin)
• Serine/threonine kinaser - fx transforming growth factor
• Cytokin receptorer - fx janus kinase

De kan aktivere mange enzymer

Question 12

Hvordan virker Nukleare receptorer?

Answer 12

• Intracellulære ligand-aktiverede i cytoplasma eller nucleus
• Kræver membranpassage af lipidopløselige ligander eller lipidopløseligt transportprotein.
• Herefter transport til cellekerne og ændring af gentransskription ved binding til responselement direkte eller via co-aktivator/co-repressor.

Ligander: kønshormoner, vitamin D, vitamin A og NO.

Eksempel: østrogen

Question 13

Hvordan virker de spændingsafhængige ionkanale (generelt)

Answer 13

• Selektivitet (ion-type(r)): K+, Na+, Ca2+
• Gating mekanisme
• Involveret i depolarisering af celler

Reguleres af membranpotentialet og åbner ved depolarisering. Lægemiddelbinding direkte til kanalen
-> medfører både aktivering og deaktivering

Lægemiddelbinding kan via GPCR fosforylere kanalen -> medfører både aktivering og deaktivering

Question 14

Kom med eksempler på lægemidler der virker på spændingsafhængige ionakanaler

Answer 14

Lægemidler der virker på spændningsafhængige Na-kanaler:

• blokerer kanalen: tetrodotoxin, saxitoxin, conotoxin
• blokerer inaktivering af kanalen: veratridin

Question 15

Definer transportere og angiv et eksempel

Answer 15

transmembrane carrier-molekyler, der faciliterer selektiv membran- passage af bestemte molekyler.

Eksempel: monoamin transporter

Question 16

Benævn nogle typer af membran-transportere

Answer 16

• Solute carrier (SLC)-uptake: f.eks. OAT, OCT
• ATP-bind. casette (ABC)-efflux: f.eks. PgP, MRP

PgP sørger for at giftstoffer automatisk kommer ud af cellen igen.

Question 17

Monoamine transporters (MAT) er en form for membran-transporter.

Kom med eksempler på monoamin transporter.

Answer 17

Monoamine transporters (MAT) lokaliseret i nervesynapsen.
Specificitet for monoamine neurotransmittere:
 noradrenalin transporter, NAT.
 serotonin transporter, SERT.
 dopamin transporter, DAT.

Question 18

Kom med eksempler på lægemidler der ikke virker via target, men kan virke for sig selv i kraft af deres egne fysiske og kemiske egenskaber

Answer 18

 Osmotisk virkende, der ændrer konsistens/volumen af fæces. Mod forstoppelse. (e.g. MgO og laktulose).
 Syre-neutraliserende basiske salte, som øger pH i ventriklen
 Aktivt kul er hovedmidlet til gastrointestinal dekontaminering. Det virker ved uspecifik binding af lægemidler til overfladen af små kulpartikler

Question 19

Hvad kan have en effekt på medicin?

Answer 19

 Host factors
 Environmental factors
 Genetic factors

Question 20

Hvad er et lægemiddeltarget oftest?

Answer 20

Oftest et protein men kan også være en nukleinsyre eller lipid

Question 21

Lægemiddel som receptorligand: definer agonist

Answer 21

Er betegnelsen for et lægemiddel, der bindes til en receptor og medierer en respons-ændring

Question 22

Lægemiddel som receptorligand: definer antagonist

Answer 22

er betegnelsen for et lægemiddel, der bindes til en receptor og blokerer eller dæmper en agonist-medieret respons- ændring (Lavtigen)

Question 23

Lægemiddel som agonist: definer fuld agonist

Answer 23

et lægemiddel, som kan fremkalde en maksimal virkning (efficacy=1).

Question 24

Lægemiddel som agonist: definer partiel agonist

Answer 24

et lægemiddel, som kan fremkalde en submaksimal virkeevne (efficacy<1) samtidig med, at det forhindrer bindingen (antagonistisk effekt) af en ligand med større efficacy.

Question 25

Hvis det oplyses, at receptortypen er adrenoreceptorer (alfa1, alfa2, beta1, beta2) hvad er i så fald den naturlige ligand og hvilke lægemidler knytter sig hertil?

Answer 25

Naturlig ligand: noradrenalin
Lægemidler:
- adrenalin: uspecifik agonist
- isoprenalin: beta-agonist

Question 26

Hvad vil det sige, hvis et lægemiddel virker som en invers agonist?

Answer 26

En invers agonist er et lægemiddel som ved binding fremkalder et formindsket respons i forhold til baseline aktiviteten.

Question 27

På hvilke måder kan et lægemiddel virke som en antagonist?

Answer 27

Kemisk (forekommer sjældent), farmokokinetisk, fysiologisk og som direkte-receptor

Question 28

Forklar begrebet farmakokinetik

Answer 28

Det omfatter når et substrat påvirker koncentrationen af et andet ved target fx ved lægemiddelinteraktioner.

Question 29

Forklar hvad en fysiologisk antagonist er

Answer 29

Når to substrater modvirker hinandens fysiologiske virkning.
Fx: histamin og protonpumpe-hæmmere
Link: https://www.youtube.com/watch?v=iMZp5IndrHE

Question 30

Forklar hvad en direkte antagonist er

Answer 30

 Kompetitiv antagonist – bindes reversibelt til receptoren og må ”kæmpe” med agonisten om pladsen på receptoren.
Øges [agonist], mindskes antagonistens binding (E nærmer sig Emax)
 Non-kompetitiv antagonist – irreversibel: antagonisten fortrænges ikke af agonisten.
Øges [agonist], uændret binding og virkning af antagonisten

Question 31

Hvad er en allosterisk modulator?

Answer 31

 En ligand som øger/hæmmer virkningen af en primær agonist/antogonist ved at binde til et allosterisk (andet) sted en på receptoren
 Positiv allosterisk modulator  Negativ allosterisk modulator
 Allosterisk ”enhancer” som ikke aktiverer receptoren
 Allosterisk ”agonist” som aktiverer