Farma III wirki Flashcards
Drotrekogin alfa
ludzkie aktywowane białko C - bad klin - wykrozystanie w leczeniu gorączki krwotocznej (Ebola)
Dużą rolę w patogenezie gorączki krwotocznej odgrywają ciężkie zaburzenia krzepnięcia w odpowiedzi na masywną ekspresję VIIa na uszkodzonym śródbłonku
- mamy też rNAPc2 - rekombinowane białko C2 pozyskiwane od nicieni
NHP (Non Human Primates) - leczenie Eboli - badania kliniczne
działa interferon beta
surowica ozdrowieńców
1) MB-003, ZMAPP - mieszanina przeciwciał monoklonalnych p/wybranym epitopom wirusa
2) antysensowne oligomery (PMO phosphoroamidate morpholino oligomers) - wiążą się z mRNA blokują powstawanie białek wirusa
3) RNAi w liposomach (SNALPs)
4) BCX4430 = IMMUNICILIN-A - analog adenozyny o szerokim spektrum działania wobec różnych wirusów
SAM (Small Animal Model) - leczenie Eboli - badania kliniczne
MBL mannose binding lectin
fawipirawir
brincydofowir
Leki które utrudniają wniknięcie wirusa Eboli do komórek
Klomifen, toremifen - modulatory receptora estrogenowego
Amiodaron, dronedaron, werapamil - antyarytmiki
Chlorochina
Acyklowir
co to, mechanizm oporność spektrum podawanie i zastosowanie DN
- Acyklowir - HSV, VZV
analog guanozyny -> 3x fosforylacja, pierwsza tylko przez wirusową kinazę tymidynową (aktywacja leku jedynie w zakażonych komórkach)
I) hamuje polimerazę DNA (inhibicja kompetytywna)
II) przedwcześnie terminuje DNA (nieodwracalnie łączy się z nią)
Oporność: delecja kinazy! (też na: walacykloir, famcyklowir, gancyklowir), mut. polimerazy
HHV 1-6
(miejscowo) oral + genital herpes
(p.o., wch 20%) varicella (do 24h od zmian skórnych), zoster (do 72h)
profilaktyka reaktywacji HSV po transplantacji
(i.v., penetruje do OUN) encephalitis
noworodki i ciężkie Herpesy (immunocompromised)
DN: NWG, bóle głowy
nephrotoxicity - (i.v.) odwracalne uszkodzenie, acyklowir krystalizuje w cewkach
neurotoxicity (drgawki, drżenie mm, splątanie)
-> dobrze nawadniaj pt
Walacyklowir
mechanizm
podawanie
zastosowanie
DN, na co uważać
- Walacyklowir - HSV, VZV
podlega szybkiemu met w jelitach i wątrobie do acyklowiru -> hamuje polimerazę
większa biodostępność (p.o.)
oral herpes (1d) + genital herpes (świeża i nawracająca)
zoster
CMV po transplantach
DN jak acyklowiru
częściej neurotoxicity (zawroty i bóle głowy, drgawki, splątanie, pobudzenie)
cechy uszkodzenia wątroby (do góry idzie AspAT, AlAT)
rzadko anemia, granulocytopenia
u pt z AIDS (długo duże dawki):
często GI distress
mikroangiopatia -> powikłania zakrzepowe: TTP, HUS
Famcyklowir
mechanizm
zastosowanie
DN
- Famcyklowir - HSV, VZV
(p.o.) -> wątroba -> pencyklowir
3x fosforylacja, 1. przez kinazę wirusową
słabiej i tylko i wyłącznie I) hamuje polimerazę DNA (dd: acyklowir)
ALE uzyskuje większe stężenia i dłużej utrzymuje się we krwi
Fam i a - krzyżowa oporność (oczywiste :)
oral herpes (1d) + genital herpes (świeża i nawracająca) zoster
DN: jak acyklowir: NWB, bóle głowy
u szczurków większa częstość raka sutka
Pencyklowir
co to
zastosowanie
- Pencyklowir - HSV
aktywny metabolit famcyklowiru
(krem) oral herpes
Wudyny: Brywudyna, Sorywudyna, Eperwudyna
mechanizm
zastosowania
DN
- Wudyny - HSV, VZV
analogi nukleozydu tymidylowego, 3x fosforylacja, I) hamują polimerazę DNA, jak acyklowir
Brywudyna
rak trzustki? bo hamuje Hsp27
Sorywudyna - mniej DN, test: VZV u dzieci
Znacznie nasila mielotoksyczność fluorowanych pirymidyn (fluorouracylu) - przypadki śmiertelne!
Eperwudyna (miejscowo) oral + genital herpes
Ibacytabina
mechanizm
zastosowanie
- Ibacytabina - HSV
analog nukleozydowy
hamuje polimerazę DNA HSV
(miejscowo) oral herpes
Denotywir (Vratizolin)
- Denotywir - HSV
poch. izotiazolowa
HGW jak gdziała - być może aktywuje u immunologiczny p/wirusowo, p/bakteryjnie (G+, S aureus), p/zapalnie
:)
(miejscowo) oral herpes
Tromantadyna
- Tromantadyna - HSV
poch. adamantanu
HGW jak działa - glikoproteiny błon - uniemożliwia wnikanie wirusa, hamuje pozbywanie się płaszcza
(miejscowo) oral herpes
Moroksydyna
- Moroksydyna - HSV, VZV
biguanid - niejasny mechanizm
też na grypę A - profilaktyka!!!!!!
DN: efekty cholinolityczne (can’t see, cant’ pee, can’t spit, can’t shit)
Dokozanol
- Dokozanol - HSV, VZV
alkohol alifatyczny
hamuje łączenie się wirusa HSV z błoną komórki oraz jego wnikanie (czyli: wnikanie blokuje tromantadyna i dokozanol)
(krem) oral herpes - do 12h od objawów prodromalnych
Tryflurydyna
- Tryflurydyna - HSV, VZV
trifluorotymidyna - hamuje kompetytywnie polimerazę DNA
2x fosforylacja (tak jakby pominięcie tej pierwszej fosforylacji = aktywacji)
- nie wymaga fosforylacji przez kinazę wirusa
- > działa na szczepy oporne na acyklowir - , 3. fosforylacja tylko przez kinazy komórkowe
- > działa i w kom zakażonych i zdrowych - cytotoksyczna
zbyt toksyczna do stosowania ogólnego
(miejscowo 1% rr) zapalenie rogówki
tryflurydyna + tipiracyl (inhibitor fosforylazy tymidynowej) - leczenie ogólne pt z zaawansowanym, meta rakiem okrężnicy
Idoksurydyna
- Idoksurydyna - HSV, VZV
jodowany analog deoksyurydyny
hamuje polimerazę DNA i wbudowuje się w nić DNA
pierwszy lek p/wirusowy
3x fosforylacja
1. etap może iść przez wirusową I KOMÓRKOWĄ polimerazę
zbyt toksyczna do stosowania ogólnego (kardiotoksyczna)
(miejscowo) zapalenie rogówki (okulistyka)
Widarabina
13. Widarabina - HSV, VZV analog nukleozydu adenozylowego 3x fosforylacja inhibitor polimeraz DNA, nie tylko herpes (wirusów DNA :) hamuje też replikację retrowirusów
(miejscowo) zapalenie rogówki, aktywny na szczepy oporne na idoksurydynę
rzadko: zoster u AIDS
Tipiracyl
Tryflurydyna + tipiracyl (inhibitor fosforylazy tymidynowej) - leczenie ogólne pt z zaawansowanym, meta rakiem okrężnicy
Gancyklowir
- Gancyklowir - CMV
analog guanozyny -> 3x fosforylacja, pierwsza tylko przez wirusową kinazę tymidynową
I) hamuje polimerazę DNA (inhibicja kompetytywna)
II) przedwcześnie terminuje DNA (nieodwracalnie łączy się z nią)
Oporność: delecja kinazy! (też na: walacykloir, famcyklowir, gancyklowir), mut. polimerazy (też na cydofowir i foskarnet)
HHV 1-8
(p.o. wch 15%)
(i.v., penetruje do OUN - też foskarnet penetruje) wszystkie postaci zakażenia CMV (+ foskarmet, Ig p/CMV), długotrwale - zmniejsza ryzyko męsaka Kaposiego u pt z AIDS
(do oka: wstrzyknięcia do ciała szklistego, implanty; równocześnie odaje się i.v.) retinitis -> DN może dojść do odklejania się siatkówki (retiny)
DN: mielosupresja
NWB gorączka zaczerwienienie skóry bóle głowy bezsenność neuropatia obwodowa, neuro, uszkodzenie wątroby
Walgancyklowir
- Walgancyklowir - CMV
podlega szybkiemu met w jelitach i wątrobie do gancyklowiru -> hamuje polimerazę
większa biodostępność (p.o.), powinien być zażywany z pożywieniem
retinitis u AIDS
profi CMV u transplantów
Cydofowir
- Cydofowir - CMV
analog nukleoTYDU cytydylowego, 2x fosforylowany jedynie przez kinazy komórkowe (nie ma fosforylacji przez wirusowe)
I) hamuje polimerazę DNA (inhibicja kompetytywna)
II) przedwcześnie terminuje DNA
akt: też na adeno i inne
Opornosć tylko in vitro
długi T1/2 aktywnych metabolitów (difosforan cydofowiru, fospocholina+cytofowir)
(i.v.) retinitis (nie do ciała szklistego bo uszkodzisz)
adenowirki
NERKI! NEFROTOKSYCZNOŚĆ! (proporcjonalna do dawki)
- wydalanie na drodze aktywnego wydzielania cewkowego - dostosuj dawkę do klirensu kreatyniny, nie u NN
- nawadniaj pacjenta/ łącz z probenecydem - hamuje wydalanie cydofowiru (uwaga na DN probenecydu: nudności, wymioty, zaczerwienienie skóry)
- broń boże przed łączeniem z foskarnetem czy innymi nefrotoksykami (aminoglikozydami, amfoterycyną B, NLPZtami)
DN: uveitis - zapalenie błony naczyniowej
spadek IOP (intraocular pressure)
kwasica metaboliczna
neutropenia (nawet 15% pt)
estry cydofowiru mają lepszą biodostępność po podaniu doustnym (p.o.)
Foskarnet
- Foskarnet - CMV
Kwas fosfonomrówkowy (analog pirofosforanu) -> bezpośrednio hamuje polimerazę DNA i RNA, RT HIV-1
nie wymaga aktywacji
oporność: mut polimerazy
(i.v., dobrze penetruje do OUN - też jak gancyklowir, łączy się te leki często) retinitis, esophagitis, colitis
HSV VZV oporne na acyklowir
profi MK u AIDS, zapobiega zawrotom (też na MK jest gancyklowir)!!!!!!!
(rzadko jako wstrzyknięcia do ciała szklistego)
krótki T1/2, ale deponuje się w kościach (HGW)
NERKI! NEFROTOKSYCZNOŚĆ! (jak cydofowir - nie łączymy tych leków)
- dostosuj dawkę do klirensu kreatyniny (to samo co przy cydofowirze)
- DN: zaburzenia elektrolitowe
- nawadniaj pacjenta, podawaj lek powoli, nie dawaj nefrotoksycznych
- jak dasz Pentamidynę do tego to WAPŃ Poleci na łeb na szyję
DN:
owrzodzenia żołędzi (duże stężenia leku w moczu)
PP: NW
anemia
zaburzenia neurologiczne (drgawki zwłaszcza + imipenem)
Fomiwirsen
- Fomiwirsen - CMV
antysensowny oligonukleotyd 21pz, wiąże się z mRNA dla IE2 CMV (czynnik transkrypcyjny), zahamowanie translacji IE2, zahamowanie rozmnażania wirusa
(wstrzyknięcia do ciała szklistego) retinitis
DN: oczne: zaburzenia widzenia, zapalenie komory przedniej, obrzęk/odklejanie retiny
ogólne: GI distress, gorączka, inne dziwne: zapalenie zatok, zapalenie płuc, stan septyczny
Maribawir
CMV ciekawostki
inhibitor kinazy UL97
Tomeglowir
Tomeglowir, letermowir (tomek z listem - to koniec!) - CMV ciekawostki
inhibitory terminazy
Letermowir
Tomeglowir, letermowir (tomek z listem - to koniec!) - CMV ciekawostki
inhibitory terminazy
Inne leki wykazujące aktywność wobec CMV
Artezunat (p/malarii)
Mykofenolan mofetylu (immunosupresant)
Leflunomid (p/RZS)
Enfuwirtyd
Fusion inhibitor - inhibitor wejścia HIV do komórek
1. Enfuwirtyd
syntetyczny peptyd
łączy się z gp41 otoczki HIV - stabilizuje i zapobiega zmiano jego komformacji - wirus nie wnika
leczenie skojarzone zaawansowanej postaci AIDS
HIV-2 jest mniej podatny na na enfuwirtyd
(sc) DN prawie u wszystkich reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból, obrzęk, guzek, zazerwienienie)
rzadziej objawy ogólne: neuropatia ob, zaburzenia snu, depresja, gorączka, bóle stawów, eozynofilia
zapalenia płuc, powikłania infekcyjne
0,5% objawy uczuleniowe
Marawirok
Fusion inhibitor - inhibitor wejścia HIV do komórek
2. Marawirok
(MARATON)
antagonista rec. chemokinowego CCR5 (receptor na komórkach ludzkich) - łączy się on z gp120
oporność: przestawienie się na CXCR4
przed zastosowaniem zrób test tropizmu
DN: Gi distress
często: zawroty i bóle głowy, parestezje, skurcze mm, bezsenność, zaburzenia smaku
rzadziej poważne: neurologiczne (drgawki), sercowo-naczyniowe (niedokrwienie mm sercowego)
Pleryksafor
Fusion inhibitor - inhibitor wejścia HIV do komórek
3. Pleryksafor
odwracalny antagonista CXCR4 - nie sprawdził się w leczeniu zakażenia HIV
dobry lek uwalniający komórki macierzyste ze szpiku do krwi - autoprzeszczep w chłoniaku/szpiczaku plazmocytowym
Ibalizumab
Fusion inhibitor - inhibitor wejścia HIV do komórek
4. Ibalizumab - Ig p/CD4, nie upośledza odporności
III faza bad klin
Wikriwirok
Fusion inhibitor - inhibitor wejścia HIV do komórek
antagonista rec. chemokinowego CCR5 (receptor na komórkach ludzkich) - łączy się on z gp120
jak marawirok
NRTI - zasady ogólne
potrójna fosforylacja
I) inhibicja kompetycyjna odwrotnej transkryptazy
II) po wbudowaniu w nić DNA powodują zakończenie jej syntezy (terminacja elongacji)
jest aktywność wobec HIV-2
niektóre działają też na polimerazę DNA HBV
DN: toksyczność mitochondrialna (najczęściej powoduje ją stawudyna)
- kwasica mleczanowa - kwasica!
- stłuszczenie wątroby - hepatomegalia! AspAT AlAT!
- zaburzenia metabolizmu lipidów
! = przerwij leczenie
Zydowudyna ZDV=AZT
NRTI
1. Zydowudyna
Azydotymidyna - analog deoksytymidyny, najstarszy NRTI
szeroko stosowany w terapii AIDS
zalecany u kobiet w ciąży i noworodków jeśli kobieta ma HIV - profilaktyka
niewrażliwość na lek >3 mutacje
przerwa: zanik oporności wirusa
DN: MIELOSUPRESJA z niedokrwistością makrocytową i neutropenią (2-8% pt)
Gi distress
bóle głowy, bezsenność, przebarwienia paznokci miopatia, neuropsych
nie łączyć: 2-1 stawudyna-zydowudyna dwie tymidyny (zydowudyna hamuje fosforylację stawudyny do aktywnej pochodnej)
Stawudyna D4T
NRTI
2. Stawudyna - analog tymidyny
działa długo
55% w OUN (najwięcej z NRTI chyba)
DN: obwodowa neuropatia czuciowa (ryzyko wzrasta, jeśli stosuje się razem z 4 dydanozyną oraz z 5 zalcytabiną - wszystkie te leki powodują neuropatię) zapalenie trzustki (z 4 dydanozyną - też to powoduje) postępujący paraliż mm (a'la Guillan Barre)
częściej niż inne NRTI powoduje toksyczność mitochondrialną
nie łączyć: 2-1 stawudyna-zydowudyna dwie tymidyny (zydowudyna hamuje fosforylację stawudyny do aktywnej pochodnej)
2-4 stawudyna - dydanozyna
Lamiwudyna 3TC
NRTI
3. Lamiwudyna - analog cytozyny
działa synergistycznie z wieloma NRTI - ale nie z 5 zalcytabiną (bo też jest pochodną cytozyny :)
- też HIV-1 oporne na zydowudynę
- hamuje polimerazę DNA HBV - WZW B: u 44%pt zniknięcie HBV z krwi, u 17% trwała serokonwersja
(lamiwudyna nie powinna być lekiem I RZ na HBV bo generuje trochę oporności)
wchłanianie wzrasta pod wpływem kotrimoksazolu
oporność: 3456 krzyżowa
problemem jest oporność przy HBV i generowanie oporności krzyżowej
lek dobrze tolerowany
nie łączyć: 3-5 lamiwudyna z zalcytabiną - oba leki są pochodnymi cytozyny i wzajemnie ograniczają swoją fosforylację
Dydanozyna DDI
NRTI
4. Dydanozyna - analog adenozyny
podajemy na pusty żołądek
oporność: 3456 krzyżowa
TAMs
DN: zapalenie trzustki (CI czynniki ryzyka choroby)
neuropatia obwodowa (unikać stawudyny, zalcytabiny, izoniazydu)
B
owrzodzenia przełyku
zapalenie wątroby
kardiomiopatia
zab. OUN
hiperurykemia, napady dny moczanowej
DD-eyes: zmiany w siatkówce, zapalenie nerwu wzrokowego
nie łączyć: 2-4 dydanozyny ze stawudyną - boimy się o obwodową neuropatię czuciową i zapalenie trzustki
4-7 dydanozyny z tenofowirem - oba są pochodnymi adenozyny
fluorochinolonami i tetracyklinami - chelatuje je
Zalcytabina DDC
NRTI
5. Zalcytabina - analog cytozyny
nie łączyć: 3-5 lamiwudyna z zalcytabiną - oba leki są pochodnymi cytozyny i wzajemnie ograniczają swoją fosforylację
długi czas działania wewnątrz komórek (stężenie we krwi spada szybko)
DN: neuropatia obwodowa (stawudyna, dydanozyna, zalcytabina) - 15% pt, zwł z niewydolnością nerek
owrzodzenia jamu ustnej i przełyku
zapalenie trzustki, rzadziej (stawudyna, dydanozyna, zalcytabina)
bóle głowy i stawów, zaczerwienienie skóry
Abakawir ABC
NRTI
6. Abakawir - analog guanozyny
długi czas działania wewnątrz komórek
DN: reakcje uczuleniowe (u 5% pt): gorączka, złe samopoczucie, wymioty, biegunka, jadłowstręt, zaczerwienienie skóry, zapalenie gardła, skurcz oskrzeli
nie pij wódy z kawiorem :)
Tenofowir
NRTI
7. Tenofowir
acykliczny nukleoTYD adenozylowy
- z tłustym posiłkiem
- też na HBV (378 lamiwudyna, tenofowir, emtrycytabina)
- alafenamid tenofowiru - prolek - uwalnia wewnątrzkomórkowo tenofowir pod wpływem katepsyny A
DN: GI distress
zmęczenie
uszkodzenie cewek nerkowych (zespół Fanconiego)
nie łączyny 4-7 pochodnych adenozylowych: tenofowiru z dydanozyną - tenofowir zaburza wydalanie dydanozyny i nasila jej toksyczność
Emtrycytabina FTC
NRTI
- Emtrycytabina - fluorowana pochodna lamiwudyny o długim działaniu wewnątrz komórek
- HBV (378)
DN: 1) przebarwienia skóry dłoni (zwłaszcza u Afroamerykanów)
2) preparat jest w rr z glikolem propylenowym - nie stosować u osobników z wrażliwą wątrobą: kobiet w ciąży, małych dzieci, ludzi na disulfiramie, na metronidazolu itp
NNRTI
Delawirdyna, Efawirenz, Newirapina, Etrawiryna, Rilpiwiryna
- łączą się bezpośrednio z odwrotną trakskryptazą w innym miejscu niż przeznaczone dla trifosfonukleotydów - allosterycznie hamują jej aktywność
- nie wymagają aktywacji w postaci fosforylacji
- nie są aktywne wobec HIV-2
opornosć: szybko, zależy od pojedynczych mutacji
DN:
1) Emesis (tzn brzuszne jakieś: wymioty, biegunka itd)
2) Eczema - skóra (zaczerwienienie, wysypki)
3) poważne interakcje - metabolizowane przez cyt P450, CYP3A4
Delawirdyna
NNRTI
1. Delawirdyna
dobrze się wchłania z pp
silnie wiąże się z białkami osocza
DN: zaczerwienienie skóry (ok 18% pt), rzadko rumień wielopostaciowy czy SJS
bóle głowy, NW, zwiększony AspAT i AlAT
teratogenny w modelach zwierzęcych (ogólnie NNRTI nie dla kobiet w ciąży)
INHIBITOR CYP: hamuje metabolizm leków metabolizowanych przez CYP3A4, 2C9, 2D6 (trzeba dawkować 2 a nie 3x/d indynawir lub sakwinawir)
Efawirenz
NNRTI
2. Efawirenz
stosuj lek na pusty żołądek - tłusty pokarm tak bardzo nasila wchłanianie leku, że można się zatruć
silnie wiąże się z białkami osocza
DZIAŁA DŁUGO
DN: zaburzenia OUN aż u 50%: zawroty głowy, bezsenność, bóle głowy, koszmary senne, splątanie, niepamięć, pobudzenie, dysforia, omamy
zazwyczaj przemija to po 1mscu leczenia
30% ma zmiany skórne - zaczerwienienie, wysypka
NWB, krystaluria, zwiększony AspAT i AlAT, cholesterol
TERATOGENNY (microphthalmia, anencephalia)
induktor i inhibitor CYP3A4
Newirapina
NNRTI
3. Newirapina
bardzo dobrze wchłania się po podaniu doustnym
w OUN osiąga 45% stężenia we krwi (ważne! bo delawirdyna i efawirenz nie wchodzą do OUNu wcale)
DZIAŁA DŁUGO
profi:
+ pojedyncza dawka dla matki z AIDS na początku porodu
+ 3-dniowa terapia noworodka
DN: dokuczliwe zaczerwienienie skóry u 17% (zapobieganie: stopniowe zwiększanie dawki przez pierwsze 14 dni; u chorych z dużym nasileniem zmian skórnych należy przerwać leczenie)
4% uszkodzenie wątroby (częściej u osób z dużą l lim T, kobiet, zakażonych HBV HCV, bywa piorunujące)
Etrawiryna
NNRTI - nowy - na HIV oprone na efawirenz i newirapinę
4. Etrawiryna
“elastyczna” interakcja z enzymem - z odwrotną transkryptazą oddziałują różne izomery konformacyjne leku
mutacje dają mniejszą oporność
DN: zmiany skórne (zaczerwienienie)
zaburzenia hematologiczne (małoPLT, anemia)
neuropatia obwodowa
dyslipidemia
Rilpiwiryna
NNRTI - nowy
5. Rilpiwiryna
- SILNIEJSZE i DŁUŻSZE DZIAŁANIE
- MNIEJSZE NASILENIE DN
- farmakokinetyka jak etrawiryna - “elastyczny”
DN: zaburzenia nastroju (depresja, dysforia, myśli samobójcze)
bezsenność
Inhibitory proteazy
- NAWIRY
powstawanie defektywnych, niezakaźnych wirusów
aktywność wobec HIV-1 i mniejsza wobec HIV-2
DN:
1) zaburzenia metabolizmu tkanki tłuszczowej = lipodystrofia polekowa (w najmniejszym stopniu: atazanawir)
- redystrybucja
- dyslipidemia (podwyższenie LDL i TGL)
- upośledzona tolerancja glukozy z insulinoopornością
zapobieganie: TESAMORELINA (analog GHRH)
2) większe prawdopodobieństwo krwawień u pacjentów z hemofilią
wszystkie inhibitory proteazy są sybstartami i INHIBITORAMI CYP3A4, niektóre też INDUKTORAMI (amprenawir, skawinawir, ryto?)
- największy wpływ ma RYTONAWIR
najsłabszy - SKAWINAWIR
Tesamorelina
analog czynnika uwalniającego hormon wzrostu (analog GHRH) - zapobieganie lipodystrofii polekowej po inhibitorach proteazy
Amprenawir
Inhibitor proteazy
1. Amprenawir
rzadko oporność (w porównaniu z innymi inhibitorami proteaz)
INDUKTOR i INHIBITOR CYP3A4 (też tak: skawinawir)
DN: parestezje okolicy ust
depresja
skóra
LEK MA BUDOWĘ SULFONAMIDU (1 8 9 amprenawir typranawir darunawir) - może wywoływać reakcje nadwrażliwości u pacjentów uczulonych na sulfonamidy
LEK P.O. z GLIKOLEM PROPYLENOWYM (CI !!!) i WIT E
Fosamprenawir
Inhibitor proteazy
2. Fosamprenawir
PROLEK - przekształcany przez enzymy rąbka szczoteczkowego jelita do amprenawiru
wygodniejszy w użyciu - lepsza biodostępność pozwala na stosowanie mniejszej dawki dobowej
u dorosłych zamiast amprenawiru :)
DN amprenawiru
Indynawir
Inhibitor proteazy
3. Indynawir
dobrze przenika do OUN (też: atazanawir)
oporność często
INHIBITOR CYP3A4 (jak wszystko z resztą)
DN:
1. hiperbilirubinemia
2. kamica moczowa (lek krystalizuje w kanalikach nerkowych) - przeciwdziałanie: płynoterapia
3. częściej niż inne powoduje insulinooporność
małoPLT, aminotransferazy, nudności itd
Sakwinawir
Inhibitor proteazy
4. Skawinawir
podawany w postaci kapsułek z twardym żelem (skawinawir H) słabo wchłania się z pp
co zrobić?
+ rytonawir
+ pokarm tłuszczowy
ma najmniejszy wpływ na CYP, ale jest jego INDUKTOREM i INHIBITOREM
DN: pitu pitu, nieżyt nosa
Atazanawir
Inhibitor proteazy - nowszy
5. Atazanawir
dłuższe działanie - stosowany raz dziennie
osłabione wchłanianie przy IPP (czyli ja teraz)
dobrze przenika do OUN
+ rytonawir
oporność: mut I50L - powoduje ZWIĘKSZENIE podatności wirusa na inne inhibitory proteaz
INHIBITOR CYP3A4 (jak wszystko z resztą)
jedyny inhibitor proteaz nie wywołujący klinicznie istotnej lipodystroii
DN: GI distress, neuropatia obwodowa, zaczerwienienie skóry, żółtaczka (hamuje transferazę glukuronidową), wydłuża QT
Lopinawir/Rytonawir
Inhibitor proteazy
6. Lopinawir/Rytonawir
preparat Kaletra
rytonawir nasila aktywność lopinawiru (ritonavir boosting)
Rytonawir
Inhibitor proteazy
NAJSILNIEJ SZIAŁA NA CYP3A4, INHIBITOR
RITONAVIR BOOSTING - hamujące działanie rytonawiru jest wykorzystywane do wzmocnienia działania preparatów podawanych razem z nim
Nelfinawir
Inhibitor proteazy
7. Nelfinawir
mniej DN - PREFEROWANY U KOBIET W CIĄŻY
Typranawir
Inhibitor proteazy - nowszy
8. Typranawir
zawsze z rytonawirem
(to samo co ze skawinawirem tą biodostępnością po podaniu doustnym)
INDUKTOR i INHIBITOR CYP (to samo co amprenawir, skawinawir)
INDUKTOR GLIKOPROTEINY P (odpowiadającej za wypompowywanie z komórki wielu substancji terapeutycznych)
DN: zaczerwienienie skóry (częstsze u kobiet)
leukopenia
krwawienie śródczaszkowe
LEK MA BUDOWĘ SULFONAMIDU (1 8 9 amprenawir typranawir darunawir) - może wywoływać reakcje nadwrażliwości u pacjentów uczulonych na sulfonamidy
Darunawir
Inhibitor proteazy - nowszy
9. Darunawir
jak nic innego nie działa, to darunawir + rytonawir
DN: zaczerwienienie skóry, osutka plamisto-grudkowa (i grudkowa)
zwiększenie aktywności amylazy we krwi
LEK MA BUDOWĘ SULFONAMIDU (1 8 9 amprenawir typranawir darunawir) - może wywoływać reakcje nadwrażliwości u pacjentów uczulonych na sulfonamidy
Kobicystat
wybiórczy inhibitor izoformy CYP3A4 cytochromu P 450 - stosowany w terapii skojarzonej w celu poprawy biodostępności inhibitorów proteazy metabolizowanych przez tę izoformę (5, 9: atazanawir, darunawir)
Raltegrawir
Inhibitor integrazy - GRAWIR
- zapobiega namnażaniu się HIV-1, HIV-2 i zakażaniu kolejnych komórek
hamują terminazę Herpesów?
oporność: mut integrazy
DN: GI distress
gorączka, bóle głowy
świąd skóry
- osłabiają efekt terapeutyczny INSTI: induktory glukuronidazy wątrobowej (fenobarbital, rifampicyna)
- zwiększają efekt INSTI: rytonawir, kobicystat
Elwitegrawir
Inhibitor integrazy - GRAWIR
- zapobiega namnażaniu się HIV-1, HIV-2 i zakażaniu kolejnych komórek
hamują terminazę Herpesów?
DN: GI distress
gorączka, bóle głowy
świąd skóry
- osłabiają efekt terapeutyczny INSTI: induktory glukuronidazy wątrobowej (fenobarbital, rifampicyna)
- zwiększają efekt INSTI: rytonawir, kobicystat
Dolutegrawir
Inhibitor integrazy - GRAWIR
- zapobiega namnażaniu się HIV-1, HIV-2 i zakażaniu kolejnych komórek
hamują terminazę Herpesów?
DN: GI distress
gorączka, bóle głowy
świąd skóry
- osłabiają efekt terapeutyczny INSTI: induktory glukuronidazy wątrobowej (fenobarbital, rifampicyna)
- zwiększają efekt INSTI: rytonawir, kobicystat
PrEP
Tenofowir, Emtrycytabina
Klewudyna Elwucytabina, Aprycytabina Stampidyna Racywir Amdoksowir Festinawir
Nowe NRTI
Lesywiryna
Kalanolid A
Nowe NNRTI
Fostemsawir
Cyjanowiryna N
Gryfitsyna
Nowe fusion inhibitors oparte na blokowaniu gp120
Bewirymat
Brewirymat, wiwekon (wiwa cold brew :) - maturation inhibitors - łączą się z poliproteiną w miejscach jej cięcia przez proteazę
w odróżnieniu od inhibitorów proteazy nie hamują enzymu bezpośrednio
Wiwekon
Brewirymat, wiwekon (wiwa cold brew :) - maturation inhibitors - łączą się z poliproteiną w miejscach jej cięcia przez proteazę
w odróżnieniu od inhibitorów proteazy nie hamują enzymu bezpośrednio
Wzmacniacze leków przeciwretrowirusowych
- rytonawir, kobicystat, sok z grejfruta
- chlorchina - hamuje pompę wyrzucającą inhibitory proteaz z komórek
- aktuwyją NRTI (zaburzają syntezę endogennych nukleotydów): hydroksykarbamid, leflunomid, mykofenolan mofetylu
podobnie działa resweratrol :)
Leczenie WZW B
1) interferon alfa
2) 378: lamiwudyna tenofowir entekawir
EAT: entekawir, adefowir, telbiwudyna
Interferon alfa-2A, interferon alfa-2B
WZW B i C - przewlekłe i aktywne
pegylowane
sc, im
Liczne i poważne DN
Albuferon
Interferon + albumina - wydłużony okres aktywności, do podawania 1x/2-4tyg.
WZW B i C - przewlekłe i aktywne
Lokteron
WZW B i C - przewlekłe i aktywne
interferon alfa 2 - w postaci implantów uwalniających sub czynną przez 12 tyg
Interferon omega
WZW B i C - przewlekłe i aktywne
w postaci implantów uwalniających sub czynną przez 12 tyg
Adefowir
leczenie WZW B (NRTI)
acykliczny analog nukleozydu adeninowego
hamuje polimerazę DNA HBV
hamuje odwrotną transkryptazę HIV (obecnie niestosowany)
diester (dipiwoksyl adefowiru) -> esterazy -> aktywny związek
fosforylowany 2x
przez 48tyg:
zanik wirusa HBV z krwi u 48-72% pt (więcej niż lamiwudyna - 44%)
poprawa obrazu morfologicznego wątroby (spadek włóknienia i cech zapalenia) u >połowy pt
nie wyst oporność krzyżowa z lamiwudyną
DN rzadko, ew przy dużych dawkach uszkodzenie nerek
- NRTI=zaburzenia funkcji mitochondriów: kwasica mleczanowa, stłuszczenie wątroby
Entekawir
leczenie WZW B
analog nukleozydu guaninowego
hamuje wszystkie funkcje polimerazy DNA HBV (priming, odwrotną transkrypcję ujemnej nici DNA, syntezę dodatniej nici DNA)
(p.o.) na pusty żołądek - pokarm hamuje wchłanianie
usuwanie wirusa z krwi - bardziej efektywny niż lamiwudyna
serokonwersja - skuteczność taka sama
DN: NW, zawroty i bóle głowy
u zwierząt: większa zapadalność na nowotworu
Telbiwudyna
leczenie WZW B
analog nukleozydu tymidylowego
inhibitor polimerazy DNA HBV
aktywna wobec szczepów opornych na lamiwudynę i tenofowir
oporności: M204L, L180M, M204V
wiele DN: kwasica mleczanowa
uszkodzenie wątroby
uszkodzenie mm z podwyższeniem poziomu kinazy kreatynowej
Leczenie WZW B
1) Interferon alfa
2) Rybawiryna
3) DAA Direct Acting Antivirals:
A) inhibitory NS3 - PROTEAZY (prewiry)
B) inhibitory NS5A (świry ;)
C) inhibitory SN5B - POLIMERAZY (buwiry)
Rybawiryna
lek używany na HCV
analog guanozyny, 3x fosforylowany
mech:
- hamowanie IMPDH - mniejsza komórkowa synteza 3Pguanozyny
- blokowanie tworzenia cap dla mRNA
- hamowanie polimerazy DNA różnych wirków
- zwiększenie liczby mutacji wirusowego mat gen (tak jest w przypadku HCV)
- nasila odpowiedź komórek na interferon
HCV:
(p.o.) + interferon alfa
odpowiedź na terapię zależy od: genotypu (najgorzej 1), rasy (najgorzej u czarnych), chorób tow (źle jak HIV i chora wątroba)
DN: AH anemia hemolityczna (10-20%, zależna od dawki, może być tak ciężka że trzeba odstawić lek - monitoruj stężenie)
zaburzenia nastroju (depresja, dysforia), bezsenność
nudności, świąd skóry
CI: anemia
zaawansowana NN
postępująca dławica piersiowa
TERATOGENNY (nie zachodzić w ciążę nawet do 6mscy po zakończeniu leczenia)
- RSV
- ciężka grypa A i B
wziewnie, w nebulizacji - ciężkie zapalenie oskrzelików i płuc u dzieci
wziewna rybawiryna jest dobrze tolerowana (ew podrażni DO czy spojówki) - gorączka Lassa
- EBV
pochodne rybawiryny o niższej toksyczności: TArybawiryna (jest to prolek)
LEWOwiryna
Boceprewir Telaprewir Symeprewir Paritaprewir Asunaprewir Grazoprewir
DAA - p/HCV
Inhibitory NS3 - PROTEAZY (serynowej) - PREWIRY
jak z inhibitorami proteazy HIV, noo…
Leczenie skojarzone dla HCV genotyp 1: 1 + 2 + 3A + 3C
DN:
anemia, małoPLT, limfopenia
PP: NWB, świąd okolicy odbyty, szczelina odbytu
zaburzenia skórne (wysypka, świąd) - dość częste
Daklataswir Ledipaswir Ombitaswir Welpataswir Elbaswir
DAA - p/HCV Inhibitory NS5A (świrki) - replikacja
terapia “bezinterferonowa” (3ABC)
DN: zmęczenie
bóle głowy
nudności
Sofosbuwir
DAA - p/HCV
Sofosbuwir, Dasabuwir - Inhibitory NS5B - POLIMERAZY - BUWIRY
analog urydyny - po przekształceniu do trifosforanu hamuje polimerazę
leczenie skojarzone
DN: zmęczenie
bóle głowy
nudności
Dasabuwir
Sofosbuwir, Dasabuwir - Inhibitory NS5B - POLIMERAZY - BUWIRY
nienukleozydowy inhibitor polimerazy
leczenie skojarzone
DN: zmęczenie
bóle głowy
nudności
Skojarzenia WZW C
elbaswir grazoprewir
ledipaswir sofosbuwir
welpataswir sofosbuwir
ombitaswir paritaprewir rytonawir (ritonavir boosting :)
Inne na HBV
Klewudyna
Waltocytabina
Alamifowir
Celgosywir
P/HCV
Bad klin - inhibitor alfa glukozydazy odpowiedzialnej za glikozylację białek kapsydu wirusa
Inhibitory cyklofiliny
P/HCV
Badania kliniczne
DEBIO-25
Amantadyna
P/grypa, pochodne adamantanu
hamują białko M2 otoczki wirusa grypy A (tej grypy co powoduje pandemie) - hamują uncoating
oporność rozwija się b szybko (99% H3N2 i H5N1 jest niewrażliwe)
nie ma oporności krzyżowej z inhibitorami neuraminidazy
- profilaktyka grypy (przed lub po ekspozycji)
leczenie: 1-2 dni po wyst objawów - którsza grypa o 1-2 dni - terapia Parkinsona - nasilają uwalnianie dopaminy z zakończeń presynaptycznych
wydalana przez nerki niemetabolizowana
DN: DOPA! - NW jadłowstręt - OUN: bezsenność, rozdrażnienie, trudności w koncentracji (poważne objawy u ludzi starszych i z NN) - obrzęki kończyn TERATOGENNY
Rymantadyna
P/grypa, pochodne adamantanu
hamują białko M2 otoczki wirusa grypy A (tej grypy co powoduje pandemie) - hamują uncoating
oporność rozwija się b szybko (99% H3N2 i H5N1 jest niewrażliwe)
nie ma oporności krzyżowej z inhibitorami neuraminidazy
- profilaktyka grypy (przed lub po ekspozycji)
leczenie: 1-2 dni po wyst objawów - którsza grypa o 1-2 dni - terapia Parkinsona - nasilają uwalnianie dopaminy z zakończeń presynaptycznych
metabolizowana w wątrobie
większa aktywność in vitro niż amantadyna
- NW jadłowstręt
- OUN: bezsenność, rozdrażnienie, trudności w koncentracji (poważne objawy u ludzi starszych i z NN); rymantadyna ma mniej DN z OUNu
- obrzęki kończyn
TERATOGENNY
Zanamiwir
P/grypa, MIWIR - inhibitory neuraminidazy
analog kwasu sjalowego - neuraminidaza nie może odszczepiać nowo powstałych wirusów od komórek -> hamuje uwalnianie wirusów z komórek, a przez to szerzenie się infekcji
(wziew)
profilaktyka i leczenie A i B
klucz: wczesne użycie! (od razu po expo albo do 48h od objawów)
może być stosowany >7rż
DN: (droga podania) kaszel, skurcz oskrzeli, pieczenie w nosie i gardle
Oseltamiwir
P/grypa, MIWIR - inhibitory neuraminidazy
analog kwasu sjalowego - neuraminidaza nie może odszczepiać nowo powstałych wirusów od komórek -> hamuje uwalnianie wirusów z komórek, a przez to szerzenie się infekcji
(p.o) - PROLEK
profilaktyka i leczenie A i B
klucz: wczesne użycie! (od razu po expo albo do 48h od objawów)
dzieciom >1rż można podawać tylko oseltamiwir
DN: (droga podania) BNW bóle brzucha (10%)
żeby złagodzić - podawanie leku z pożywieniem
zmiany skórne
Peramiwir
P/grypa, MIWIR - inhibitory neuraminidazy, nowy
(iv)
w przypadku opornej grypy A
DN: NEUTROPENIA biegunka transaminazy wzrost CTK hiperglikemia OUN: bezsenność, halucynacje, zab zachowania
Adapromina
Umifenowir
Triazawiryna
Fawipirawir
Ruskie leki p/grypowe
pochodna adamantanu
Laninamiwir
P/grypa, MIWIR - inhibitory neuraminidazy, nowy, bad klin
donosowo w profilaktyce
Co jeszcze na grypę?
rybawiryna i tarybawiryna
interferon alfa i induktory interferonu
moroksydyna
Fludaza
P/grypa
rekombinowana sjalidaza - niszczy receptory zawierające kwas sjalowy - istotne w początkowym etapie infekcji - łączenia się wirusów z komórami
(wziewnie)
Pawlizumab
P/RSV
profilaktyka dla wcześniaków i dzieci z wadami serca i płuc
co miesiąc 5x im
Ig p/białko F RSV - blokowanie wejścia wirusa do komórki
dobrze tolerowany
Motawizumab
P/RSV o większym powinowactwie do RSV niż pawlizumab, bad klin
Plekonaryl
P/Picorna (rhinowirusy i enterowirusy)
łączy się z białkiem VP1 kapsydu wirusów - blokuje odpłaszczanie
(aerozol do nosa) profilaktyka i zapobieganie przeziębieniom zwłaszcza u pt z astmą!
Imikwimod
P/HPV (Aldara)
(5% krem) immunomodulator w zewnętrznym leczeniu kłykcin kończystych
aktywuje mechanizmy odporności pierwotnej: nasila wytwarzanie interferonów, zwiększa aktywację TLR
DN: przebarwienia skóry
rzadko zespół grypopodobny
podobny: rezykwimod
