F11 - Toksologi Flashcards
Akut toksicitet (høj eksponering)
Umiddelbart efter eksponering (indenfor 24 timer)
Lokale effekter skader på hud og slimhinder (ætsninger)
Systemiske effekter (forgiftning) – selvmord og ulykker
- kulilte, nitrøsse gasser, svampe- og plantetoksiner, rusmidler, lægemidler
Kronisk toksicitet
Effekter opstået efter længerevarende og lavere eksponering – sygdomme og/eller funktionelle forstyrrelser
- Organspecifik
- Neurotoksisk
- Immuntoksisk
- Hormonforstyrrende (metaboliske og reproduktion)
Mål organ for
- Cadimium
- Arsen
- Asbest
- Bly
- Carbontetraklorid
- Kviksølk (organisk)
- Kviksølv (uorganisk)
- Nikkel
- Perflurorerede forbindelser
- Insekticider
Definerer kritisk og depotorgan
Kritisk organ: Det målorgan, hvor der ved stigende eksponering først ses toksicitet f.eks. hjerte
Depotorgan: Organ hvor der sker en ophobning/opkoncentrering af fremmedstof
Et depotorgan er ikke nødvendigvis et målorgan f.eks. nyrene
Beskriv nyrene som målorgan
Kendetegnet høj blodtilførsel (25% af minutvolumen) og udsættes derfor i høj koncentration for fremmedstoffer
Nyrens koncentrationsevne - høj koncentrationen af fremmedstoffer i tubuli-lumen (tubulusvæske/blod ratio op til 500).
Tubuluscellernes aktive sekretionssystemer - høj koncentrationen i tubuluscellen, når et stof transporteres fra blod til tubulusvæske (fx metaller).
Nyrecellerne har relativt høj metabolisk aktivitet – dannelse af reaktive metabolitter i nyrecellerne (både inaktive og aktive)
Stor kompensations- og regenereringsevne – skader erkendes først ved begyndende nyresvigt
Benævn nogle eksempler på nyretoksiske stoffer og mekanismer
Tungmetaller (Cd, Pb, Hg)
Benytte transportere for essentielle divalente metaller (fx Ca og Zn)
– skader i proximale tubuli (oxidativt stress)
Eksponeringskilder: kost og erhvervsmæssig (H1-tox case om cadmium)
Oxalsyre
Binder sig til kalcium og udfældes i nyrerne som kalcium-oxalat (nekrose)
Eksponeringskilder: rabarber og spinat (lave mængder), metabolit af etylenglycol (kølevæske)
Eksmepler på neurotoksiske stoffer
Pesticider – især insekticider
- Forstyrre neurotransmission/neurotransmittere
Organiske opløsningsmidler
- Toksisk encefalopati (malersyndrom): Hukommelsesbesvær, koncentrationsmangel, nedsat kognitive funktioner mm
Flere metaller fx
- Bly - demyelinisering og perifer neuropati (H4 tox)
- Mangan – skader basalganglier og kan medføre parkinsonlignende symptomer
- Kviksølv – skader neuroners energistofskifte
Organofosfater og karbamater er …
acetylkolinesterase-hæmmere
Acetylkolin er et vigtigt signalstof (neurotransmitter) i hjernen og har også betydning for t og migration under udviklingen
Fostre udsat for organofosfat-metabolitter i graviditet
- Dårligere reflekser hos nyfødte < 2 måneder gamle
- Forsinket mental udvikling ved 24 måneder
- Nedsat koncentrationsevne og øget ADHD score ved 5 år (især for drenge)
- Lavere IQ ved 7 år
Pyrethroider fx. cypermethrin, cyhalothrin, deltamethrin
Erstatter organofosfater – derfor stigende forbrug – både i landbrug og som biocid
Lavere akut giftighed men den er væsentligt højere hos nyfødte/unge forsøgsdyr end voksne
Få humane undersøgelser af tidlig eksponering og hjernens udvikling
Organisk kviksølv skader …
Både de perifære og centrale nervesystem
Fostret er mest følsomt
Effekter af methylkviksølveksponering (Den færøske kohorte)
Ved 7 og 14 års alderen: Prænatal MeHg eksponering
Koncentration af kviksølv i navlesnorsblod og hårprøver fra moder ved fødsel associeret med
– forringet sprogfunktion, opmærksomhedsniveau og hukommelse
– forsinket udvikling i motoriske og visuospatielle funktioner.
– signifikant øget systolisk og diastolisk blodtryk
– nedsat pulsvariation
Betydning:
nedsat grænseværdi for kviksølv Rådgivning af gravide om indtag af rovfisk
Immunotoksicitet
Overstimulering → autoimmune sygdomme, øget risiko for allergi
Immunosuppression → øget risiko for infektioner og cancer
Perfluorerede forbindelser (PFAS)
- Persistente (biologisk T1/2 6-8 år)
- vand og smuds afvisende
- anvendt i mange produkter inklusiv kosmetik, stegepander og emballage til fødevarer (kan migrere til fødevarer)
- immunotoksiske, fosterskadende/aborter, levertoksiske, metaboliske forstyrrelser (øget kolesterolniveauer, fedme og diabetes
Kemiske carcinogener
Inddeles i genotoksiske og ikke genotoksiske
Genotoksiske
- DNA-skader (mutationer)
- Ofte bioaktivering til reaktive stoffer
- Oxidativt stress - reaktive oxygenforbindelser
Ikke genotoksiske
- Celleskade (kronisk inflammation/nekrose, fx asbest)
- Ændring i gen-ekspression – epigenetik
-
Receptormedieret celledeling (Østrogene stoffer)
- Aryl hydrocarbon receptor (AhR) agonister
- fx dioxiner, PCBer, PAHer
- Aryl hydrocarbon receptor (AhR) – transkriptionsfaktor
Hvordan kan den interne eksponering (dosis) vurderes
Dosis størrelse – hvor meget (per kg legemes- vægt)?
Eksponeringsfrekvens - hvor ofte?
Eksponeringsvarighed - hvor længe?
Betydende faktorer
- Eksponeringsrute (oralt indtag, inhalation, hudoptagelse)
- Fraktion som optages (biotilgængelighed)
- Eliminationshastiged/ophobning
Beskriv kompleks eksponering
Befolkningen udsættes for mange miljøpåvirkninger på samme tid
Eksponeringen varierer fra individ til individog med tid og sted Eksponering for samme stof ofte fra mange kilder
Beskriv Human biomonitoring
Eksponeringsmarkører
Målinger af stoffer eller metabolitter i biologisk materiale (blod, urin, hår etc)
Genotoksiske carcinogener
fx Aflatoxin
Svampetoxin (mycotoxin) fra svampen Aspergillus Flavus
Påvirker lunger og lever
Bioaktiveres af P450 til genotoksisk epoxid
Eksponeringskilder
- Korn-og frø produkter samt nødderdyrket i subtropiske/tropiske områder
- Erhverv fx vedlastning–inhalation WHO/IARC gruppe 1 – human carcinogen
