Farmaci del SN Flashcards
NEUROTRASMETTITORI: cosa sono e come funzionano
I neuroni comunicano attraverso le sinapsi, con il rilascio di mediatori, i NEUROTRASMETTITORI = sono sintetizzati sulla terminazione presinaptica con corredi enimatici appositi, ed escreti tramite vescicole rilasciate in risposta ad un potenziale di azione.
Nel vallo sinaptico i mediatori incontrano i recettori specifici, determinando una risposta: ATTIVAZIONE o INIBIZIONE del neurone postsinaptico. Una volta che il mediatore ha fatto il suo lavoro, può essere:
- ricaptato dallo stesso neurone che l’ha liberato, per essere riutilizzato. una parte sfugge e va in circolazione sistemica
- degradato in loco da enzimi > cessata attività.
SISTEMI DI NEUROTRASMISSIONE
DOPAMINA: interviene nel parkinson, nella schizofrenia, nella peristalsi gastrointestinale, nell’emesi.
SEROTONINA: interviene nella depressione, emicranie, emesi, obesità, ansia.
GABA: acido gamma-amminobutirrico (inibitore) per ansia, epilessia, insonnia > riduce attività celebrale
SISTEMA DOPAMINERGICO e quali sono le vie
Regola il comportamento gratificante a livello centrale. E’ coinvolto in:
- parkinson
- dipendenze (da sostanze e comportamenti)
- disfunzioni endocrine
- shock cardiogeno (stimola circolazione, è vasodilatante ed aumenta la perfusione renale)
- nausea, vomito
- VIA NIGROSTRIATALE: collega la sostanza nigra e lo striato. è coinvolta nella regolazione dei movimenti volontari (l’alterazione porta al parkinson)
- VIA MESOLIMBICA: collega centri come l’ipotalamo e l’amigdala, coinvolti nella regolazione del comportamento (l’alterazione porta alla schizofrenia e allucinazioni)
BIOSINTESI DELLA DOPAMINA
TIROSINA (levotirosina) +1 GRUPPO METILE= DOPA (levodopa)
—- con dopa-decarbossilasi= DOPAMINA
La DOPAMINA è un farmaco (sinemet) per il parkinson: viene somministrato come precursore, viene trasformato nel cervello per sopperire alla carenza di dopamina. // A sua volta è precursore di adrenalina (ormone prodotto dalla midollare del surrene) e noradrenalina.
CATABOLISMO DELLA DOPAMINA
Ha una rapida metabolizzazione a livello delle sinapsi tramite enzimi, che poi sono i bersagli dei farmaci:
- MAO: mono-ammino-ossidasi, ossidano la dopamina
- COMT: catecol-o-metil transferasi
Chiaro che se blocco la loro attività si avrà un accumolo di dopamina, soprattutto a livello sinaptico > aumento della trasmissione dopaminergica.
RECETTORI DELLA DOPAMINA
RECETTORI DELLA DOPAMINA: sono tutti accoppiati a proteine G: sono i D1-like ed i D2-like. Sono moltissimi nel SNC, coinvolti nel controllo motorio, dell’umore, del ritmo sonno veglia etc (anche nel rilascio di prolattina. Regolano tante funzioni, ad esempio nello striato controllano la modulazione dei movimenti volontari (da quì il parkinson).
PARKINSON: cos’è ed eziologia
Malattia neurodegenerativa con disturbi motori e rigidità muscolare, bradicinesia, tremore etc.
Eziologia: sconosciuta, forse qualche inquinante. C’è l’ipotesi di Braak: origine nell’apparato digerente, con sintomi e alterazione del microbiota intestinale anche anni prima dell’insorgenza della malattia.
E’ irreversibile e progressiva. La neurodegenerazione interrompe il collegamento tra sostanza nigra e striato.
PARKINSON. terapia
Fisiologicamente: dalla sostanza nigra partono neuroni dopaminergici che arrivano allo striato = inibitori dei movimenti. A questi si oppone l’acetilcolina, che invece è eccitatoria.
L’equilibrio tra sistema dopaminergico e acetilcolina è quello che regola i movimenti: SE viene meno la dopamina, prevare il movimento eccitatorio e quindi si hanno squilibri e tremori etc.
Per correggere: possiamo
- potenziare la trasmissione dopaminergica: con la LEVODOPA o farmaci DOPAMINANTAGONISTI che regolano il recettore della dopamina (sop. D2)
- ridurre l’attività del sistema colinergico: con antagonisti dell’acetilcolina, gli ANTIMUSCARINICI > poco usato perchè è coinvolta anche nelle funzioni cognitive (deficit)
LEVODOPA
Somministrata per via orale, più volte al giorno: viene assorbita rapidamente dall’intestino tenue. La levodopa si preferisce su pazienti più anziani perchè dopo poco richiede dosaggi più alti > sui giovani si preferisce usare gli agonisti dopaminergici.
FARMACOCINETICA: dà problemi.
1. fluttuazioni nella risposta, perchè l’assorbimento è influenzato dalla presenza di cibo: usa trasportatori degli AA, quindi vanno in competizione. Non viene neanche ben tollerata a stomaco vuoto.
2. metabolismo veloce, essendo una sostanza endogena. Viene trasformata velocemente in dopa, anche già durante l’assorbimento > la dose che arriva al cervello è molto più bassa di quella somministrata, quindi potenzialmente inefficace.
3. disturbi sistemici, perchè è prodotta molto a livello periferico: dà problemi cardiaci, intestinali etc > non si può somministrare da sola. di solito si dà insieme a farmaci inibitori periferici della dopa-decarbossilasi.
cosa sono gli inibitori periferici
Gli inibitori periferici inibiscono la dopa-decarbossilasi solo a livello periferico, perchè non possono superare la barriera ematoencefalica: la trasformazione avviene comunque nel cervello.
Se somministrata da sola, a cose normali la Levodopa viene metabolizzata:
70% a lvl gastrointestinale
29% nei tessuti periferici (tossica)
1-3% raggiunge il cervello
Con gli inibitori periferici:
50% a lvl gastrointestinale
40% nei tessuti periferici (tossica)
10% cervello
AGONISTI DOPAMINERGICI
farmaci già attivi, che stimolano i recettori della dopa. hanno alta capacità di distribuzione nel SNC.
BROMOCRIPTINA
PERGOLIDE
PRAMIPEXOLO
MAOB/COMPT-INIBITORI
ANTICOLINERGICI
BROMOCRIPTINA
agonista dopaminergico.
derivato degli alcaloidi della segale cornuta, ha vari effetti su diversi livelli. In associazione con la levodopa riduce le fluttuazioni giornaliere> si dà nei periodi di buco per un rapido miglioramento dei sintomi.
Effetti collaterali: uguali alla levodopa: disturbi digestivi, nausea, vomito, disturbi cardiovascolari e psichiatrici.
PERGOLIDE
agonista dopaminergico attivo su D1 e D2, si usa anche in associazione con la levodopa.
Effetti collaterali: uguali + un difetto: dopo un po’ perde efficacia in risposta alla riduzione della risposta dei sistemi adrenergici.
PRAMIPEXOLO
nuovo, agonista su D3. Si usa nelle forme lievi, nelle gravi va in associazione alla levodopa. Ha anche effetto neuroprotettivo, perchè è antiossidante.
Difetto: è stimolante per il tono dell’umore > aumenta il rischio di sviluppare dipendenze e comportamenti patologici. Al massimo si dà 1.5mg/die.
MAOB-INIBITORI
servono ad aumentare i livelli di neurotrasmettitore, bloccando gli enzimi che degradano la dopamina. Le MAO si dividono in A e B. Le B metabolizzano in maniera selettiva la dopa. Es: SELEGILINA, aumenta la disponiilità del mediatore: rallenta la degradazione. viene usato in associazione alla levodopa perchè aumenta l’efficacia e riduce le fluttuazioni. Bisogna fare attenzioni alle associazioni: le MAO potrebbero metabolizzare altre sostanze, creando accumolo > crisi ipertensive (per esempio alcuni vecchi antidepressivi.)
ANTICOLINERGICI
hanno utilità limitata. Hanno effetti su tremore e rigidità, ma pochi sulla bradicinesia. Hanno anche molti effetti collaterali, sono poco tollerati ed hanno molti effetti periferici: fauci secche, stipsi, aritmie etc. Agiscono tutti con il blocco del recetore per l’acetilcolina.
Aggravano anche patologie preesistenti.
NON si possono associare ad altri anticolinergici (antidepressivi triciclici, antistaminici) perchè potrebbero aumentarne l’attività.
COMT-INIBITORI
i COMT sono altri enzimi che servono a metabolizzare la dopamina. Si usa associato alla levodopa perchè ne migliora l’effetto e riduce le fluttuazioni.
Es. ENTACAPONE e TOLCAPONE.
SCHIZOFRENIA
Forma di psicosi con sintomi
- positivi: delirio, allucinazioni
- negativi: isolamento, appiattimento delle risposte emotive.
E’ probabilmente legato ad iperattività dopaminergica di amigdala o ipotalamo.
Per controllarla si usano gli ANTIPSICOTICI
ANTIPSICOTICI
bloccano i recettori della dopamina. Sono di 2 generazioni:
1. tipici: aloperidolo, tiotizene, clorpromazina. sono attivi sui sintomi positivi.
2. atipici: clozapina, olanzapina, quietapina. hanno effetti anche su altri sintomi, meno effetti motori e funzionano anche dove i tipici non funzionano.
In entrambi i casi non sono molto tollerabili: gli effetti collaterali sono sonnolenza, ipotensione, vertigini. A seguito di utilizzo prolungato, possono dare discinesie tardive a causa del blocco dei recettori della via nigro-striatale.
SISTEMA GABAERGICO
GABA = principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC, agisce su recettori specifici:
- GABA-A: associati a canali ionici. E’ selettivo per lo ione cloruro: aprendosi, lo fa passare = il potenziale di membrana si iperpolarizza > diventa più negativo > la cellula è meno propensa ad essere attivata = EFFETTO INIBITORIO
- GABA-B: metabotropico, associato a proteine G
- GABA-C: associato a canale ionico.
E’ implicato in ansia (patologica/fisiologica) ed insonnia.
Struttura del canale ionico gaba-A: il recettore A ha una porzione su cui si lega il neurotrasmettitore, che fa aprire il canale + una porzione su cui si legano i farmaci
BENZODIAZEPINE
Sedativo ipnotici che agiscono sul sistema GABA. Si legano al sito modulatorio, aumentando l’affinità del gaba per il proprio recettore = potenziano l’effetto del mediatore endogeno.
Classificazione (per durata dell’effetto) in:
- breve: 2/6h, midazolam
- media: 6/24h, lorazepam
- lunga: +24h, diazepam.
A seconda dell’effetto che voglio somministro una benzodiazepina diversa.
Effetti collaterali: legati all’azione sedativa: astenia, ridotta capacità di memorizzazione, ed effetti teratogeni (non si assumono in gravidanza)
Anche a dosi elevate non sono pericolosi (non provocano morte per arresto.
Il rischio è che si sviluppi dipendenza. I sintomi delle crisi di astinenza sono ansia, insonnia, irritabilità, nausea, cefalea, tremori etc. Più è breve l’effetto, più è intensa la crisi di astinenza.
BARBITURICI
Farmaci vecchi, che aumentano molto l’apertura dei canali ionici = effetto inibente molto più marcato rispetto alle benzodiazepine. Hanno effetto anche sui canali per il sodio ed altri recettori > il sovraddosaggio può dare arresto cardiocircolatorio.
Ad oggi si usano come antiepilettici e anestetici generali Es. FENOBARBITALE E PENTOBARBITALE
Sono poco ansiolitici e molto ipnotici. Col tempo l’effetto tende a ridursi.
Effetti collaterali: molti e vari, tra cui interazioni farmacocinetiche perchè aumentano il metabolismo. Provocano anche tolleranza e dipendenza. Sostituiscono gli stupefacenti, possono causare morte.
SEROTONINA: dove si trova
SEROTONINA= (5HT) mediatore che deriva da un amminoacido, localizzato:
- nell’apparato gastro-intestinale: nelle cellule enterocromaffini della mucosa e nei neuroni del SN enterico > regola la peristalsi ed è coinvolto nelle percezioni viscerali
- nelle piastrine: lo utilizzano per attivare l’aggregazione e la vasocostrizione locale. captano la serotonina circolante con trasportatori sulla loro superficie
- nel SNC: quota minore, per regolare diverse funzioni. A livello celebrale la serotonina serve per la trasmissione nocicettiva e per la regolazione di funzioni come il ritmo sonno/veglia, l’ansia, la depressione. Serve anche alla secrezione di ormoni come prolattina e ossitocina > si modula per modificare il tono dell’umore.
SEROTONINA: sintesi
TRIPTOFANO
reazioni di idrossilasi e decarbossilasi
= SEROTONINA
è sintetizzata nel terminale presinaptico, stoccata in vescicole che si fondono con la membrana presinaptica quando arriva il potenziale d’azione = rilascio nel vallo sinaptico. Da quì, può essere metabolizzata oppure nuovamente recuperata.
