exa.2 cour8

Question 1

Qu’est-ce que l’Acide Valproique - Épival et il agit comment?4

Answer 1

1-Anticonvulsif utilisé pour l’épilepsie
2-Inhibiteurs des canaux sodium voltage-dépendants
3-Augmente les effets inhibiteurs du GABA – effet calmant
4-Bloque l’action du glutamate

Question 2

Expliquez le Parallèle avec l’épilepsie et le trouble bipolaire?3

Answer 2

1-Des études avec les rats on démontré que la stimulation électrique de l’amygdale du rat peut provoquer des crises d’épilepsie à un certain seuil d’intensité électrique.
2-Lorsqu’on renouvelle l’expérience, on remarque que des intensités de moins en moins importantes peuvent provoquer des crises d’épilepsie similaires, jusqu’à obtention de crises épileptiques spontanées de plus en plus rapprochées
3-Similarité avec les troubles bipolaire où les premiers épisodes du trouble bipolaire sont provoqués par des stimuli stressants sévères (dépressions alors apparemment exogènes, plus « réactionnelles »), et que les épisodes suivants soient plus autonomes (dépressions dites endogènes).

Question 3

Acide valproique (valproate) a un action sur les canaux sodium voltage dépendants expliquez?2

Answer 3

1-Le changement de sensibilité des canaux sodiques (Na+) à lieu:
1.1-En se liant aux sous-unités
1.2-En inhibant l’enzyme phosphorylisante
2-Ce qui permet une:
2.1-Réduction de l’influx ionique
2.2-Réduction de la neurotransmission du glutamate (excitateur)

Question 4

Expliquez l’action sur le GABA de l’acide valproique ?2

Answer 4

1-Augmentation de la neurotransmission GABAergique par:
1.1-Peut-être via l’inhibition de la recapture du GABA
ou
1.2-via une interférence dans le métabolisme du GABA par la GABA-T (GABA transaminase)
ou encore
1.3-Une augmentation de sa libération
2-(À titre informatif seulement) On ignore quel est le site direct d’action par lequel le valproate augmente le GABA, mais il existe de bonnes preuves comme quoi ses effets en aval résultent finalement d’une activité GABAergique augmentée qui induit une plus grande transmission inhibitrice, d’où peut-être ses effets anti-maniaques

Question 5

Expliquez l’action sur la transduction du signal de l’acide valproique ?2

Answer 5

Sites d’action potentiels de l’Acide valproique
1-Inhibe certaines enzymes:
1.1-GSK3
1.2-Phosphokinase
1.3-Protéine MARCKS=
2-Activation de divers signaux promoteurs de la neuroprotection et de la plasticité à long terme (antimanique et stabilisateur de l'humeur):
2.1-Activation de kinase (ERK)
2.2-Etc

Question 6

Acide valproique - action sur la thymorégulation?

Answer 6

1-Efficace pour traiter la phase maniaque

Question 7

Acide valproique - Effets indésirables?4

Answer 7

1-Gain de poids
2-Troubles digestifs
3-Plus rarement :
3.1-Vertiges, somnolence ou fatigue
3.2-Nausées
3.3-Chute de cheveux
3.4-Maux de tête, tremblements
3.5-Thrombocytopénie (diminution du nombre de plaquettes sanguines)
3.6-Troubles hépatiques, jaunisse, et ralentissement de la coagulation
3.7-Dysfonctionnements cognitifs et syndrome parkinsonien ont été signalés chez qq sujets traités à long terme
4-Chez 5-10% des utilisatrices enceintes:
4.1-Pris au cours du 1er trimestre =responsable de malformations congénitales
4.2-Les enfants semblent avoir un risque de déficit cognitif plus important

Question 8

Carbamazepine - Tégrétol (Premier anticnvulsif utilisé pour traiter la bi-polarité
Au Japon on l’utilisait beaucoup)?5

Answer 8

1-Anticonvulsif
2-Anti-manie (É-U 1974)
3-Bloque CSVD
3.1-Sous-unité α
4-Pourrait peut-être avoir des actions sur d’autres canaux ioniques du calcium et du potassium
5-Augmentation de l’action inhibitrice du GABA

Question 9

Oxcarbamazepine/eslicarbamazepine Mécanismes d’action?2

Answer 9

1-Prodrogues
1.1-Administrée sous forme inactive
1.2-Métabolisé in vivo
1.3-Oxcarbazépine métabolisé en S-licarbazépine
1.4-Forme active est l’eslicarbazépine
2-Permet optimisation de :
2.1-Absorption 
2.2-Distribution
2.3-Métabolisme
2.4-Excrétion
(effet indésirable moindre)

Question 10

Carbamazepine/Oxcarbamazepine/Eslicarbamazepine site d’action?

Answer 10

1-On bloque le passage des ion sodium comme un bouchon
2-On pense que ces 3 molécules partagent un même site de fixation, situé à l’intérieur de la configuration ouverte du canal de la sous-unité alpha des CSVD

Question 11

Carbamazepine effets cliniques? 2

Answer 11

1-Efficacité ds le traitement de la phase maniaque du tr bipolaire et ds la prévention de sa récidive.
2-Son efficacité ds le traitement et la prévention de la phase dépressive n’est pas bien établie

Question 12

Carbamazepine Effets indésirables?7

Answer 12

1-Agitation, confusion, vertige
2-Diplopie, maux de tête…
3-Troubles digestifs et nausées
4-Troubles du rythme cardiaque
5-Troubles cutanés
6-Peut être toxique pour la moelle osseuse: formule sanguine
7-Passe dans le placenta :
7.1-Elle augmente la fréquence des anomalies de fermeture du tube neural (p. ex., spina bifida)
7.2-Moins que les autres anti-épileptiques
7.3-Passe dans le lait maternel : cause l’hépatite médicamenteuse

Question 13

Lamotrigine (Lamictal)Mécanismes d’action?4

Answer 13

1-Anticonvulsif
2-Canaux voltage dépendants (K+ – Ca2+ - Na+)
2.1-Fixation avec le CSVD lorsque le canal est en position ouverte
3-Semble réduire la libération du glutamate
4-NT excitateur

Question 14

Lamotrigine - Sites d’action possibles?2

Answer 14

1-Se lie au canal sodique voltage dépendant
2-Par le blocage du canal Na+ :
Réduit la transmission du glutamate

Question 15

Lamotrigine – actions thymorégulatrices?2

Answer 15

1-La lamotrigine est efficace dans la prévention de la récidive maniaque
2-Mais la lamotrigine a un profil d’efficacité unique ds la phase dépressive et ds la prévention de sa récidive.

Question 16

Lamotrigine (Lamictal) - Effets indésirables?3

Answer 16

1-Plus fréquents :
1.1-Maux de tête
1.2-Étourdissements
1.3-Nausées 
1.4-Insomnie
2-Plus rare :
2.1-Acné et irritation de la peau
 2.2-Cauchemars
2.3-Sueurs nocturnes
2.4-Douleurs et crampes musculaires
2.5-Fatigue et irritabilité
2.6-Troubles de la mémoire
2.7-Perte de cheveux
2.8-Modification de la libido
3-Généralement bien toléré à l’exception d’effets indésirables cutanés (rashs)

Question 17

Les antipsychotiques atypiques en tant que thymorégulateurs?(aussi appelés antipsychotiques “de deuxième génération”)? 3

Answer 17

1-Efficacité bien documentée sur la manie délirante et non délirante (Avec ou sans psychose)
2-Antagonisme pour le récepteur D2:
Bloque l’hyperactivité dopaminergique (réduction des symptômes psychotiques)
3-Antagonisme des récepteurs 5-HT2A
Réduit indirectement activité glutamatergique

Question 18

Mécanismes d’action thymorégulatrice des antipsychotiques atypiques?

Answer 18

Il traite en haut mais il semble avoir un effet pour la dépression donc qui travaillerait sur les deux phase de la maladie

Question 19

En résumé Les thymorégulateurs? 3

Answer 19

1-Les médicaments qui agissent sur la manie et la dépression en même temps sont rares
1.1-Agissent habituellement sur une dimension
2-Les mécanismes d’action sont encore mal compris pour les molécules agissant sur le trouble bipolaire
3-Les thymorégulateurs semblent agir sur :
3.1-Protéine G et second messager
Lithium
3.2-GABA (inhibent) :Favorise l’action inhibitrice du GABA
3.2.1-Carbamazépine
3.2.2-Valproate - Épival
3.3-Glutamate (activent) :inhibition du Glu
3.3.1-Lamotrigine
3.4-Dopaminergique D2 (bloquent)
Antipsychotiques

Question 20

Quels sont les troubles du sommeil?3

Answer 20

1-Troubles de l’endormissement :
latence prolongée du premier sommeil
2-Troubles du maintien de l’état de sommeil :
interruptions fréquentes ou trop longues du sommeil par des états d’éveil
3-Réveils précoces

Question 21

Quel sont les types d’insomnies?2

Answer 21

1-Primaires : trouble physiopathologique du sommeil
2-Secondaires :
2.1-à un trouble psychiatrique (anxiété…)
2.2-à un traitement ou abus d’une substance
2.3-à un état médical, une douleur, un trouble respiratoire
2.4-à un non-respect du rythme circadien (voyage)

Question 22

Spectre de l’éveil?4

Answer 22

1-L’insomnie ou la somnolence diurne excessive sont des symptômes transversaux de nombreuses pathologies, survenant tout au long d’un spectre allant d’un déficit de l’éveil à un excès d’éveil.
2-Une personne éveillée, alerte, créative et capable de résoudre des problèmes possède le bon équilibre entre trop d’éveil et trop peu.
3-Au dessus: hypervigilance à délire (via insomnie)
4-En dessous: inattention à somnolence diurne

Question 23

Interrupteur veille/sommeil?6

Answer 23

1-Bouton «on» appelé promoteur de l’éveil est localisé dans le noyau tubéromamillaire (NTM) de l’hypothalamus
2-Bouton «off» appelé promoteur du sommeil est localisé dans le noyau pré-optique ventrolatéral (VLPO) de l’hypothalamus
3-Deux autres catégories de neurones régulateurs:
3.1-Les neurones à orexine de l’hypothalamus latéral (LAT) qui sert à induire l’éveil
3.2-Les neurones sensibles à la mélatonine du noyau suprochiasmatique (NSC) qui régule l’horloge interne (rythmes circadiens)
4-Deux neurotransmetteurs clefs régulent l’interrupteur veille/sommeil:
4.1-L’histamine dans le NTM (facilite l’éveil)
4.2-Le GABA dans le VLPO (inhibe l’éveil)
5-Lors de l’état d’éveil (ON), le promoteur du sommeil (en bleu) est inactivé (travaille pas)
6-La nuit c’est le noyau pré-optique ventrolatéral (VLPO) de l’hypothalamus par le Gaba qui va être en marche ce qui apporte le sommeil

Question 24

Histamine?5

Answer 24

1-Cible de nombreuses substances promotrices de l’éveil:Via la libération post-synaptique d’histamine
2-Cible de substances promotrices de sommeil: Antihitaminergiques
3-Synthétisée à partir de l’histidine par l’entremise d’une enzyme, l’histidine décarboxylase
4-Effets interrompus par deux enzymes:
4.1-L’histamine N-méthyl-transférase
4.2-La MAO-B
5-Il n’existe apparemment pas de pompes à recapture pour l’histamine, elle peut donc diffuser librement à partir de la synapse

Question 25

Récepteurs H1 de l’histamine?2

Answer 25

1-Site d’action principale de l’histamine=récepteur H1 (et H3)= Il va activer le PI qui va favoriser l’éveil et la vigilance.
2-Antagoniste H1: décroche l’histamine du récepteur H1 (empêche alors la stimulation du récepteur H1) = pas d’Activation du récepteur Pi par la protéine G, donc pas de transcription, donc somnolence

Question 26

Récepteurs H3 de l’histamine?

Answer 26

Récepteur H3 (autorécepteur),
Lorsque stimulé, il inhibe la libération d’histamine.
Antagoniste H3 = augmente libération d’histamine = favorise l’éveil

Question 27

Où est situé le centre de l’histamine?2

Answer 27

1-Dans l’hypothalamus au niveau du NTM: noyau tubéromamillaire où il envoie des afférentes à la plupart des régions cérébrales et à la moelle épinière
2-L’histamine a plusieurs site d’action c’est pourquoi ça reste un site de prédilection pour travailler sur le sommeil.
PEB=prosencéphale basal

Question 28

Insomnie et hypnotiques?3

Answer 28

1-Elle peut conduire au déclenchement, à l’exacerbation ou à la rechute de nombreux troubles psychiatriques et est liée à de nombreux dysfonctionnement de maladies somatiques.
2-L’insomnie primaire peut aussi évoluer vers un épisode dépressif majeur.
3-On tente de traiter les causes sous-jacentes et non seulement masquer les symptômes avec une utilisation à court terme d’hypnotiques (risques liés aux barbituriques, puis aux benzodiazépines)

Question 29

Problématique lié à la prise d’hypnotiques?4

Answer 29

1-Problématique des demi-vie pour les hypnotiques (idéal demis-vie moyenne)
2-Risques de chutes chez les personnes âgées
3-Effets à long terme des benzodiazépines
3.1-Perte d’efficacité (tolérance)
3.2-Effets du sevrage (rebonds d’insomnie)
4-Modulateurs allostériques positifs du GABA-A(Z-drugs) pourraient être une option puisqu’ils ne présentent pas ou peu ces inconvénients

Question 30

Types d’hypnotiques?7

Answer 30

1-Hypnotiques benzodiazépiniques (efficace mais pas première option)
2-Modulateurs allostériques positifs (MAP) du GABA-A
3-Hypnotiques mélatoninergiques(régulateur des rythme du sommeil)
4-Hypnotiques sérotoninergiques
5-Antagonistes de l’histamine H1 (induit le sommeil)
6-Agonistes de la dopamine et ligands α2δ dans le traitement de l’insomnie associé au syndrome des jambes sans repos (inhibe l’activité motrice)
7-Antagonistes de l’orexine:(induit l’éveil, donc antagoniste favorise le sommeil

Question 31

Hypnotiques benzodiazépiniques?2

Answer 31

1-Les benzos se lient de telle sorte que la conformation du récepteur GABA change et qu’une tolérance se développe ainsi qu’un certain degré de dépendance et un syndrome de sevrage, au gré des différents patients et des diffétes benzo.
2-On joue sur les doses pour pondérer l’effet des différentes substances en fonction de leur demi-vie

Question 32

Modulateurs allostériques positifs (MAP) du GABA-A?4

Answer 32

1-Augmente l’effet GABAergique en se liant au site allostérique
2-Zoléplon, zolpidem, et la zopiclone semblent se lier au récepteur GABA-A d’une manière qui n’entraîne pas un haut degré de tolérance en ce qui concerne leurs effets thérapeutiques, de dépendance ni de syndrome de sevrage
3-Certains ont une spécificité pour la sous-unité α1 du récepteur GABA (joue un rôle crucial dans la survenue de la sédation)
4-Courte demi-vie: Efficace si la personne n’a pas de problèmes à maintenir son sommeil, qu’elle a seulement de la difficulté à s’endormir

Question 33

Nouveaux hypnotiques non-BZD?10

Answer 33

1-Ligands des récepteurs des BZD mais de structure non-BZD
2-Zopiclone : se fixe soit sur un site distinct de celui des BZD, soit induit des modifications conformationelles du complexe qui sont différentes de celles des BZD
3-Zolpidem : agit à un site différent des BZD et zopiclone
4-Agissent sur le récepteur BZD de type-1 (contrôle du sommeil)
5-Ne présentent pas d’activité myo-relaxante ou anticonvulsivante (peut-être pcq agonistes partiels)
6-Effet rapide 30 min-2 hrs (endormissement) et élimination assez rapide t1/2 3 hrs (pas de somnolence matinale)
7-Typiquement hypnotiques. Le plus rapide : Zaléplon (Sonata)
8-Améliorent la qualité du sommeil (ne modifient pas les cycles du sommeil)
9-Peu d’effet rebond (insomnie, anxiété)
10-Présenteraient peu de risque de tolérance

Question 34

Hypnotiques mélatoninergiques?3

Answer 34

1-Sécrété par la glande pinéale, la mélatonine agit dans le NSC pour réguler les rythmes circadiens
2-L’aglométine, un antidépresseur mélatoninergique modifie les rythme circadiens des sujets déprimés ayant un retard de phase
3-La mélatonine et les agoniste sélectifs de la mélatonine (rameltéon et tasimeltéon) agissent de manière similaire chez les patients non-déprimé
3.1-Retard de phase (fréquent chez les ados)
3.2-Avance de phase (patients âgés)
3.3-Décalage horaire

Question 35

Fonctionnement Hypnotiques mélatoninergiques?2

Answer 35

1-Soleil = lumière pénètre l’oeil = NSC envoie signal à la glande pinéale pour dire de ne pas produire de mélatonine.
2-Nuit = pas de lumière = sécrétion de mélatonine pour préparer le corps au sommeil (indique que c’est le temps de dormir)

Question 36

Hypnotiques mélatoninergiques sites d’actions?4

Answer 36

1-La mélatonine agit sur 3 sites différents:
1.1-Récepteur de la mélatonine MT1
1.2-et MT2
1.3: l’enzyme NRH qui ne serait pas impliqué dans le sommeil
2-L’inhibition de neurones du NSC via les MT1 pourrait être utile dans l’induction du sommeil en diminuant les effets promoteurs de l’éveil permettant aux signaux du sommeil de prédominer
3-Le MT2 serait davantage impliqué dans les modification de phase et les effets des rythmes circadiens
4-Ces médicaments améliorent l’endormissement (naturel), mais ne sont pas reconnus pour le maintien du sommeil
(Ces médicaments envoient le même msg que l’absence de lumière, donc diminution des promoteurs de l’éveil et préparation au sommeil (favorisent l’endormissement)

Question 37

L’agomélatine a des affinités avec quel récepteur?

Answer 37

Les récepteurs 5HT, d’où son effet AD

Question 38

Hypnotiques sérotoninergiques?3

Answer 38

1-Un des hypnotiques les plus populaire est la trazodone (un antidépresseur sédatif)
2-Même si jamais officiellement approuvée ni commercialisée comme hypnotique, représente la moitié des toutes les prescriptions d’hypnotiques
3-À faible dose, ce produit à courte demi-vie administré au couché perd ses propriétés de blocage de la recapture de sérotonine, bien que persistent ses effets de blocage α1 et ses effets antogonistes H1 et 5-HT2A
(5HT2a récepteurs excitateurs.
Antagoniste des 5HT2a = inhibition = sommeil

Question 39

Antagonistes de l’histamine H1 (antihistaminiques)?4

Answer 39

1-antihistaminiques sont sédatifs
2-Utilisation de très faibles doses de doxépine, un antidépresseur tricyclique
3-En raison de la très forte affinité de la doxépine pour le récepteur H1, on peut en faire un antagoniste H1 sélectif simplement en réduisant la posologie
4-Premiers essaies cliniques d’administration au long cours:
4.1-Induction rapide du sommeil ainsi que son maintien tout au long de la nuit, sans effets résiduels le lendemain
4.2-Sans apparition d’une tolérance en ce qui concerne son efficacité hypnotique
4.3-Sans prise de poids

Question 40

Par quel mécanisme la doxépine est-elle hypnotique?

Answer 40

Très forte affinité au Histamine (c’est un tryciclique) différence de miligramme , en diminuant la dose on tranforme l’AD en hypnotique

Question 41

Agonistes de la dopamine et ligands α2δ dans le traitement de l’insomnie associé au syndrome des jambes sans repos?3

Answer 41

1-Agoniste dopaminergique (ropinirole ou pramipexole) sont les traitements de première intention
2-Les ligands α2δ (gabapentine et prégabaline) sont les traitements de 2e intention
3-Bonne hygiène de sommeil et approche cognitivo-comportementale représentent aussi des traitements d’appoint de l’insomnie secondaire et le traitement de première intention des insomnie primaire
(Les agonistes dopaminergiques sont efficaces dans la mesure où ils contribuent à la diminution de l’activité motrice)

Question 42

Antagonistes de l’orexine?6

Answer 42

1-L’orexine A interagit avec les récepteurs de l’orexine 1 (locus coeruleus) et 2 (NTM, site des neurone H)
2-L’orexine B n’interagit qu’avec les récepteurs de l’orexine 2
3-Effets de l’orexine sur la vigilance passent par l’activation des neurones histaminergiques du NTM qui expriment les récepteurs de l’orexine 2
4-Les récepteurs de l’orexine 1 joueraient un rôle complémentaire dans la régulation du rythme veille/sommeil
5-Interviennent aussi dans la régulation du cmpt alimentaire et de la récompense
6-Déficit en orexine dans la narcolepsie
(récepteur 1: régulation rythme éveil-sommeil
récepteur 2: effet sur le système histaminergique
Narcolepsi=trouble desommeil où la personne tombe endormie

Question 43

Antagonistes de l’orexine. Le blocage pharmacologique des récepteurs de l’orexine a fait l’objet d’étude?5

Answer 43

1-Comme nouveau mécanisme hypnotique
2-Pour la perte de poids
3-Pour traiter l’abus de drogues
4-Développement des antagonistes doubles des récepteurs de l’orexine 1 et 2 (ADRO) ou spécifiques d’un récepteur ou de l’autre (ASRO-1 et ASRO-2) sont très prometteurs
5-Améliore à la fois l’induction et le maintien du sommeil sans les effets indésirables des autres hypnotiques
(double: aDro
spécifique: aSro
ASRO1: cycle éveil-sommeil
ASRO2: système histaminergique)ADRO bloque les récepteurs, donc sommeil)
(Différents types de récepteur et différente fonctions qui fait que la personne est réveillé.
Récepteur H1 c’est lui qu’on va visé ici )

Question 44

Projection de l’orexine?3

Answer 44

1-Produite dans l’aire hypothalamique latérale:
2-aire périfornicale,
3-hypothalamus postérieur
(cible intéressante, car joue sur le système histaminergique en plus (via récepteurs 2)

Question 45

Résumé sommeil éveil?4

Answer 45

1-La neurobiologie de l’éveil utilise cinq neurotransmetteurs:
1.1-histamine,
1.2-dopamine,
1.3- noradrénaline,
1.4-acétylcholine, et
1.5-sérotonine
comme composants du sytème réticulaire ascendant activateur
2-Le sommeil et l’éveil sont régulés par l’interrupteur veille/sommeil hypothalamique, dont les neurones promoteurs de l’éveil au sein du noyau tubéromamillaire ayant pour neurotransmetteur l’histamine et les neurones promoteur du sommeil dans le noyau pré-optique ventrolatéral ayant pour neurotransmetteur le GABA.
3-Stabilisé par un neurotransmetteur peptidique: l’orexine A et B
4-L’insomnie peut être traité par de nombreux hypnotiques dont les mécanismes d’action et les cibles pharmacologiques diffèrentes