Farmacocinetica Flashcards
FARMACOCINETICA
Studio di tutti i processi a cui va incontro un farmaco, da quando viene somministrato fino all’eliminazione.
Ci sono 5 processi fondamentali:
- vie di somministrazione
- assorbimento
- distribuzione
- metabolismo
- eliminazione
VIE DI SOMMINISTRAZIONE
Ovvero il sito anatomico in cui si somministra il farmaco, che deve essere adatto alla struttura dello stesso. Possono essere
- naturali se già presenti nell’organismo > ENTERALE (orale, sublinguale, rettale) INALATORIA o TOPICA/LOCALE (occhi, orecchio, bocca, vagina, transdermica)
- artificiali se create con dispositivi. > endovenosa, intramuscolare, sottocutanea, intratecale
VIE DI SOMMINISTRAZIONE NATURALI
ENTERALE, ovvero orale, sublinguale o rettale.
Orale: è la più comune, vista l’ampia superficie di assorbimento (mucosa intestinale).
Il tempo di latenza dipende da fattori che il farmaco trova sul percorso.
Svantaggi:
1. tempistiche, quindi non è adatta alle emergenze
2. frazione di dose somminsitrata troppo variabile in funzione della perbeabilità intestinale
3. compliance del paziente
Sublinguale: l’assorbimento avviene per i vasi della mucosa, quindi si bypassa il fegato = assorbimento sistemico molto rapido. Un esempio classico è la nitroglicerina che si usa negli attacchi di angina.
Rettale: sia per effetti sistemici che locali, si ha assorbimento attraverso i plessi emorroidali: al fegato arriva una quota minore di farmaco.
INALATORIA, sia locale che sistemica: i polmoni sono target finale ma anche porta d’ingresso.
Un classico esempio sono i cortisonici per l’asma, e alcuni anestetici.
TOPICHE/LOCALI, occhi, orecchio, bocca, vagina. La più frequente è la transdermica, come quella che si usa per i cerotti.
VIE DI SOMMINISTRAZIONE ARTIFICIALI
- ENDOVENOSA: rapida, perchè non c’è assorbimento. Agisce a livello sistemico. Il lato negativo è che può raggiungere alti livelli plasmatici velocemente, quindi c’è rischio di tossicità.
- INTRAMUSCOLARE: il sito è il muscolo scheletrico, molto vascolarizzato: si hanno effetti rapidi, ma anche il rilascio prolungato se la formula del farmaco gli permette di permanere nel muscolo.
[ alcune soluzioni per la diluzione dei farmaci contengono lidocaina ] - SOTTOCUTANEA: se il farmaco deve avere rilascio prolungato, lento e costante (eparina e insulina).
- INTRATECALE: direttamente nel liquor, utilizzata quasi esclusivamente per le anestesie.
ASSORBIMENTO
L’assorbimento è il passaggio del farmaco dal sito di somministrazione al circolo ematico: richiede che il farmaco attraversi diverse barriere, prime tra tutte le membrane cellulari.
Fattori che intervengono: possono essere
- dipendenti dal farmaco: come il peso molecolare, liposolubilità, lipofilia e forma farmaceutica
- dipendenti dal sito: ad esempio il grado di vascolarizzazione
Ci sono poi eventuali condizioni patologiche, infiammazioni e presenza di cibo.
Il passaggio dalle membrane si può avere:
- per diffusione: segue il gradiente di concentrazione. Può essere semplice (da più a meno concentrato) o facilitata se usa dei trasportatori. Quest’ultima dipende dal peso molecolare del farmaco e dalla sua lipofilia. E’ influenzato dalle cariche elettriche: molti farmaci sono acidi e basi deboli, quindi risentono del Ph. ES: gli anestetici locali sono basici, quindi assorbiti meglio in ambiente alcalino, ecco perchè non funzionano in ambienti infiammati, e quindi acidi.
- per trasporto attivo: utilizzano ATP
- per endocitosi: solo per molecole di grosse dimensioni, che possono attraversare le membrane solo così
DISTRIBUZIONE
La distribuzione influenza la Latenza dell’effetto: una distribuzione più rapida velocizza l’inizio dell’effetto. E’ la fase in cui il farmaco diffonde dal plasma ai compartimenti tissutali, raggiungendo il sito d’azione (organo bersaglio).
E’ influenzata da fattori simili a quelli dell’assorbimento (dipendenti dal farmaco e dal sito di somministrazione) e dalle caratteristiche del tessuto.
Il farmaco, mentre si distribuisce, viene anche metabolizzato ed eliminato, quindi si hanno diversi equilibri presenti contemporaneamente.
Una cosa importante che influenza l’assorbimento sono le interazioni tra farmaci e proteine plasmatiche.
- albumina: lega bene farmaci acidi
- beta-globuline: legano bene le sostanze basiche
Si creano legami reversibili che possono raggiungere percentuali elevate = l’equilibrio tra quota di farmaco libero e quota legata alle proteine va ad influenzare la distribuzione (solo la quota libera può raggiungere il sito bersaglio, ma mano a mano che la quota legata si libera e viene distribuita, si sostituiscono).
INTERAZIONI TRA FARMACI
Interazione tra 2 farmaci:
Competizione: se due farmaci hanno affinità per la stessa proteina, si influenzano e alterano l’equilibrio l’uno dell’altro > si ha il fenomeno dello spiazzamento: un farmaco spezza il legame con la proteina plasmatica dell’altro: questo può far aumentare improvvisamente la quota libera, e dare tossicità (accade soprattutto negli anziani).
BARRIERE PER FARMACI
BARRIERE che i farmaci devono attraversare, e che rendono difficile arrivare a tessuti anche se questi sono molto vascolarizzati:
- Ematoencefalica: protegge il SNC, ed è un vantaggio ma anche uno svantaggio in caso di patologie. Se non vogliamo che un farmaco arrivi al cervello, basta renderlo idrofilo. ES. gli antistaminici di prima generazione danno sonnolenza perchè possono superare la barriera ematoencefalica.
- Ematoplacentare: meno selettiva, ad esempio le eparine non passano ma gli anticoagulanti come il warfarn si.
VOLUME DI DISTRIBUZIONE
VOLUME DI DISTRIBUZIONE: dose/concentrazione plasmatica
E’ il volume teorico chiesto per mantenere il farmaco alla stessa concentrazione di quella plasmatica.
Più piccola è la concentrazione plasmatica, più è grande il volume di distribuzione.
In base a questo nr sappiamo quanto il farmaco è in grado di distribuirsi:
- V piccolo: molto bene
- V grande: non bene, o si è distribuito in altri organi o tessuti, o è stato metabolizzato o escreto
METABOLISMO
Interviene già durante l’assorbimento. Il metabolismo è un insieme di processi enzimatici che convertono il farmaco in derivati, i metaboliti , che sono generalmente idrofili e quindi più facilmente eliminare. Possono però avere diverse caratteristiche.
I metaboliti possono essere:
- sostanze inattive, prive di attività farmacologica
- sostanze farmacologicamente attive: mantengono un’azione simile a quella del farmaco di partenza
- sostanze senza attività farmacologica, ma con attività tossica: ad esempio alcuni farmaci danno vita ai radicali liberi , che creano danno alle membrane e sono epatotossici. Tra questi il paracetamolo (dose massima 4mg/die) o il nimesulide.
- sostanze per bioattivazione: alcuni farmaci vengono somministrati in forma inattiva, e vengono poi attivati dal metabolismo. Si chiamano
profarmaci, ad esempio antivirali, antitumorali e alcuni antiaggreganti.
Gli organi sede del metabolismo sono: fegato, mucosa intestinale, polmoni, reni e cute.
REAZIONI METABOLICHE
Non è detto che vadano in ordine: alcuni farmaci non vengono metabolizzati (li ritroviamo uguali nelle urine) perchè sono già idrosolubili, altri invece fanno soltanto reazioni di fase 1 o solo di fase 2, oppure combinazioni.
REAZIONI DI FASE 1
Di funzionalizzazione: si inserisce o si evidenzia un gruppo ossidrile, che rende la molecola più idrofila per fare da punto di attacco per la reazione di fase 2. Reazioni di ossidoriduzione: inseriscono un ossigeno o creano gruppi ossidrile. Sono reazioni catalizzate da enzimi particolari, i citocromi p450 che trasferiscono un ossigeno sulle strutture dei farmaci rendendoli più polari, quindi più idrofili. I citocromi sono proteine funzionali che possono essere alterati da mutazioni genetiche > se la mutazione impedisce che il farmaco venga metabolizzato, questo si accumula, quindi dà tossicità.
REAZIONI DI FASE 2
Di coniugazione: enzimi coniugano il farmaco a una molecola endogena idrofila polare, rendendolo più idrosolubile. Reazioni di coniugazione di una molecola endogena con il farmaco, che lo rende più idrofilo. La più comune è la glucoronazione, ovvero coniugazione con l’acido glucoronico. Il punto di attacco più comune è un ossigeno, un azoto o uno zolfo.
INDUZIONE E INIBIZIONE DEL METABOLISMO DEI FARMACI
Induzione del metabolismo dei farmaci: in seguito a trattamento ripetuto, un farmaco può aumentare l’attività e/o la sintesi di enzimi (capita soprattutto ai citocromi P450): La causa più comune è dovuta al fatto che certi farmaci possono aumentare la trascrizione genica dei corredi enzimatici, e quindi la produzione dell’RNAmessaggero [è una sorta di difesa] : le cellule, soprattutto quelle del fegato, contengono recettori che riconoscono le strutture chimiche come estranee: una volta attivato dal ligando, il duo si sposta nel nucleo ed attiva l’espressione di determinati geni, che causano l’aumento dell’espressione di questi enzimi metabolici > dopo esposizione ripetuta si ha l’aumento di capacità di un certo enzima.
Inibizione del metabolismo: opposto dell’induzione: certi farmaci possono inibire o rallentare una via metabolica. Il meccanismo più comune è dovuto all’inibizione diretta del sito catalitico dell’enzima, che viene “occupato” dal farmaco, e questo lo inibisce.
Esempi [ solo se due farmaci sono somministrati contemporaneamente ]
1. farmaci inibitori: chinoloni e alcuni antifungini: sono in grado di legare determinati enzimi e di bloccarne l’attività. Chinoloni + Warfarin: bloccano il motabolismo e si può avere emorragia.
2. farmaci induttori: alcuni antiepilettici, come i barbiturici.Barbiturici + Warfarin: rischio di trombosi.
ELIMINAZIONE
VIA URINARIA
E’ la più comune, utilizzata dai farmaci idrosolubili.
Una parte di farmaco può essere escreta anche tramite latte materno o attraverso i polmoni.
VIA BILIARE
Nelle feci si può trovare una frazione di farmaco somministrato per via orale non assorbito (è più un mancato assorbIto) + la parte che era nel sangue ed è passata dal fegato, trasferita poi alla bile.
ESCREZIONE RENALE
Legata alla perfusione del rene > circa il 20% viene filtrato dai glomeruli, 80% dai capillari attorno al tubolo renale: dal sangue al lume passano le sostanze di scarto, dal lume al sangue passano quelle importanti.
Entità e velocità dell’escrezione renale sono dovute a: $filtrazione + secrezione - riassorbimento$
I passaggi attraverso il tubolo renale sono regolati dai sistemi di trasporto, o vanno per diffusione passiva.
Si può dividere in due passaggi: esistono due modi per finire nelle urine: filtrazione o secrezione
- filtrazione glomerulare: le barriere di filtrazione (endotelio, membrane plasmatiche e podofici) fanno passare soltanto determinate molecole. La filtrazione dipende da:
- peso molecolare del farmaco o del metabolita (i grossi non vengono filtrati)
- legame con proteine plasmatiche (che non passano) - secrezione tubolare: è regolata dai trasportatori sui tuboli renali: devono trasferire i soluti dal sangue alt ubolo, e vengono sfruttati dai farmaci.
Es: cefalosporine (acide) sfruttano i carrier degli acidi grassi, dell’acido urico e dei sali biliari
I farmaci basici alcalini invece sfruttano quelli della creatinina.
Due sostanze che si trovano contemporaneamente nel rene possono competere per sfruttare i trasportatori, quindi un farmaco può ostacolare l’escrezione di un altro: INTERAZIONE, che può essere positiva o negativa.
💡 Es. positiva: probenecid + pennicillina: le prime avevano emivita stretta, con il probenecit (che è inibitore, compete per l’eliminazione dell’acido urico) durava più a lungo
Es. negativa: verapamil + digossina: calcio antagonista + cardiotonico: insieme possono inibire la secrezione renale > accumolo digossina = arresto cardiaco.
- riassorbimento tubolare: retropassaggio dal tubolo al sangue, per diversi tipi di trasporto (stessi trasportatori delle sostanze endogene) > il farmaco torna nel sangue.
E’ anche possibile aumentare l’escrezione renale di certe sostanze:
- aumentando la diuresi
- modificando il pH del lume tubolare
Così facendo si aumenta la quota ionizzata di farmaci acidi o basi deboli (si usano spesso nelle intossicazioni)
ESCREZIONE BILIARE
Ovvero estrazione epatica: il fegato estrae il farmaco dal sangue e lo trasferisce nella bile. E’ più comune per le molecole più grandi.
Anche in questa via possiamo avere il riassorbimento: per passare dalla bile alle feci il farmaco passa per l’intestino: una quota viene riassorbita e torna in circolo (anche più volte)
Farmaco: intestino > circolazione portale > fegato > circolazione entero-epatica [per farmaci escreti come glucoronici, che rimangono per più tempo] funziona così anche per sostanze endogene, come i sali biliari.
Glucoronidi: derivati che possono essere processati dal microbiota intestinale, coniugati e poi riassorbiti. Se si interferisce con il microbiota infatti si sputtana l’assorbimento (es. pillola anticoncezionale che subisce la circolazione entero-epatica.)
