Farmakologi - fra slides Flashcards
Hvilke proteiner findes der for lægemiddel-bindende som target?
Receptorer
Spændingsafhængige ionkanaler
Enzymer
Transportere
Hvilke targets finder der for lægemidler, som ikke er proteiner?
DNA og RNA
Lipider
Definér receptor
Molekyle i organismen med hvilket, et kemisk stof (ligand) interagerer og påvirker et cellulært respons enten direkte eller via signaltransduktion.
Benævn de 4 typer receptorer der findes
- Ligand-regulerede ionkanaler
- G-protein-koblede receptorer
- Enzym-koblede receptorer
- Nukleare receptorer
Hvordan virker Ligand-regulerede ionkanaler (receptor)?
Kom med et eksempel
Receptoren virker således:
• Polypeptid subunits lokaliseret i plasmamembranen.
• Ekstracellulært N- og C-terminale ender.
• N-terminal ekstracellulært ligandbindingsite.
• 4-5 subunits bestående af transmembrane helixes, hvoraf 1 former selve ionkanalen.
Eksempel: Nikotinerge receptorer
• 5 subunits (2α, β, γ, δ)
• Kræver binding af ligand til begge α-subunits
• Medfører strukturel konformationsændring:
Na+-indfluks -> depol. -> ex. respons
• Lokaliseret bl.a. i autonome ganglier og skeletmuskulatur
Eksempel: GABAA-receptor
Hvordan virker G-proteinkoblede receptorer (GPCR)?
De virker sådan:
• Lokaliseret i plasmamembranen
• Polypeptidkæde med 7 transmembrane α-helix (7-TM receptor)
• Ekstracell. N-terminal domæne, intracell. C-terminal domæne
• Koblet til intracellulært effektor-system via G-proteiner
• Monomer, homodimer og heterodimer
Hvilke kategorier opdeles GPCR i? Forklar dem kort
• A: Rhodopsin-familien. Binder typisk amine neurotransmittere Eks. mAchRs, adrenoceptorer, dopamin-, serotonin- receptorer (÷ 5-HT3).
• B: Glucagon-familien. Binder typisk peptidhormoner
Eks. Glucagon, calcitonin, secretin, parathyroideahormon.
• C: Glutamat-familien binder bl.a. neurotransmitterne glutamat og GABA (GABAB-receptor).
Benævn nogle typer af GPCR
- Adrenoceptorer (α1:Gαq , α2:Gαi, β1:Gαs, β2:Gαs/i) - Muskarine acetylcholin-receptor (M1, M3 og M5: Gαq. M2 og M4: Gαi) - Dopaminreceptorer - Serotoninreceptorer (ej 5-HT3) - Histamin
Adrenoceptorer (α1, α2, β1, β2):
Nævn den naturlige ligand og lægemidler
Naturlig ligand: noradrenalin
Lægemidler:
- Adrenalin: uspecifik agonist
- Isoprenalin: β-agonist
- Metoprolol, propranolol: β1-antagonister
Hvordan virker Enzym-koblede receptorer?
- 1 enkelt transmembrant segment.
- Stort ekstracellulært N-terminal ligand-bindende domæne.
- Stort intracellulært C-terminal katalytisk domæne, der er koblet til enzym.
- Danner polymerer ved ligandbinding (e.g. væksfaktorer, cytokiner) samt hormoner (e.g. insulin).
- Receptorerne er primært koblet til enzymerne: tyrosinkinase, serin/threoninkinase og guanylylcyklase
Hvilke kategorier opdeles enzym-koblede receptorer i?
- Receptor tyrosin kinaser - fx epidermal growth factor (insulin)
- Serine/threonine kinaser - fx transforming growth factor
- Cytokin receptorer - fx janus kinase
De kan aktivere mange enzymer
Hvordan virker Nukleare receptorer?
- Intracellulære ligand-aktiverede i cytoplasma eller nucleus
- Kræver membranpassage af lipidopløselige ligander eller lipidopløseligt transportprotein.
- Herefter transport til cellekerne og ændring af gentransskription ved binding til responselement direkte eller via co-aktivator/co-repressor.
Ligander: kønshormoner, vitamin D, vitamin A og NO.
Eksempel: østrogen
Hvordan virker de spændingsafhængige ionkanale (generelt)
- Selektivitet (ion-type(r)): K+, Na+, Ca2+
- Gating mekanisme
- Involveret i depolarisering af celler
Reguleres af membranpotentialet og åbner ved depolarisering. Lægemiddelbinding direkte til kanalen
-> medfører både aktivering og deaktivering
Lægemiddelbinding kan via GPCR fosforylere kanalen -> medfører både aktivering og deaktivering
Kom med eksempler på lægemidler der virker på spændingsafhængige ionakanaler
Lægemidler der virker på spændningsafhængige Na-kanaler:
- blokerer kanalen: tetrodotoxin, saxitoxin, conotoxin
- blokerer inaktivering af kanalen: veratridin
Definer transportere og angiv et eksempel
transmembrane carrier-molekyler, der faciliterer selektiv membran- passage af bestemte molekyler.
Eksempel: monoamin transporter
Benævn nogle typer af membran-transportere
- Solute carrier (SLC)-uptake: f.eks. OAT, OCT
- ATP-bind. casette (ABC)-efflux: f.eks. PgP, MRP
PgP sørger for at giftstoffer automatisk kommer ud af cellen igen.
Monoamine transporters (MAT) er en form for membran-transporter.
Kom med eksempler på monoamin transporter.
Monoamine transporters (MAT) lokaliseret i nervesynapsen.
Specificitet for monoamine neurotransmittere:
noradrenalin transporter, NAT.
serotonin transporter, SERT.
dopamin transporter, DAT.
Kom med eksempler på lægemidler der ikke virker via target, men kan virke for sig selv i kraft af deres egne fysiske og kemiske egenskaber
Osmotisk virkende, der ændrer konsistens/volumen af fæces. Mod forstoppelse. (e.g. MgO og laktulose).
Syre-neutraliserende basiske salte, som øger pH i ventriklen
Aktivt kul er hovedmidlet til gastrointestinal dekontaminering. Det virker ved uspecifik binding af lægemidler til overfladen af små kulpartikler
Hvad kan have en effekt på medicin?
Host factors
Environmental factors
Genetic factors
Hvad er et lægemiddeltarget oftest?
Oftest et protein men kan også være en nukleinsyre eller lipid
Lægemiddel som receptorligand: definer agonist
Er betegnelsen for et lægemiddel, der bindes til en receptor og medierer en respons-ændring
Lægemiddel som receptorligand: definer antagonist
er betegnelsen for et lægemiddel, der bindes til en receptor og blokerer eller dæmper en agonist-medieret respons- ændring (Lavtigen)
Lægemiddel som agonist: definer fuld agonist
et lægemiddel, som kan fremkalde en maksimal virkning (efficacy=1).
Lægemiddel som agonist: definer partiel agonist
et lægemiddel, som kan fremkalde en submaksimal virkeevne (efficacy<1) samtidig med, at det forhindrer bindingen (antagonistisk effekt) af en ligand med større efficacy.
Hvis det oplyses, at receptortypen er adrenoreceptorer (alfa1, alfa2, beta1, beta2) hvad er i så fald den naturlige ligand og hvilke lægemidler knytter sig hertil?
Naturlig ligand: noradrenalin
Lægemidler:
- adrenalin: uspecifik agonist
- isoprenalin: beta-agonist
Hvad vil det sige, hvis et lægemiddel virker som en invers agonist?
En invers agonist er et lægemiddel som ved binding fremkalder et formindsket respons i forhold til baseline aktiviteten.
På hvilke måder kan et lægemiddel virke som en antagonist?
Kemisk (forekommer sjældent), farmokokinetisk, fysiologisk og som direkte-receptor
Forklar begrebet farmakokinetik
Det omfatter når et substrat påvirker koncentrationen af et andet ved target fx ved lægemiddelinteraktioner.
Forklar hvad en fysiologisk antagonist er
Når to substrater modvirker hinandens fysiologiske virkning.
Fx: histamin og protonpumpe-hæmmere
Link: https://www.youtube.com/watch?v=iMZp5IndrHE
Forklar hvad en direkte antagonist er
Kompetitiv antagonist – bindes reversibelt til receptoren og må ”kæmpe” med agonisten om pladsen på receptoren.
Øges [agonist], mindskes antagonistens binding (E nærmer sig Emax)
Non-kompetitiv antagonist – irreversibel: antagonisten fortrænges ikke af agonisten.
Øges [agonist], uændret binding og virkning af antagonisten
Hvad er en allosterisk modulator?
En ligand som øger/hæmmer virkningen af en primær agonist/antogonist ved at binde til et allosterisk (andet) sted en på receptoren
Positiv allosterisk modulator Negativ allosterisk modulator
Allosterisk ”enhancer” som ikke aktiverer receptoren
Allosterisk ”agonist” som aktiverer
