Farmaci del SN Flashcards

1
Q

NEUROTRASMETTITORI: cosa sono e come funzionano

A

I neuroni comunicano attraverso le sinapsi, con il rilascio di mediatori, i NEUROTRASMETTITORI = sono sintetizzati sulla terminazione presinaptica con corredi enimatici appositi, ed escreti tramite vescicole rilasciate in risposta ad un potenziale di azione.

Nel vallo sinaptico i mediatori incontrano i recettori specifici, determinando una risposta: ATTIVAZIONE o INIBIZIONE del neurone postsinaptico. Una volta che il mediatore ha fatto il suo lavoro, può essere:

  • ricaptato dallo stesso neurone che l’ha liberato, per essere riutilizzato. una parte sfugge e va in circolazione sistemica
  • degradato in loco da enzimi > cessata attività.
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2
Q

SISTEMI DI NEUROTRASMISSIONE

A

DOPAMINA: interviene nel parkinson, nella schizofrenia, nella peristalsi gastrointestinale, nell’emesi.
SEROTONINA: interviene nella depressione, emicranie, emesi, obesità, ansia.
GABA: acido gamma-amminobutirrico (inibitore) per ansia, epilessia, insonnia > riduce attività celebrale

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2
Q

SISTEMA DOPAMINERGICO e quali sono le vie

A

Regola il comportamento gratificante a livello centrale. E’ coinvolto in:
- parkinson
- dipendenze (da sostanze e comportamenti)
- disfunzioni endocrine
- shock cardiogeno (stimola circolazione, è vasodilatante ed aumenta la perfusione renale)
- nausea, vomito

  • VIA NIGROSTRIATALE: collega la sostanza nigra e lo striato. è coinvolta nella regolazione dei movimenti volontari (l’alterazione porta al parkinson)
  • VIA MESOLIMBICA: collega centri come l’ipotalamo e l’amigdala, coinvolti nella regolazione del comportamento (l’alterazione porta alla schizofrenia e allucinazioni)
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3
Q

BIOSINTESI DELLA DOPAMINA

A

TIROSINA (levotirosina) +1 GRUPPO METILE= DOPA (levodopa)
—- con dopa-decarbossilasi= DOPAMINA
La DOPAMINA è un farmaco (sinemet) per il parkinson: viene somministrato come precursore, viene trasformato nel cervello per sopperire alla carenza di dopamina. // A sua volta è precursore di adrenalina (ormone prodotto dalla midollare del surrene) e noradrenalina.

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4
Q

CATABOLISMO DELLA DOPAMINA

A

Ha una rapida metabolizzazione a livello delle sinapsi tramite enzimi, che poi sono i bersagli dei farmaci:
- MAO: mono-ammino-ossidasi, ossidano la dopamina
- COMT: catecol-o-metil transferasi
Chiaro che se blocco la loro attività si avrà un accumolo di dopamina, soprattutto a livello sinaptico > aumento della trasmissione dopaminergica.

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5
Q

RECETTORI DELLA DOPAMINA

A

RECETTORI DELLA DOPAMINA: sono tutti accoppiati a proteine G: sono i D1-like ed i D2-like. Sono moltissimi nel SNC, coinvolti nel controllo motorio, dell’umore, del ritmo sonno veglia etc (anche nel rilascio di prolattina. Regolano tante funzioni, ad esempio nello striato controllano la modulazione dei movimenti volontari (da quì il parkinson).

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6
Q

PARKINSON: cos’è ed eziologia

A

Malattia neurodegenerativa con disturbi motori e rigidità muscolare, bradicinesia, tremore etc.
Eziologia: sconosciuta, forse qualche inquinante. C’è l’ipotesi di Braak: origine nell’apparato digerente, con sintomi e alterazione del microbiota intestinale anche anni prima dell’insorgenza della malattia.
E’ irreversibile e progressiva. La neurodegenerazione interrompe il collegamento tra sostanza nigra e striato.

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7
Q

PARKINSON. terapia

A

Fisiologicamente: dalla sostanza nigra partono neuroni dopaminergici che arrivano allo striato = inibitori dei movimenti. A questi si oppone l’acetilcolina, che invece è eccitatoria.
L’equilibrio tra sistema dopaminergico e acetilcolina è quello che regola i movimenti: SE viene meno la dopamina, prevare il movimento eccitatorio e quindi si hanno squilibri e tremori etc.

Per correggere: possiamo
- potenziare la trasmissione dopaminergica: con la LEVODOPA o farmaci DOPAMINANTAGONISTI che regolano il recettore della dopamina (sop. D2)
- ridurre l’attività del sistema colinergico: con antagonisti dell’acetilcolina, gli ANTIMUSCARINICI > poco usato perchè è coinvolta anche nelle funzioni cognitive (deficit)

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8
Q

LEVODOPA

A

Somministrata per via orale, più volte al giorno: viene assorbita rapidamente dall’intestino tenue. La levodopa si preferisce su pazienti più anziani perchè dopo poco richiede dosaggi più alti > sui giovani si preferisce usare gli agonisti dopaminergici.

FARMACOCINETICA: dà problemi.
1. fluttuazioni nella risposta, perchè l’assorbimento è influenzato dalla presenza di cibo: usa trasportatori degli AA, quindi vanno in competizione. Non viene neanche ben tollerata a stomaco vuoto.
2. metabolismo veloce, essendo una sostanza endogena. Viene trasformata velocemente in dopa, anche già durante l’assorbimento > la dose che arriva al cervello è molto più bassa di quella somministrata, quindi potenzialmente inefficace.
3. disturbi sistemici, perchè è prodotta molto a livello periferico: dà problemi cardiaci, intestinali etc > non si può somministrare da sola. di solito si dà insieme a farmaci inibitori periferici della dopa-decarbossilasi.

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9
Q

cosa sono gli inibitori periferici

A

Gli inibitori periferici inibiscono la dopa-decarbossilasi solo a livello periferico, perchè non possono superare la barriera ematoencefalica: la trasformazione avviene comunque nel cervello.

Se somministrata da sola, a cose normali la Levodopa viene metabolizzata:
70% a lvl gastrointestinale
29% nei tessuti periferici (tossica)
1-3% raggiunge il cervello

Con gli inibitori periferici:
50% a lvl gastrointestinale
40% nei tessuti periferici (tossica)
10% cervello

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10
Q

AGONISTI DOPAMINERGICI

A

farmaci già attivi, che stimolano i recettori della dopa. hanno alta capacità di distribuzione nel SNC.

BROMOCRIPTINA
PERGOLIDE
PRAMIPEXOLO
MAOB/COMPT-INIBITORI
ANTICOLINERGICI

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11
Q

BROMOCRIPTINA

A

agonista dopaminergico.
derivato degli alcaloidi della segale cornuta, ha vari effetti su diversi livelli. In associazione con la levodopa riduce le fluttuazioni giornaliere> si dà nei periodi di buco per un rapido miglioramento dei sintomi.
Effetti collaterali: uguali alla levodopa: disturbi digestivi, nausea, vomito, disturbi cardiovascolari e psichiatrici.

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12
Q

PERGOLIDE

A

agonista dopaminergico attivo su D1 e D2, si usa anche in associazione con la levodopa.
Effetti collaterali: uguali + un difetto: dopo un po’ perde efficacia in risposta alla riduzione della risposta dei sistemi adrenergici.

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13
Q

PRAMIPEXOLO

A

nuovo, agonista su D3. Si usa nelle forme lievi, nelle gravi va in associazione alla levodopa. Ha anche effetto neuroprotettivo, perchè è antiossidante.
Difetto: è stimolante per il tono dell’umore > aumenta il rischio di sviluppare dipendenze e comportamenti patologici. Al massimo si dà 1.5mg/die.

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14
Q

MAOB-INIBITORI

A

servono ad aumentare i livelli di neurotrasmettitore, bloccando gli enzimi che degradano la dopamina. Le MAO si dividono in A e B. Le B metabolizzano in maniera selettiva la dopa. Es: SELEGILINA, aumenta la disponiilità del mediatore: rallenta la degradazione. viene usato in associazione alla levodopa perchè aumenta l’efficacia e riduce le fluttuazioni. Bisogna fare attenzioni alle associazioni: le MAO potrebbero metabolizzare altre sostanze, creando accumolo > crisi ipertensive (per esempio alcuni vecchi antidepressivi.)

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15
Q

ANTICOLINERGICI

A

hanno utilità limitata. Hanno effetti su tremore e rigidità, ma pochi sulla bradicinesia. Hanno anche molti effetti collaterali, sono poco tollerati ed hanno molti effetti periferici: fauci secche, stipsi, aritmie etc. Agiscono tutti con il blocco del recetore per l’acetilcolina.
Aggravano anche patologie preesistenti.
NON si possono associare ad altri anticolinergici (antidepressivi triciclici, antistaminici) perchè potrebbero aumentarne l’attività.

16
Q

COMT-INIBITORI

A

i COMT sono altri enzimi che servono a metabolizzare la dopamina. Si usa associato alla levodopa perchè ne migliora l’effetto e riduce le fluttuazioni.
Es. ENTACAPONE e TOLCAPONE.

17
Q

SCHIZOFRENIA

A

Forma di psicosi con sintomi
- positivi: delirio, allucinazioni
- negativi: isolamento, appiattimento delle risposte emotive.

E’ probabilmente legato ad iperattività dopaminergica di amigdala o ipotalamo.

Per controllarla si usano gli ANTIPSICOTICI

18
Q

ANTIPSICOTICI

A

bloccano i recettori della dopamina. Sono di 2 generazioni:
1. tipici: aloperidolo, tiotizene, clorpromazina. sono attivi sui sintomi positivi.
2. atipici: clozapina, olanzapina, quietapina. hanno effetti anche su altri sintomi, meno effetti motori e funzionano anche dove i tipici non funzionano.

In entrambi i casi non sono molto tollerabili: gli effetti collaterali sono sonnolenza, ipotensione, vertigini. A seguito di utilizzo prolungato, possono dare discinesie tardive a causa del blocco dei recettori della via nigro-striatale.

19
Q

SISTEMA GABAERGICO

A

GABA = principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC, agisce su recettori specifici:
- GABA-A: associati a canali ionici. E’ selettivo per lo ione cloruro: aprendosi, lo fa passare = il potenziale di membrana si iperpolarizza > diventa più negativo > la cellula è meno propensa ad essere attivata = EFFETTO INIBITORIO
- GABA-B: metabotropico, associato a proteine G
- GABA-C: associato a canale ionico.

E’ implicato in ansia (patologica/fisiologica) ed insonnia.

Struttura del canale ionico gaba-A: il recettore A ha una porzione su cui si lega il neurotrasmettitore, che fa aprire il canale + una porzione su cui si legano i farmaci

20
Q

BENZODIAZEPINE

A

Sedativo ipnotici che agiscono sul sistema GABA. Si legano al sito modulatorio, aumentando l’affinità del gaba per il proprio recettore = potenziano l’effetto del mediatore endogeno.

Classificazione (per durata dell’effetto) in:
- breve: 2/6h, midazolam
- media: 6/24h, lorazepam
- lunga: +24h, diazepam.
A seconda dell’effetto che voglio somministro una benzodiazepina diversa.

Effetti collaterali: legati all’azione sedativa: astenia, ridotta capacità di memorizzazione, ed effetti teratogeni (non si assumono in gravidanza)

Anche a dosi elevate non sono pericolosi (non provocano morte per arresto.
Il rischio è che si sviluppi dipendenza. I sintomi delle crisi di astinenza sono ansia, insonnia, irritabilità, nausea, cefalea, tremori etc. Più è breve l’effetto, più è intensa la crisi di astinenza.

21
Q

BARBITURICI

A

Farmaci vecchi, che aumentano molto l’apertura dei canali ionici = effetto inibente molto più marcato rispetto alle benzodiazepine. Hanno effetto anche sui canali per il sodio ed altri recettori > il sovraddosaggio può dare arresto cardiocircolatorio.
Ad oggi si usano come antiepilettici e anestetici generali Es. FENOBARBITALE E PENTOBARBITALE

Sono poco ansiolitici e molto ipnotici. Col tempo l’effetto tende a ridursi.
Effetti collaterali: molti e vari, tra cui interazioni farmacocinetiche perchè aumentano il metabolismo. Provocano anche tolleranza e dipendenza. Sostituiscono gli stupefacenti, possono causare morte.

22
Q

SEROTONINA: dove si trova

A

SEROTONINA= (5HT) mediatore che deriva da un amminoacido, localizzato:

  • nell’apparato gastro-intestinale: nelle cellule enterocromaffini della mucosa e nei neuroni del SN enterico > regola la peristalsi ed è coinvolto nelle percezioni viscerali
  • nelle piastrine: lo utilizzano per attivare l’aggregazione e la vasocostrizione locale. captano la serotonina circolante con trasportatori sulla loro superficie
  • nel SNC: quota minore, per regolare diverse funzioni. A livello celebrale la serotonina serve per la trasmissione nocicettiva e per la regolazione di funzioni come il ritmo sonno/veglia, l’ansia, la depressione. Serve anche alla secrezione di ormoni come prolattina e ossitocina > si modula per modificare il tono dell’umore.
23
Q

SEROTONINA: sintesi

A

TRIPTOFANO
reazioni di idrossilasi e decarbossilasi
= SEROTONINA

è sintetizzata nel terminale presinaptico, stoccata in vescicole che si fondono con la membrana presinaptica quando arriva il potenziale d’azione = rilascio nel vallo sinaptico. Da quì, può essere metabolizzata oppure nuovamente recuperata.

24
Q

SEROTONINA: recettori

A
  • 5HT-1A: presinaptico inibitorio, frena il rilascio della serotonina. se attivato, ha effetti deprimenti. ES: BUSPIRONE: antagonista con effetto ansiolitico
  • 5HT-3D: nello sviluppo del vomito da serotonina a livello gastrointestinale, soprattutto dato da antitumorali o radioterapia. ES: ONDANSETRON
  • 5HT-1D: presinaptico, frena il rilascio di mediatori attivi sulla dura madre (circolazione). ES: sumatriptan > triptano agonista per prevenire l’emicrania
  • 5HT-4: molti nell’intestino. regolano la peristalsi della muscolatura liscia > agonisti su questo recettore vengono chiamati procinetici:
    ES: PRUCALOPRIDE: utili in caso di rallentamento della peristalsi; METOCLOPRAMIDE: antiemetico e procinetico, attivo su 3 e 4; LEVOSULPIRIDE: procinetico e anti reflusso gastrico
25
Q

FARMACI ATTIVI SULLA SEROTONINA

A

in base all’azione si dividono in 3 gruppi:
1. Attivi sulla ricaptazione: inibitori, come gli antidepressivi
2. Attivi sul catabolismo: MAO-inibitori
3. Attivi sui recettori: bloccano o riattivano i recettori, quindi sono modulatori recettoriali agonisti o antagonisti

26
Q

DEPRESSIONE

A

Probabilmente dovuta ad alterazioni della trasmissione seratoninergica e adrenergica > su queste vanno ad agire i farmaci antidepressivi, potenziandola.

  • depressione reattiva: stato d’animo in risposta ad un evento
  • sindrome depressiva maggiore: forse ha base genetica, è una risposta ad una riduzione del tono dell’umore che compare senza motivo
  • disturbo affettivo bipolare: alternanza di fasi maniacali con esaltazione del tono umorale/fasi depresse
27
Q

FARMACI ANTIDEPRESSIVI

A

1° GENERAZIONE: triciclici e inibitori delle MAO. Hanno diversi effetti avversi, soprattutto i sedativi.
I triciclici (es. IMIPRAMINA) hanno tutti effetto antimuscarinico, quindi anticolinerco: bloccano la ricaptazione di noradrenalina e serotonina.

2° GENERAZIONE: antidepressivi enterociclici. (es. TRITTICO): primo a bloccare in modo selettivo la serotonina: ha marcato effetto sedativo, ma non antimuscarinico.

3° GENERAZIONE: Sono i SSRI, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, bloccandone il trasportatore. Es. FLOXETINA, PAROXETINA (PROZAC) E SERTRALINA (ZOLOFT) + inibitori nono-triciclici della ricaptazione della serotonina.

28
Q

ANTIDEPRESSIVI: meccanismo d’azione ed effetti collaterali

A

Meccanismi d’azione.
La comparsa degli effetti è tardiva e nelle prime settimane si ha un peggioramento dei sintomi.
Blocco della ricaptazione: causa un aumento del rilascio della seroonina, che va ad attivare i recettori presinaptici = riduzione della neurotrasmissione, perchè il mediatore si blocca.
!! dopo un po’ i recettori stimolati dalla serotonina perdono sensibilità: non riescono più a bloccare il rilascio della serotonina, che quindi aumenta = effetto antidepressivo.
[ la comparsa dell’effetto coincide con la desensibilizzazione dei recettori presinaptici ]

Effetti avversi.
I triciclici ne hanno più di tutti gli altri.
1. effetto sedativo e possibile interazione con altri sedativi.
2. effetti antimuscarinici per blocco dei recettori colinergici: stipsi, confusione, disturbi urinari, tachicardia.
3. deficit cognitivi.
4. disfunzioni sessuali

Si hanno effetti simili per i MAO-inibitori. Gli antidepressivi nuovi invece possono dare disuurbi del sonno, digestivi, e possono interferire con l’aggregazione piastrinica.