E-module 4: Farmacologische beïnvloeding van het centrale en perifere zenuwstelsel Flashcards
Wat is de GABA-receptor?
De GABA-receptor is een chloride-kanaal, dat na activatie door GABA geopend wordt waardoor chloride naar binnen stroomt en er hyperpolarisatie optreedt.
Wat gebeurt er als GABA bindt aan een specifieke receptor op een neuron?
Het verlaagt het activiteitsniveau van dat neuron en maakt het minder waarschijnlijk dat het zijn actiepotentiaal afvuurt.
Door wat voor receptoren wordt GABA herkend?
Door ligand-gated en G-proteïne gekoppelde GABA-receptoren
Wat voor receptor is de GABA-A receptor?
Een ligand-gated receptor
Waaruit bestaat een GABA-A receptor?
Hij bestaat uit vijf subunit-eiwitten (2 α, 2 β, γ, en δ) die zodanig zijn gerangschikt dat zij een centrale porie vormen.
Wat proces vindt er plaats als 2 GABA moleculen binden aan de GABA-A receptor?
Er vindt dan een conformatieverandering plaats, die resulteert in de opening van de centrale porie, waardoor negatief geladen chloride-ionen de cel kunnen binnenstormen. Dit verhoogt de negatieve lading in de cel, wat het moeilijker maakt voor een actiepotentiaal.
Wat is het limbisch systeem?
Een groep structuren die tussen de hersenstam en de hersenschors ligt en als een ring rond de hersenholten heen gaat. De structuren in het limbisch systeem zijn betrokken bij emotie, motivatie, genot en het emotioneel geheugen.
Hoe heeft GABA een kalmerend effect op onze (angst) emoties?
De amygdala, die verantwoordelijk is voor onze emoties, vuurt snel heel veel signalen af bij een angstaanval. GABA bindt dan op postsynaptische GABA-A receptors, waarmee het moeilijker wordt om actiepotentialen te bereiken
In welke groepen kunnen anxiolytische en hypnotische geneesmiddelen worden ingedeeld?
- Benzodiazepinen
- Barbituraten
- Niet-benzodiazepine hypnotica
Hoe ziet een benzodiazepine er uit?
Ze omvatten een benzeenring die versmolten is met een diazepine ring.
Waar binden benzodiazepines op de GABA-A receptor?
Hun bindingsplaats blijkt het gebied tussen de alfa- en gammasubunit te zijn, dus niet op dezelfde plek als GABA (tussen alfa en beta)
Wat gebeurt er als benzodiazepines binden aan de GABA-A receptor?
Het verhoogt de affiniteit van GABA voor de GABA-bindingsplaats. Dit leidt tot een verhoogde openingsfrequentie van het kanaal en een verhoogde instroom van chloride. Dit wordt een positief allostere interactie genoemd
Wat zijn bijwerkingen van benzodiazepines?
De meest voorkomende bijwerkingen houden verband met hun kalmerende en spierontspannende werking. De bijwerkingen omvatten:
- Slaperigheid
- Duizeligheid
- Verminderde alertheid en concentratie
- Aantasting van de motorische coördinatie
Waar binden barbituraten?
Tussen de alfa en beta subunits, maar niet op dezelfde plek als GABA
Wat doen barbituraten op de GABA-A receptor?
Zij versterken het effect van GABA, niet door het verhogen van de openingsfrequentie van het ionkanaal, maar door het verhogen van de openingsduur van het ionkanaal.
Wat doen barbituraten met de activiteit van prikkelende neurotransmitters?
Ze verminderen de activiteit van prikkelende neurotransmitters zoals acetylcholine en glutamaat.
Wat kunnen barbituraten doen bij een hogere dosis?
Zij kunnen GABA nabootsen en rechtstreeks GABA-receptoren activeren, wat leidt tot een diepe depressie van het centrale zenuwstelsel. Daarom hebben barbituraten een veel lagere therapeutische index dan benzodiazepinen, omdat ze eerder toxisch kunnen worden.
Wat zijn bijwerkingen van barbituraten?
- Duizeligheid
- Licht in het hoofd
- Sedatie
- Geheugen- en aandachtstoornissen
(- Bij toxische dosis: coma of dood)
Kunnen benzodiazepines over de bloed-hersenbarrière?
Ja, want ze zijn lipofiel
Hoe lang werkt diazepam (een benzodiapine)?
Dat is diersoortverschillend
Voor welke drie belangrijke indicaties worden barbituraten gebruikt?
- Als anti-epileptica
- In de anesthesiologie voor algehele anesthesie (volledige mentale blokkade)
- Voor euthanasie
Waar werd thiopental eerst voor gebruikt?
Thiopental kan voor algehele anesthesie (mentale blokkade) zorgen. In de huidige praktijk wordt thiopental niet vaak meer toegepast op deze manier, onder andere omdat er vanuit de centraal dempende werking ook een demping is van het circulatie- en respiratie apparaat. Inmiddels zijn er alternatieven beschikbaar met minder ongewenste bijwerkingen.
Welk barbituraat wordt in hoge dosering gebruikt voor euthanasie?
Pentobarbital omdat het een sterke centrale werking heeft
Fenobarbital is minder lipofiel dan thiopental en pentobarbital, en bereikt geen concentraties in de hersenen die hoog genoeg zijn voor algehele anesthesie. Waarvoor wordt het wel gebruikt?
Fenobarbital wordt gebruikt als een anti-epilepticum in de diergeneeskunde. Hierbij wordt nagestreefd om wel voldoende centrale demping te bewerkstelligen om de epilepsie tegen te kunnen gaan, zonder dat de patiënt er te veel hinder van ondervindt.
Wat zijn bijwerkingen van fenobarbital?
Sufheid en ataxie worden wel als voorbijgaande bijwerking gezien bij aanvang van de behandeling. Indien dit aanhoudt, kan het zijn dat de dosering verlaagd moet worden.
Wat doen macrocyclische lactonen?
Ze activeren de glutamaatgestuurde Chloride-kanalen van parasieten, waardoor er instroom van Chloride-ionen, hyperpolarisatie van neuronen, verlamming en dood van de parasiet ontstaan. Deze kanalen spelen een fundamentele rol in het zenuwstelsel van invertebraten zoals wormen en insecten.
Waar wordt ivermectine voor gebruikt?
Ivermectine is een macrocyclisch lactoon en wordt gebruikt als antiparasitica in de diergeneeskunde, in vrijwel alle diersoorten. Deze middelen zijn werkzaam tegen zowel ectoparasieten (mijten, vlooien, teken, luizen) als endoparasieten (in het bijzonder rondwormen).
Waar binden macrocyclische lactonen bij zoogdieren?
Aan GABA-receptoren, die het effect van GABA versterken en dus de prikkelgeleiding in zoogdieren kunnen beïnvloeden.
Macrocyclische lactonen zijn normaliter selectief toxisch voor parasieten. Waarom zijn ze veilig voor zoogdieren?
Omdat GABA-receptoren bij zoogdieren alleen in het centrale zenuwstelsel voorkomen en deze middelen de bloed-hersen-barrière van zoogdieren normaliter niet kunnen passeren
Waarvoor zijn macrocyclischhe lactonen substraten?
Voor P-glycoproteïnen, een belangrijk onderdeel van de bloed-hersenbarrière
Hoe worden macrocyclische lactonen afgevoerd?
De P‐glycoproteïne effluxpompen verwijderen macrocyclische lactonen sneller dan dat ze het centrale zenuwstelsel binnendringen.
Hoe kunnen intoxicaties met macrocyclische lactonen ontstaan?
Intoxicaties met macrocyclische lactonen kunnen optreden als dieren hoge doses macrocyclische lactonen binnen krijgen, bijvoorbeeld via producten die geformuleerd zijn voor landbouwhuisdieren of paarden. Dan wordt de bloed-hersen-barrière overweldigd en komen de macrocyclische lactonen wel in het centrale zenuwstelsel.
Waarom zijn sommige hondenrassen gevoeliger voor een intoxicatie met macrocyclische lactonen?
Dat komt doordat binnen sommige hondenrassen (o.a. collies, shelties, bobtails) een mutatie voorkomt in het gen dat codeert voor P-glycoproteïne, waardoor de bloed-hersenbarrière minder functioneel wordt.
Waarom worden macrocyclische lactonen bij voorkeur niet bij neonaten toegepast?
Omdat de bloed-hersen-barrière daar nog niet volledig functioneel is
Wat zijn klinische symptomen van macrocyclische lacton toxiciteit?
- Centrale demping (tot aan coma)
- Voorbijgaande blindheid
- Aanvallen
- Andere centrale effecten
- Uiteindelijk mogelijk resulterend in ademhalingsverlamming en overlijden
Wat zijn sedativa?
Middelen met een kalmerende/sufmakende werking, zonder dat er volledig verlies van bewustzijn optreedt (er is dus een gedeeltelijke mentale blokkade)
Welke 3 belangrijke hoofdgroepen van sedativa zijn er?
- Benzodiazepines
- Dopamine-2 receptor antagonisten
- α2 adrenoreceptor agonisten
Het meest relevante voorbeeld van dopamine-2 receptor antagonisten is de stof acepromazine vanuit de groep van de fenothiazines. In welke 2 hoofdgroepen worden fenothiazinederivaten verdeeld en in welke groep valt acepromazine?
- Antipsychotica (oa acepromazine)
- Antihistaminica
Hoe werken antipsychotica?
Deze stoffen werken via het blokkeren van dopamine-2 receptoren en hebben daarnaast ook effecten op serotonine-receptoren en adrenoceptoren (met name alfa-1 adrenoceptoren)
Wat zijn de effecten van acepromazine?
- Kalmerend effect
- Tegen braken en misselijkheid (via het blokkeren van o.a. dopamine en serotonine-receptoren)
Wat zijn bijwerkingen van acepromazine?
Perifere vasodilatatie (door het remmen van de activiteit van noradrenaline op perifere bloedvaten)
Dit kan vervolgens leiden tot bloeddrukdaling (hypotensie) en eventueel een reflectoire tachycardie (verhoogde hartfrequentie)
Hoe kunnen de bijwerkingen van acepromazine ook gebruikt worden?
Bijvoorbeeld bij paarden met hoefbevangenheid (laminitis) wordt een lage dosering acepromazine toegepast om vasodilatatie te bewerkstelligen in de ondervoeten.
Hoe werken α2 adrenoceptor agonisten?
Doordat in het centrale zenuwstelsel pre-synaptische alfa-2 adrenoceptoren worden geactiveerd, wordt de afgifte van noradrenaline en daarmee de activatie van postsynaptische receptoren geremd. Het eindresultaat is een demping van de prikkelgeleiding.
Wat kun je met α2 adrenoceptor agonisten?
Met deze sedativa is een diepe sedatie te bewerkstelligen, en daarnaast hebben ze ook een goede pijnstillende werking
Hoe ontstaan de bijwerkingen van α2 adrenoceptor agonisten?
Door het activeren van (postsynaptische) α2 adrenoreceptoren in het perifere autonome zenuwstelsel
Welke perifere bijwerkingen zijn er bij α2 adrenoceptor agonisten?
- Het remmen van de motiliteit van het maagdarmkanaal
- Vasoconstrictie van perifere bloedvaten
Waar leidt vasoconstrictie van perifere bloedvaten door α2 adrenoceptor agonisten toe?
Dit leidt tot een initiële stijging van de bloeddruk, waardoor er reflectoir de parasympatische activiteit stijgt. Hierdoor wordt de hartslag verlaagd en daalt de bloeddruk weer. Dit is een belangrijke kanttekening bij deze sedativa, aangezien het hart wordt afgeremd en tegen meer druk in moet pompen (en dat is een belangrijke overweging bij bijvoorbeeld een anesthesie protocol).
Wat is een voordeel van α2 adrenoceptor agonisten?
Hun effect kan worden teruggedraaid met α2 adrenoceptor antagonisten (bijv. atipamezol)
Welke van deze therapeutische effecten/bijwerkingen is niet typisch van benzodiazepines?
Algehele narcose
De benzodiazepines onderdrukken niet het CZS tot de mate dat het dier bewustzijn verliest, wat nodig zou zijn voor algehele narcose/anesthesie.
Rangschik Thiopental, Pentobarbital en Fenobarbital op basis van veroorzaakte mate van CZS onderdrukking, van hoog naar laag
- Pentobarbital
- Thiopental
- Fenobarbital
Acepromazine is een Dopamine-2 receptor antagonist die voornamelijk wordt gebruikt als sedativum. Een significante bijwerking van acepromazine is perifere vasodilatatie. Via een blokkade van welke receptoren komt dit logischerwijs tot stand?
α1 adrenoreceptoren
α2 adrenoceptor agonisten worden toegepast als sedativa. De centraal dempende werking berust op het remmen/stimuleren van de noradrenaline afgifte door het remmen/stimuleren van post/pre-synaptische receptoren
De centraal dempende werking berust op het remmen van de noradrenaline afgifte door het stimuleren van pre-synaptische receptoren
Wat voor effect hebben α2 adrenoceptor agonisten via α2 adrenoreceptoren?
- Sympaticolytisch
- Parasympaticolytisch
- Sympaticomimetisch
- Parasympaticomimetisch
Sympaticomimetisch
Hoe werken lokaalanesthetica?
Lokaal anesthetica zijn werkzaam door Natrium-kanalen te blokkeren, resulterend in een demping van de depolarisatie en daarmee de (afferente) prikkelgeleiding
Welke factoren zijn bepalend voor de duur van de anesthesie en de grootte van het verdoofde gebied?
De plaats en de manier van toedienen, naast de keuze van het middel
Werkt lokale anesthesie vooral op afferente of efferente neuronen?
Afferente neuronen, zodat de pijnsignalen naar de hersenen worden verdoofd
Wat is de definitie van lokale anesthetica?
Geneesmiddelen die een omkeerbare afwezigheid van pijngevoel veroorzaken
Wat zijn voorbeelden van lokale anesthetica?
Hoe verdoven lokale anesthetica de neuronen?
Door het blokkeren van natrium kanalen
Lokale anesthetica zijn zwakke basen. Alleen de niet-geprotoneerde vormen kunnen het lipofiele membraan passeren. De pH aan de andere kant van het membraan is zuurder, dus krijg je de geladen vorm. Alleen deze geladen vorm kan de natriumkanalen blokkeren.
Welke fibres worden er geblokkeerd bij het gebruik van lokaalanesthetica?
Lokaalanesthetica “blokkeren” de afferente prikkelgeleiding vanuit de perifere nociceptoren naar het ruggenmerg.
Bijzonder gevoelig zijn de zeer dunne (niet -gemyeliniseerde) C-fibres, die al bij lagere concentraties worden geblokkeerd.
Pas bij een hogere concentratie worden tevens de gemyeliniseerde A-delta-fibres geblokkeerd.
Welke waarnemingen worden, dosisafhankelijk, geblokkeerd door lokaalanesthetica?
Eerst worden de reacties op pijn geblokkeerd, vervolgens die op temperatuur en tenslotte de reacties op druk
Wat gebeurt er met de effectiviteit van lokaalanesthetica bij een daling van de pH?
Indien de pH daalt (bij ontsteking), vermindert de niet-geïoniseerde fractie waardoor minder van de dosis beschikbaar is om naar de binnenkant van het axon te diffunderen, en daardoor neemt de effectiviteit ook af
Welke twee groepen van lokaalanesthetica zijn er?
Wat zijn lokaalanesthetica van het estertype?
Die worden reeds op de plaats van toediening door weefsel- en bloedesterasen geïnactiveerd en hebben dus een zeer korte werkingsduur
Wat zijn lokaalanesthetica van het amidetype?
Die worden uitsluitend in de lever gemetaboliseerd, en werken daarom doorgaans langer
Hoe kun je de verlengingsduur van lokaalanesthetica verlengen?
Verlenging van de werkingsduur is mogelijk door het toevoegen van een vasoconstrictor (zoals adrenaline) teneinde de absorptie vanuit de injectieplaats te vertragen
Wat is een voordeel en een nadeel van de verlenging van lokaalanesthetica?
Voordeel: lokaal de neiging tot bloedingen gereduceerd
Nadeel: vertraging van de wondgenezing
Wat is de toedieningswijze van lokaalanesthesie?
Infiltratieanesthesie of geleidingsanesthesie.
Waarvan zijn bijwerkingen van lokaalanesthetica vaak het gevolg?
Het optreden van bijwerkingen is vaak het gevolg van onjuiste toepassing, zoals overdosering of intravasale injectie
Wat zijn verschijnselen bij een toxische dosering van lokaalanesthetica?
Prikkeling van het CZS (rusteloosheid, braken, convulsies), gevolgd door depressie van het CZS (sufheid, ademhalingsdepressie en coma), depressie van het cardiovasculaire systeem en aritmieën.
Convulsies kunnen worden bestreden met benzodiazepines.
Bij anesthesie van (perifere) lichaamsuiteinden (staartpunten, tepelpunten, oorpunten etc.) dient geen vasoconstrictor te worden toegediend. Waarom niet?
Door de vasoconstrictie zou immers de bloedvoorziening kunnen worden belemmerd, waardoor necrose van het desbetreffende lichaamsdeel kan optreden.
Een lokale verdoving met lidocaïne werkt minder goed in ontstoken weefsel, omdat de pH dan stijgt/daalt en daardoor een lagere/hogere fractie geïoniseerd is.
Daalt, hogere
