exa.2 cours 6

Question 1

Mécanismes d’action des antidépresseurs?4

Answer 1

1-Inhibition de la recapture 5HT et /ou NA : Augmentation de la disponibilité synaptique de ces amines et de la stimulation des récepteurs= effets thérapeutiques qui implique principalement les récepteurs 5HT.
2-Conséquence=Projection de 5HT à partir du Raphé vers le cortex préfrontal=Amélioration de l’humeur.
Projection de 5HT à partir du Raphé vers l’hypthalamus= Amélioration des troubles alimentaires.
3- La correction des troubles impliqués dans la DP nécessite une lente et profonde réadaptation biochimique:régulation des récepteurs (up-régulés).
4-C’est la brusque augmentation de la stimulation des récepteurs (up-régulés à cause de la DP) eau début du traitement qui conduit temporairement à l’apparition d’effets indésirables d’origine sérotoninergique

Question 2

Évolution temporelle des 3 effets des AD?3

Answer 2

1-Augmentation des Nts de monoamines (DA, NA, 5HT)
2-Désensibilisation des récepteurs (qui étaient up-régulés)
3-Amélioration de l’état clinique

Question 3

Il existe trois grandes classes d’antidépresseurs?3

Answer 3

1-Les antidépresseurs tricycliques (TCA)
2-Les IMAO, inhibiteurs de la monoamine oxydase
3-Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine isrs

Question 4

Alternatives aux antidépresseurs?7

Answer 4

1-Produits naturels
2-Luminothérapie
3-Zoothérapie
4-Cure de soins (massages, spa, etc.)
5-Relations sexuelles ou rapprochements amoureux
6-Activité physique
7-Stimulation(magnétique, électrique)
magnétique transcrânienne: Bousteur de dopamine.

Question 5

Les TCA (trycyclique)en gros?4

Answer 5

1-Développés dans les années 1950-60
2-Agissent en bloquant les pompes à recapture des synapses 5 HT et NA
Plus de 5 HT et NA dans la fente synaptique
3-Efficaces mais ont de multiples effets secondaires
4-Les tricycliques influencent p. ex. aussi l’histamine et l’acétylcholine, ce qui explique plusieurs de leurs effets secondaires
Les ISRS n’ont pas un mode d’action aussi large et n’amènent donc pas ces effets secondaires

Question 6

Les IMAO (Inhibiteurs de la monoamine oxydase) en gros?3

Answer 6

1-La 5-HT et la NA sont métabolisées par une enzyme que l’on appelle la monoamine oxydase
2-Les inhibiteurs de la monoamine oxydase vont bloquer cette enzyme, permettant ainsi à une plus grande quantité de 5 HT et de NA de demeurer disponible
3-Moins utilisés de nos jours en raison de leurs effets secondaires et les dangers associés à leur combinaison avec d’autres médicaments

Question 7

Les ISRS (Inhibiteur sélectif de la sérotonines) en gros?5

Answer 7

1-Dernier né des antidépresseurs
2-Ils diminuent la recapture de la sérotonine dans le neurone pré-synaptique
3-Davantage de NTs reste donc dans la fente synaptique plus longtemps, ce qui permet de compenser pour le taux de 5 HT plus bas chez certains déprimés
4-Produisent moins d’effets secondaires car, grâce à leur spécificité, ils n’influencent pas l’histamine (HA) ou l’Ach
5-Les effets secondaires bénins disparaissent toutefois après le premier mois d’utilisation

Question 8

Actions des AD?3

Answer 8

1-Les antidépresseurs tricycliques (TCA) interviennent en empêchant la recapture des amines. Ils facilitent la transmission monoaminergique.
2-Cette inhibition de la recapture se fait sur toutes les monoamines pour certains antidépresseurs (les TCA), sur une seule pour d’autres (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la 5HT).
3-La dégradation des monoamines fait intervenir deux types d’enzymes : la monoamine oxydase (MAO) et la catéchol-O-méthyltransférase (COMT)
C’est à ce niveau qu’agissent les inhibiteurs de la MAO (IMAO), ralentissant la dégradation des neurotransmetteurs

Question 9

Nommer un AD tricyclique (TCA) imipranique ?

Answer 9

Imipramine, Tofranil, bloque la recapture des amine

Question 10

Effets de la Tricycliques (TCA) sur la:?3

Answer 10

1-5HT: Inhibiteur de la recapture 5HT via le transporteur (SERT)
2-Sur les récepteurs 5HT (2A et 2C)Blocage des récepteurs 5HT2a
Favorise le sommeil
3-sur la NA, Inhibiteur de la recapture de NA via le transporteur (NET)

Question 11

Tricycliques – effets secondaires?3

Answer 11

1-Histaminergique:Prise de poids et somnolence
2-Cholinergique-muscarinique:Constipation, trouble de la vision, bouche sèche et somnolence.
3-Noradrénergique:Hypotension, vertige, somnolence

Question 12

Antidépresseurs tri/tétracycliques – propriétés pharmacologiques?2

Answer 12

1-Effet antidépresseur:
Inhibition peu sélective de la recapture de la NA et de la 5HT
NB: Clomipramine:5HT> NA.
Désipramine, maprotiline:NA> 5HT
2-Effets secondaires indésirables (toxicité)
2.1-Blocage des récepteurs muscariniques (moins d’effets antimuscariniques avec les AD de seconde génération), Sécheresse buccale, vision floue, rétention urinaire, constipation, trouble de la mémoire.
2.2-Blocage des récepteurs histaminiques H1: Sédation, prise de poids
2.3-Blocage des récepteurs adrénergiques a1: Hypotension orthostatique, vertiges

Question 13

Antidépresseurs imipraniques – mécanismes d’action et effets thérapeutiques?5

Answer 13

1-Effets thérapeutiques
Sont considérés (avec les IMAO) comme les plus efficaces, notamment dans les dépressions endogènes
2-Si la dose est bien adaptée, ils sont efficaces chez 70 % des patients
Considérés comme les traitements de référence dans les essais de phase III
3-Leur effet AD est long à se mettre en place (15-20 jours)
4-Dans les premiers jours du traitement apparaissent :
Sédation
Confusion
Diminution de la coordination motrice
5-Selon les molécules l’effet AD est dominé soit par l’effet sédatif, soit par un effet psychotonique. Le choix se faisant en fonction de la symptomatologie du patient

Question 14

Antidépresseurs – pourquoi tant de molécules?2

Answer 14

1-Bien que présentant un mécanisme principal identique, les diverses molécules montrent des différences d’activités pharmacodynamiques conduisant à des propriétés thérapeutiques légèrement distinctes (en particulier sur la sédation)
2- Exemple: Qui diminuent l’agressivité: Effet sédatif prononcé (miansérine, amitriptyline, doxépine)
Effet sédatif modéré: (maprotiline, Clomipramine, imipramine)
Qui augmente l’agressivité:Effet plutôt activateur:(désipramine, nortriptyline).

Question 15

Antidépresseurs tri/tétracycliques – effets indésirables?5

Answer 15

1-Aux concentrations thérapeutiques:
1.1-effet atropiniiques (antagonisme muscarinique): sécheresse buccale, vision trouble, constipation, rétention urinaire (surtout avec amitriptyline)
1.2-Hypotension orthostatique (inattendue!)
1.3- Abaissement du niveau de vigilance, sédation (prolongée 24/24), trouble de la concentration
1.4- Troubles cardiaques (dysrythmies ventriculaires).
2- Toxicité aiguë (overdoses et suicides)
NB: forte liaison protéines plasmatiques, Interaction médicamenteuse avec autres médicaments liés (aspirines, phénylbuatazone) et risque de toxicité.
2.1- Effet SNC: Excitation et délires, convulsions, dépression respiratoire, coma.
2.2-Cardiaque; Dysrythmie, fibrillation ventriculaire, arrêt cardiaque.
2.3-Potentialisation des effets de l’alcool
3-C’est souvent sur le profil des effets indésirables que va se faire le choix d’un antidépresseur
4-Pour les imipraminiques, les effets indésirables sont fréquents, ils sont souvent bénins, ne nécessitant que rarement l’arrêt complet du traitement
5-On distingue les effets :
5.1-atropiniques
5.2-liés à la maladie
5.3-liés aux effets centraux du traitement
5.4-neuropsychiques
5.5-cardio-vasculaires
5.6-endocriniens

Question 16

Antidépresseurs imipraniques – effets indésirables Liés à la maladie ?3

Answer 16

1-En début du traitement, le ralentissement psychomoteur est amélioré avant que l’effet sur l’humeur dépressive et l’angoisse ne soit obtenu
2-Risque d’inversion de l’humeur (i.e., d’un état maniaque), d’un délire
3-Risque d’exacerber un délire préexistant chez un schizophrène déprimé

Question 17

Antidépresseurs imipraniques – effets indésirables Liés aux effets centraux du traitement ?3

Answer 17

1-tremblements dose-dépendants
2-dysarthrie se surajoutant à la bouche sèche (parfois très gênant)
3-baisse du seuil épileptique, à l’origine de crises comitiales (se voit pour tous les AD et neuroleptiques)

Question 18

Antidépresseurs imipraniques – effets neuropsychiques?3

Answer 18

1-Des réactivations anxieuses ou délirantes sont possibles, ainsi qu’une inversion trop rapide de l’humeur pouvant conduire à un état maniaque
1.1-Classiquement, on décrit la levée de l’inhibition comportementale (plus rapide que l’amélioration de l’humeur dépressive) majorant le risque suicidaire et pouvant nécessiter une co-thérapie (benzodiazépine ou neuroleptique)
2-Chez le sujet âgé, des syndromes confusionnels sont décrits, souvent mis sur le compte des propriétés anticholinergiques et disparaissant généralement avec la réduction de la posologie
3-On peut rencontrer des troubles du sommeil, des tremblements

Question 19

Antidépresseurs imipraniques –Effets cardio-vasculaires?3

Answer 19

1-Hypotension
2-Arythmies
3-Troubles de conduction avec risque de mort subite liés aux surdosages
Représentent le risque majeur des antidépresseurs imipraminiques
Contrôle des concentrations sériques (prise de sang régulière)

Question 20

Antidépresseurs imipraniques – effets et endocriniens? 3

Answer 20

1-Troubles de la sexualité (baisses de la libido ou des défauts d’érection)
Seront imputés avec prudence aux AD car ils font partie de la symptomatologie dépressive (mais bien décrits)
2-Dysménorrhées
3-Prise de poids

Question 21

Antidépresseurs imipraniques –Interactions médicamenteuses?2

Answer 21

1-L’association aux IMAO non sélectifs est contre-indiquée = syndrome sérotoninergique
1.1-Se manifeste par apparition (éventuellement brutale) d’un ensemble de symptômes pouvant entraîner le décès
1.2-La règle est de respecter un intervalle de 15 jours après l’arrêt des IMAO (inversement, un intervalle de 5 jours est suffisant pour passer des TCA aux IMAO)
2-L’intoxication aux tricycliques (absorption d’une dose toxique) est une urgence médicale
2.1-Intervalle de 4 heures ou moins entre l’absorption d’une dose toxique et l’apparition des premiers signes (troubles cardiaques)
2.2Lavage gastrique est à pratiquer ainsi que les mesures de réanimation de base

Question 22

Définition des monoamines oxydase (MAO)?3

Answer 22

1-Les monoamine oxydases (MAO) sont un groupe d’enzymes intervenant dans le catabolisme des monoamines
2-On distingue deux formes de MAO : la MAO-A et la MAO-B :
Les neurones NA et DA contiendraient à la fois de la MAO-A et MAO-B
2.1-Les neurones 5-HT ne contiendraient que de la MAO-B
3-Les monoamine oxydases sont inhibées par certains médicaments, les inhibiteurs des monoamine oxydases (IMAO)

Question 23

Effets des IMAO A?3

Answer 23

1-L’enzyme MAO-A métabolise la 5-HT, la NA, et la DA
2-La MAO-B métabolise aussi la DA, mais que la 5-HT et la NA à des concentrations élevées
L’inhibition de la MAO-A entraîne augmentation de 5-HT, DA et NA, mais celle de DA pas aussi élevée car MAO-B continue à la détruire
3-Action AD efficace !!

Question 24

Effets des IMAO B?3

Answer 24

1-N’ont pas d’effet AD car :
MAO-B ne métabolise la 5-HT et la NA qu’à des concentrations élevées
2-L’inhibition sélective de la MAO-B a également des effets limités sur les concentrations de DA car la MAO-A continue de cataboliser ce NT
3-L’inhibition de la MAO-B accroît quand même la concentration de DA

Question 25

Effets combinés des IMAO A et IMAO B?2

Answer 25

1-L’inhibition simultanée de la MAO-A et de la MAO-B peut entraîner un effet AD puissant par le biais d’une augmentation de la concentration non seulement de la 5-HT et de la NA, mais aussi de la DA
2-L’inhibition à la fois de la MAO-A qui métabolise la 5-HT, la NA et la DA, et de la MAO-B, qui métabolise essentiellement la DA, entraîne une augmentation de la concentration de chacun de ces NTs plus importante que l’inhibition d’une seule de ces 2 enzymes

Question 26

Les IMAO son responsables de quoi?2

Answer 26

Monoamine oxydases-A:
1.1- Responsable de la dégradation des amines monoaminergiques.
1.2- Assurent aussi la dégradation de nombreuses amines alimentaires (ex: Tyramine, dans les fromages). Ces amines deviennent hautement toxiques (hypertension brutale, hémorragie cérébrale) si leur dégradation par les MAO-A est inhibée (diminution) régime strict! Importance de la réversibilité
2-Monoamine oxydases-B: Responssable de la transformation de certaines amines toxiques potentiellement impliquées dans des processus neurodégénératif

Question 27

CATABOLISME NORMAL DE LA NA. Destruction normale de la NA. ?3

Answer 27

1-Les MAO-A catabolise normalement la NA pour limiter sa concentration.
2-L’accumulation de NA peut provoquer une vasoconstriction et une augmentation de la PA par le biais d’une fixation sur les récepteurs alpha1 ainsi que sur d’autres récepteurs, et sa desctruction normale par la MAO-A contribue à prévenir ces effets négatifs.
Fig 5.
3-La tyramine accroît la libération de NA. Dans des circonstances normales, la MAO-A détruit l’excès de NA libéré par la tyramine et aucun conséquence néfaste n’est observée

Question 28

Que ce passe-t-il quand il y a inhibition de la MAO-A et tyramine?2

Answer 28

1-En plus d’augmenter la quantité de NA, on empêche sa dégradation.
2-Il y a alors un risque de surdose de NA, ce qui peut provoquer une crise hypertensives ou encore une hémorragie cérébrale

Question 29

Les IMAO classique et non classique?3

Answer 29

1-IMAO classique: (irréversibles et non-sélectifs IMAO-A/ IMAO-B
1.1-Quasi disparus de l’éventail thérapeutique actuel, étant donné le risque de toxicité liée à leur irréversibilité.(Phénelzine) Nardil
2-IMAO-A sélectifs et réversibles:Pas de risque de toxicité étant sonné la réversibilité d’action. (Moclobémide) Aurorix
3-IMAO-B sélectifs:Pas un antidépresseur utilisés comme préventif de maladies neurodégénératives. (Sélégine) Emsam

Question 30

Les IMAO irréversibles?3

Answer 30

1-Liaison avec enzyme dont l’activité est bloquée jusqu’à nouvelle synthèse enzymatique, les neuromédiateurs (NA, DA, 5-HT) ne pourront être dégradés car l’enzyme est bloquée.
2-En cas d’IMAO irréversible, risque de crises hypertensives, d’hémorragies cérébrales en cas d’ingestion d’aliments apportant des amines
3-Concrètement, cette situation se produit quand on mange des aliments qui contiennent de la tyramine (fromages, bière). Celle-ci déplace la noradrénaline de ses sites de stockage, la libère dans la synapse et entraîne la crise hypertensive.
 Même raisonnement pour la sérotonine (interaction IMAO, imipraminique ou IRS) entraînant le syndrome sérotoninergique

Question 31

Les IMAO réversibles?2

Answer 31

1-La liaison avec l’enzyme peut être déplacée en cas d’apport de NA. La NA sera alors dégradée par la MAO libérée.
2-Cette noradrénaline n’aura donc pas sa dégradation totalement bloquée, et cette noradrénaline sera en partie métabolisée, donc n’aura pas un effet trop important

Question 32

IRMA?3

Answer 32

1-L’inhibition de la MAO-A ds le cerveau est nécessaire pour obtenir un effet AD
2-Cependant la MAO-A n’est pas présente uniquement ds le cerveau mais aussi dans le foie et l’intestin où l’inhibition de la MAO-A crée un risque de réaction à la tyramine
3-Les IRMA peuvent être chassés de l’enzyme par des compétiteurs
Ainsi, quand la tyramine provoque une augmentation de la libération de NA, elle accroît la compétition pour la fixation sur la MAO-A, ce qui conduit à lever l’inhibition de cette enzyme.

Question 33

Les IMAO: Indication (1), effets secondaires(2), Précautions(3)?3

Answer 33

1.1-Souvent utilisé lors d’échec avec les autres antidépresseurs.
1.2-Effet thérapeutique nécessite> 80% d’inhibition MAO
1.3-Effet après 3-3 semaines
2.1- SNC: Insomnie, irritabilité, agitation (moclobémide)
2.2-Cardio-vasc: hypotension orthostatique (phénelzine)
2.3-Toxicité hépatique (phénelzine)
3-Danger de toxicité des amines (crrtyramine). Régime alimentaire obligatoire.
3.2- Toxicité aiguë: crise hypertensive, vomissements, céphalée sévères etc…
3.3-Prudence en cas d’association (déconseillée) avec autres antidépresseurs de type inhibiteurs de recapture
3.4- Interdiction de tout sympathomimétique (ex: décongestionnant respiratoire)

Question 34

Les IMAO-A réversibles?

Answer 34

1-Le risque d’interaction alimentaire et médicamenteuse est considérablement réduit, optimisant le maniement et la tolérance de ces nouveaux IMAO
1.2-La pharmacovigilance de ces produits confirme leur bonne acceptabilité aux doses thérapeutiques
2-Effet antidépresseur psychotonique sans effets sédatif, ni anxiolytique, d’efficacité comparable à celles des imipraminiques
3-Les principaux effets indésirables sont : céphalées, vertiges, troubles digestifs

Question 35

Les IMAO non sélectifs – effets thérapeutiques?3

Answer 35

1-Provoquent :
Euphorie
Excitation
Majoration de l’activité motrice
2-Efficacité comparable à celle des TCA de référence mais ne sont jamais proposés de prime abord du fait de leur maniement malaisé
3-Ces produits restent réservés aux états dépressifs résistant à un traitement bien conduit par antidépresseurs imipraminiques.
En fait ils ne sont presque plus prescrits

Question 36

Les IMAO non sélectifs – effets indésirables (1) et contre-indications(2)?3

Answer 36

1-Les effets indésirables sont liés essentiellement au blocage de la dégradation des catécholamines, notamment périphériques :
1.1-Effets atropiniques
1.2-Accès hypertensifs soudains, notamment en cas de prise alimentaire de tyramine
1.3-Troubles neurologiques : polynévrites, convulsions sont possibles
Ne pas associer aux aliments riches en tyramine et tryptophane
Ni fromage « cheese effect », choux ou caféine (risque crise hypertensive)
1.4-Effets inhibiteurs prolongés même après arrêt du traitement
2-Interactions médicamenteuses
3-Contrôles réguliers pression artérielle, fonction rénale, fonction hépatique

Question 37

Les inhibiteurs spécifiques de la recapture de sérotonine (ISRS ou IRSS)?4

Answer 37

1-Se sont beaucoup développés, en raison d’une efficacité semblable à celle des tricycliques mais avec
1.1-effets anticholinergiques faibles (voire nuls)
1.2-absence de toxicité cardiaque
2-Leurs indications se sont étendues à des entités autres que la dépression
3-Le véritable problème est de les différencier entre eux et de tenter de dégager des profils plus ou moins spécifiques
4-Indications pour des
états dépressifs de toutes natures : AD aujourd’hui les plus prescrits. Leur utilisation est aisément justifiable chez les sujets 4.1-âgés, 4.2-polymédicamentés, 4.3-souffrant de pathologies cardio-vasculaires 4.4-et chez les sujets présentant des idées suicidaires. 5-En développant ces nouveaux AD, on a surtout cherché à diminuer les effets indésirables

Question 38

Effet pharmacologique (mode d’action principal) (1) et Mécanisme (2)? 2

Answer 38

1-Mode d’action principal: Inhibition de la recapture de 5 HT
1.1-La puissance respective des différents IRSS sur cette recapture est variable, la fluoxétine étant le moins puissant
1.2-Bien qu’ils soient sélectifs de la recapture de la sérotonine, ils peuvent aussi avoir des effets sur la recapture d’autres NTs
1.3-Les IRSS ont des effets= sur les récepteurs monoaminergiques, 5HT1A, 2A, 2C, alpha, D1
2-Lorsque la recapture de 5-HT est inhibée, sa concentration au niveau de la synapse augmente
Cette augmentation entraîne des effets postsynaptiques ainsi que présynaptiques, notamment une stimulation des récepteurs 5-HT1A, ce qui réduit sa propre libération et vient en quelque sorte contrecarrer l’inhibition de sa recapture
2.1-L’association à un antidépresseur inhibiteur de la recapture de sérotonine d’un antagoniste des récepteurs 5-HT1A présynaptiques augmente la libération de sérotonine
2.2-Le pindolol, ß-bloquant et antagoniste non spécifique des récepteurs 5-HT1A accélère et améliore l’effet des antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de sérotonine
2.3-Les inhibiteurs spécifiques de la recapture de 5-HT, ISRS, sont la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, le citalopram, l’escitalopram et la sertraline
Ils n’ont pas de propriétés atropiniques

Question 39

5 HT chez les patient déprimé?2

Answer 39

1-Neurotransmission diminuée du 5HT=
Affecte à la fois les récepteurs pré et post synaptiques
2-Par ex: Récepteur 5HT1A présynaptique est hypersensibilisé= Il y a donc une diminution de 5HT disponible dans la synapse=il y a une diminution de la probabilité d’émission des PA.

Question 40

Action des ISRS?4

Answer 40

1-Bloque la pompe à recapture (SERT)=
Augmentation 5HT surtout au niveau dendritique (initialement) 2-Les ISRS augmentent immédiatement la sécrétion de 5HT au niveau du raphé=
On a donc très rapidement (quelques minutes/heures suivant la prise du médicament) une augmentation de la quantité de sérotonine.
3-Les auto-récepteurs 5HT1A vont se désensibiliser=
La désensibilisation des récepteurs permet une meilleure transmission de la sérotonine
4-La désensibilisation des auto-récepteurs: Il n’y a plus d’inhibition des PA du neurone 5HT= Conséquence:plus de 5 HT dans la terminaison post-synaptique
5-La pompe SERT est bloquée et augmente la disponibilité 5 HT des la fente synaptique= explique le délai des effets thérapeutiques
6-Désensibilisation des récepteurs post-synaptiques de la 5-HT=Cette désensibilisation expliquerait la diminution des effets indésirables des ISRS avec le temps