E-module 5: Farmacologische beïnvloeding van hormonen en autacoïden Flashcards
Wat induceren ontstekingsmediatoren?
Ontstekingsmediatoren induceren onder andere vaatverwijding en een verhoogde vaatwandpermeabiliteit, zorgen voor het aantrekken van immuuncellen (chemotaxis) en verlagen de prikkeldrempel van sensibele zenuwuiteinden (nociceptoren) voor pijnprikkels
In welke twee groepen kunnen ontstekingsmediatoren verdeeld worden?
- Cell derived
- Plasma derived
In welke twee groepen kunnen ontstekingsmediatoren die cel afkomstig zijn worden opgedeeld?
- Voorgevormd (al aanwezig in de cel, zoals histamine in mastcellen)
- Nieuw gesynthetiseerd (de novo, zoals prostaglandines)
Wat bevatten mast cellen?
Intracellulaire granules met chemische mediatoren genaamd histamine
Wat zijn bronnen van ontstekingsmediatoren?
Waar komen ontstekingsmediatoren die afkomstig zijn van plasma vandaan?
Ze zijn inactief in de circulatie. Deze kunnen door verschillende factoren worden gestimuleerd en geactiveerd, wat dan een cascade van reacties op gang kan brengen
Hoe worden chemische ontstekingsmediatoren gestimuleerd?
Wat zijn de functies van ontstekingsmediatoren?
Verschillende mediator kunnen dezelfde functie hebben, en een enkele mediator kan vele functies hebben
Hoe lang overleven ontstekingsmediatoren?
Ze leven maar kort
Wat is de arachidonzuurcascade?
Dit is de cascade waarin vanuit membraanfosfolipiden de twee eerder genoemde belangrijke groepen ontstekingsmediatoren worden gevormd: prostaglandines en leukotriënen.
Wat zijn NSAID’s (non-steroidal anti-inflammatory drugs)?
Het zijn enzymremmers; ze binden aan cyclo-oxygenase (COX) enzymen en remmen daarmee de omzetting van arachidonzuur naar prostaglandines
Wat zijn glucocorticosteroïden?
Hormonen die werken op het niveau van transcriptie; na binding aan intracellulaire glucocorticosteroïd receptoren volgt er migratie naar de kern waar de transcriptie beïnvloedt wordt.
Glucocorticosteroïden hebben een brede remmende werking op de arachidonzuurcascade, door het enzym fosfolipase A2 te remmen en daarmee de productie van arachidonzuur.
Invloed van NSAID en glucocorticosteroïden op de arachidonzuurcascade:
Hoe wordt fosfolipase direct en indirect geremd door glucocorticosteroïden?
Direct: door de transcriptie te remmen van dit enzym zelf
Indirect: door de transcriptie van lipocortine-1 te verhogen (lipocortine-1 is een eiwit dat fosfolipase A2 inactief maakt)
De (semi)synthetische corticosteroïden die als geneesmiddelen worden gebruikt, verschillen van het endogene corticosteroïd cortisol met betrekking tot:
- ontstekingsremmende potentie
- mineralocorticoïde activiteit (werking zoals aldosteron)
- werkingsduur (halfwaardetijd)
Wat is het werkingsmechanisme van corticosteroïden?
Net als andere steroïdhormonen werken corticosteroïden door wijziging van de mRNA-synthese. Zo verhogen glucocorticoïden de mRNA-synthese van adrenerge receptoren; enzymen voor de afbraak van bradykinine, bijvoorbeeld ACE en neutrale endopeptidase; enzymen in gluconeogenese, terwijl zij de mRNA-synthese van cytokinen en hun receptoren, PLA2 en cyclo-oxygenase (COX) verminderen.
Waarvoor worden NSAID’s gebruikt?
NSAID’s hebben alleen ontstekingsremmende, koortsremmende en pijnstillende eigenschappen en worden niet gebruikt voor de behandeling van allergieën of immuungemedieerde aandoeningen.
Wat is COX-1?
COX-1 komt constitutief tot expressie in de meeste cellen en is de belangrijkste bron van fysiologische prostoglandinen.
Wat is COX-2?
COX-2 wordt selectief geïnduceerd door ontstekingsstimuli en is de belangrijkste bron van ontstekingsprotaglandinen.
Wat zijn niet-selectieve NSAID’s?
Remt zowel COX-1 als COX-2. Alle niet-selectieve NSAID’s, behalve aspirine, werken als reversibele COX-remmers. Zij concurreren met arachidonzuur voor binding aan het enzym.
Wat doet aspirine met COX enzymen?
Het wijzigt covalent en vernietigt permanent COX-enzymen. Dit zie je vooral in bloedplaatjes, omdat die geen nucleus hebben en geen nieuwe enzymen kunnen aanmaken.
Waarom wordt aspirine vaak voorgeschreven als anti-trombose drug?
Omdat het COX-enzym door aspirine wordt geïnactiveerd, is er geen productie van tromboxaan A2 en dus geen aggregatie van de bloedplaatjes voor de rest van levensduur van het bloedplaatje
Welke NSAID’s kunnen samen met aspirine worden genomen?
Wat kan de onderdrukking van fysiologische vaatverwijdende prostaglandinen door NSAIDS verhogen?
Het risico op hypertensie, oedeem, en verergering van reeds bestaande hartfalen
Hoe werken glucocorticosteroïden?
Hoe werken NSAID’s?
Wat zijn indicaties voor het gebruik van NSAID’s?
Pijn, koorts en ontsteking
Wat zijn indicaties voor het gebruik van glucocorticosteroïden?
Allergie, immuungemedieerde aandoeningen en ontsteking
Welke type NSAID zal het minste risico geven op het ontwikkelen van maagdarmulcera bij langdurige toepassing?
Selectieve COX-2 remmer
Alle NSAID’s hebben als mogelijke bijwerking de ontwikkeling van maagdarmulcera, omdat COX-enzymen een fysiologische functie hebben in het maagslijmvlies (o.a. stimuleren prostaglandines de mucusproductie). De fysiologische rol van COX-1 in het maagslijmvlies blijkt groter te zijn dan die van COX-2; selectieve COX-2 remmers geven daarom minder risico op het ontwikkelen van maagdarmulcera.
Zet dexamethason, hydrocortison en prednisolon op volgorde van kort naar lang, m.b.t. de werkingsduur, potentie en de selectiviteit
- Hydrocortison
- Prednisolon
- Dexamethason
Wat is het verschil tussen prednison en prednisolon, en cortison en hydrocortison?
Prednison en cortison zijn prodrugs; deze stoffen zijn zelf niet actief, maar worden actief na een metabolisatie in de lever. Daar worden prednisolon resp. hydrocortison gevormd, die wel actief zijn als glucocorticosteroïd.
Relevantie voor de praktijk:
- De werkzaamheid is afhankelijk van de mate van metabolisatie in de lever. Prednison is bijvoorbeeld bij paarden slecht werkzaam, omdat paarden in de lever weinig prednison omzetten naar prednisolon. Daarom gebruiken we in paarden altijd prednisolon en geen prednison.
- Prodrugs zijn pas eventueel werkzaam na leverpassage. Een zalf voor op de huid met cortison zal niet werkzaam zijn, een zalf met hydrocortison wel.
Wat is histamine?
Een kleine molecule die in ons lichaam wordt geproduceerd door decarboxylering van het aminozuur histidine
Waar bevindt histamine zich?
Het bevindt zich in granules in mast cellen.
Het is wijd verspreid over alle weefsels, maar is vooral geconcentreerd in de huid, longen en het spijsverteringskanaal.
Welke 3 belangrijke omstandigheden veroorzaken het vrijkomen van histamine?
- Allergische reactie
- Weefselletsel
- Geneesmiddelen en vreemde chemicaliën
Hoe werkt het vrijkomen van histamine bij een allergische reactie?
B-cellen reageren op het antigeen van pollen, en maken plasmacellen aan. Die maken op hun beurt weer IgE aan, wat op de mastcellen gaat zitten. Als die mastcellen weer in contact komen met het antigeen zullen de granules naar het membraan bewegen en wordt histamine vrijgelaten
Waarom komt er histamine vrij bij weefselschade?
De mestcellen geven chemische mediatoren af, waaronder histamine, die de bloedvaten en zenuwen in het beschadigde gebied aantasten.
Waar bevinden H1 receptors zich?
Voornamelijk op vasculaire endotheelcellen, gladde spiercellen, alsook in de hersenen en op perifere zenuwuiteinden.
Wat doen H1-receptoren voornamelijk?
Inflammatoire en allergische reacties
Wat gebeurt er als histamine zich bindt aan vasculaire endotheel receptoren?
Het zorgt ervoor dat de bloedvaten verwijden, waardoor ze meer doorlaatbaar worden. Dit leidt tot roodheid en oedeem
Wat gebeurt er als histamine zich bindt aan gladde spier receptoren (specifiek die in de bronchiolen)?
Dan vindt er bronchoconstrictie plaats
Wat gebeurt er als histamine zich bindt aan receptoren in de hersenen?
Het bevordert de waakzaamheid en de onderdrukking van de eetlust
Wat gebeurt er als histamine zich bindt aan receptoren op perifere zenuwuiteinden?
Pijn en jeuk
Waar vindt je H2 receptoren vooral terug?
Op maagwandcellen
Wat gebeurt er als histamine bindt aan H2 receptoren in de maagwand?
Het veroorzaakt een verhoogde maagzuursecretie
In welke groepen kunnen H1 receptor blockers (antihistamines) worden verdeeld?
1st generation en 2nd generation
Hoe werken antihistaminica?
Zij werken als inverse agonisten, wat betekent dat zij zich binden aan H1-receptoren op een doelweefsel en de inatieve conformatie ervan stabiliseren. Dit leidt tot remming van de histaminewerking en geleidelijke verlichting van allergiegerelateerde symptomen.
Hoe ziet de structuur van 1ste generatie antihistamines er uit?
Zij bestaan uit twee aromatische ringen die verbonden zijn met een gesubstitueerde ethylaminegroep
Kunnen 1ste generatie antihistamines sedatie veroorzaken?
Ja, door hun lipofiele structuur kunnen ze de bloed-hersenbarrière over
Wat is een ander gevolg van het feit dat 1ste generatie antihistamines over de bloed-hersenbarrière heen kunnen?
Zij kunnen andere receptoren bezetten, zoals cholinerge alfa-adrenerge en serotoninereceptoren. Dit kan bijwerkingen geven
Welke bijwerkingen kun je krijgen door 1ste generatie antihistamines?
Blokkade van cholinerge receptoren kan veroorzaken:
- Droge mond
- Wazig zien
- Urineretentie
Blokkade van alfa-adrenerge receptoren kan veroorzaken:
- Hypotensie
- Reflextachycardie
Blokkade van serotoninereceptoren kan veroorzaken:
- Toegenomen eetlust
Waar kan blokkering van centrale histamine en acetylcholine receptoren toe leiden?
Ze leiden tot anti-emetische en anti-misselijkheidseffecten
Hoe ziet de structuur van 2de generatie antihistamine er uit, t.o.v. 1ste generatie?
Ze zijn omvangrijker en minder lipofiel, zodat ze de bloed-hersenbarrière niet kunnen passeren.
Wat is het gevolg van het feit dat 2de generatie antihistamines veel selectiever zijn voor perifere H1 receptoren die betrokken zijn bij allergieën dan voor H1 receptoren in het centrale zenuwstelsel?
Bijgevolg bieden deze geneesmiddelen van de 2e generatie dezelfde verlichting van allergiesymptomen, maar met minder bijwerkingen (zoals sedatie).
Wat doen H2-antagonisten?
Die remmen de zuursecretie in de maag
Wat is veterinair gezien een relevante indicatie voor het gebruik van eerste generatie antihistaminica?
Reisziekte (en braken) bij gezelsschapsdieren
Wat zijn indicaties voor het gebruik van tweede generatie antihistaminica?
Histamine-gemedieerde overgevoeligheidsreacties (komt veterinair veel minder voor dan bij mensen)
Juist of onjuist?
H1-receptor antagonisten zijn effectief bij histamine-gemedieerde overgevoeligheidsreacties
Juist
Juist of onjuist?
H1-receptor antagonisten die de bloed-hersenbarrière passeren kunnen sufheid geven als bijwerking. Deze middelen hebben een betekenis in de behandeling van reisziekte vanwege de centrale effecten.
Juist
Juist of onjuist?
H1-receptor antagonisten remmen de maagzuursecretie
Onjuist, dat doen H2-receptor antagonisten
Eerste generatie antihistaminica kunnen als bijwerking o.a. een droge mond geven. Via welke receptor komt deze bijwerking tot stand?
De AChM-receptor
