Exam 2: Fibrose kystique Flashcards
1
Q
Structure et fonction de la protéine CFTR
A
- La protéine CFTR est un canal transmembranaire
- Fonction = transport du chlore et des bicarbonates à travers la membrane apicale des cellules épithéliales de plusieurs organes
- A/n des voies respiratoire (sup et inf), des glandes sudoripares, des canaux pancréatiques, des voies biliaires, des intestins et des canaux déférents
- 1480 acides aminés et se divise en 5 domaines distincts: deux domaines transmembranaires comprenant chacun 6 segments, deux domaines de liaison des nucléotiqdes et un domaine régulateur
2
Q
Où se situe le gène responsable de la fibrose kystique?
A
Sur le bras long du chromosome 7
3
Q
Combien d’exons codent pour la protéine CFTR?
A
27 exons
4
Q
Combien de mutations du gène CFTR ont été décrites? Sont-elles pathogènes?
A
- Plus de 2000 mutations
- La majorité ne sont pas pathogènes
5
Q
Mutation la plus fréquente et lien avec la fibrose kystique?
A
- Délétion de 3 paires de bases, qui entraîne la perte d’une phénulalanine en position 508 de la protéine CFTR (F508del).
- Au Canada, 90% des patients atteints de fibrose kystique sont porteurs d’au moins une mutation F508del (50% sont homozygotes et 40% sont hétérozygotes).
- Toutes les autres mutations sont rares, avec moins de dix mutations qui ont une prévalence supérieure à 1%.
- La fréquence des mutations varie beaucoup selon les différents groupes ethniques
6
Q
Fibrose kystique a quel type de transmission?
A
- Maladie à transmission autosomique récessive = personne doit être porteuse de 2 mutations pour être atteinte de la maladie.
- Personnes porteuses ne sont pas malades mais peuvent transmettre la maladie
- Si les 2 parents sont porteurs = 1/4 chance d’être atteint
7
Q
6 classes de mutation
A
Classe I: Défaut de synthèse Classe II: Défaut de maturation de la protéine et dégradation prématurée Classe III: Défaut de régulation Classe IV: Défaut de conductance Classe V: Réduction de la transcription Classe VI: Dégradation accélérée
8
Q
Classe I
A
- Défaut de synthèse
- Les mutations de classe I créent un codon stop qui provoque une interruption prématurée de la synthèse de l’ARN messager = absence de synthèse de la protéine CFTR
9
Q
Classe II
A
- Défaut de maturation de la protéine et dégradation prématurée
- Les mutations de classe II entraînent la production d’une protéine qui est anormalement repliée.
- La mutation F508del fait partie de cette classe!!
- La protéine est identifiée comme anormale = dégradation prématurée dans le RE
10
Q
Classe III
A
- Défaut de régulation
- Protéine qui se rend à la membrane apicale de la cellule, mais qui ne répond pas à la stimulation par l’AMPc ou l’ATP.
- Ces mutations se situent dans les domaines de liaison des nucléotides
11
Q
Classe IV
A
- Défaut de conductance
- Protéine qui se rend à la membrane apicale de la cellule et qui répond à la stimulation
- Protéine a cependant une conductance altérée, ce qui se traduit par une réduction du transport du chlore
12
Q
Classe V
A
- Réduction de la transcription
- L’épissage des exons du pré-ARN messager est affecté, ce qui entraîne la production d’une protéine normale mais en quantité réduite
13
Q
Classe VI
A
- Dégradation accélérée
- Perte de la partie terminale de la protéine CFTR. Ce type de mutation n’altère pas la fonction du canal chlore, mais la protéine est instable à la surface de la cellule, laquelle est dégradée de façon accélérée.
14
Q
Quelle est la seulemanifestation clinique de la fibrose kystique bien corrélée avec le génotype CFTR?
A
- L’insuffisance pancréatique exocrine
15
Q
Qu’est-ce qu’il y a de particulier avec les mutations de classe I, II et III?
A
- Les plus fréquentes
- Plus sévères, mais on ne peut pas vraiment affirmer qu’une personne atteinte de 2 classes I, II ou III développera une maladie sévère
- Réduction significative de l’expression et de la fonction du CFTR.
- Les personnes porteuses de deux de ces mutations (homozygotes ou hétérozygotes) présenteront une insuffisance pancréatique exocrine
16
Q
Qu’est-ce qu’il y a de particulier avec les mutations de classe IV, V et VI?
A
- Moins sévères
- Une personne porteuse de l’une de ces mutations, même en association à une mutation de classe I, II ou III, aura en général une fonction pancréatique exocrine préservée.
- Personnes atteintes de mutation classe IV, V et VI ont habituellement une évolution plus favorable sur le plan respiratoire comparativement à ceux qui ont deux mutations “sévères”
17
Q
Deux personnes ayant les mêmes mutations évoluent-elles de la même manière?
A
Non, elles peuvent évoluer de manière très différente. Le cours de la maladie est donc influencé par:
- Environnement
- État nutritionnel
- Exposition au tabagisme
- Traitements
- Statut socioéconomique
- Des gènes autres que CFTR ont probablement aussi un impact sur la sévérité de la maladie (gènes modificateurs). Il pourraient influencer l’expression de la maladie par différents mécanismes, par exemple en altérant la synthèse du CFTR ou en modifiant la susceptibilité aux infections et la réponse inflammatoire
18
Q
Physiopathologie au niveau des voies respiratoires
A
- Plusieurs hypothèses
- Celle retenue = celle de la déplétion volumique de la couche liquidienne à la surface des voies respiratoires (ASL volume hypothesis)
- Le liquide qui recouvre l’épithélium des voies respiratoires est formé de 2 couches: liquide périciliaire et le mucus.
19
Q
Fonction de la couche de liquide périciliaire
A
- Crée un environnement favorable à faible viscosité permettant un battement efficace des cils
- Sert également de lubrifiant pour prévenir l’adhérence du mucus à la surface de l’épithélium
20
Q
Fonction du mucus
A
- Emprisonner les particules + microorganismes des voies respiratoires afin d’en faciliter l’évacuation
21
Q
Par quoi est régulé le volume de ASL en conditions normales?
A
- Par le transport actif des ions à travers l’épithélium
- Les cellules épithéliales sont perméables à l’eau; les changements de la qté de sel à la surface des voies respiratoires entraînent donc un mouvement passif de l’eau par gradient osmotique, modifiant ainsi le volume du ASL.
- Le liquide mucociliaire doit être maintenu à la hauteur des cils (environ 7 microm) pour permettre une clairance mucociliaire efficace
22
Q
Qu’est-ce qui arrive en présence d’un excès de liquide à la surface des voies respiratoires?
A
- Absorption active du Na+ au niveau du canal sodique épithélial (ENaC), ce qui engendre un mouvement transcellulaire de l’eau (aquaporines) et un mouvement passif du Cl- (en paracellulaire) pour maintenir la neutralité électrochimique
23
Q
Qu’est-ce qui arrive en présence d’une déplétion du ASL?
A
- L’absorption par le canal ENaC est inhibée et le Cl- est sécrété, principalement au niveau du canal CFTR. Il s’ensuit un mouvement passif du Na+ en paracellulaire par gradient électrochimique et un mouvement transcellulaire de l’eau vers la surface des voies respiratoires par gradient osmotique.
24
Q
Qu’entraîne la dysfonction du CFTR au niveau du transport des ions chez une personne FK?
A
- Perte de l’inhibition du canal ENaC (donc eau sort beaucoup)
- Perte de la sécrétion du Cl- par le CFTR (donc eau de re-rentre pas beaucoup)
- Le liquide périciliaire devient donc insuffisant pour éviter l’adhérence du mucus sur l’épithélium des voies respiratoires et la clairance mucociliaire est compromise
25
Q
Conséquence du liquide périciliaire insuffisant?
A
- Mucus s’accumule dans les bronches
- Crée des bouchons muqueux et favorise l’infection bactérienne chronique = produit une rx inflammatoire neutrophilique intense, avec libération de cytokines, protéinases et radicaux libres.
- Induit graduellement des dommages à l’épithélium des voies respiratoires et mène à la formation de bronchiectasies
- Nécrose des neutrophiles -> libère de l’ADN qui contribue à augmenter la viscosité des sécrétions
=>Cercle vicieux d’obstruction bronchique par le mucus, d’infection et d’inflammation
