E-module 1: Farmacokinetiek Flashcards
1
Q
Wat is farmacokinetiek?
A
De route van het farmacon (de werkzame stof) door het lichaam
2
Q
Welke fysisch-chemische eigenschappen van een farmacon zijn van belang voor de toedieningsvorm?
A
- De oplosbaarheid in water of olieachtige stoffen
- Het zure of basische karakter van een farmacon
- De stabiliteit bij verschillende pH-waarden
3
Q
Wat is het verschil tussen enteraal en parenteraal?
A
Enteraal: via de darm (oraal of rectaal)
Parenteraal: niet via de darm (bijv. intraveneus, subcutaan)
4
Q
Welke manieren van lokale toediening zijn er?
A
- Topicaal (huid, ogen, oren)
- Intramammair (in de uier)
- Intra-articulair (in het gewricht)
- Intra-uterien (in de baarmoeder)
5
Q
Waar moet rekening mee gehouden worden bij toediening van medicijnen bij herkauwers?
A
Bij orale toediening komt een geneesmiddel eerst in de pens terecht, waar veel geneesmiddelen door micro-organismen worden geïnactiveerd.
Tevens kan de pensflora het ongewenste doelwit zijn van bijv. antimicrobiële stoffen.
6
Q
Welke toedieningsroute betreffen parenterale toediening?
- Subcutaan
- Oraal
- Intramusculair
- Intraveneus
- Rectaal
A
Subcutaan, intramusculair, intraveneus
7
Q
Wat zijn de belangrijkste fasen (en processen) van de farmacokinetiek?
A
ADME:
- Absorptie
- Distributie
- Metabolisme
- Excretie
8
Q
Waarvoor zijn metabolisme en excretie samen verantwoordelijk?
A
Voor de eliminatie van het farmacon uit het lichaam
9
Q
Wat houdt een systemische werking in?
A
Dit betekent dat het diergeneesmiddel vanuit de plaats van toediening moet worden opgenomen om vervolgens via de bloedsomloop over het lichaam verdeeld te worden.
10
Q
Wat is secundair actief transport?
A
Bij secundair actief transport wordt de beweging van een ion langs zijn concentratiegradiënt gekoppeld aan het transport van een ander ion tegen zijn concentratiegradiënt in. Dit gebeurt met behulp van een cotransporter.
11
Q
Op welke manier passeren de meeste farmaca biologische membranen?
A
Via passieve diffusie, waarbij het concentratieverschil tussen binnen- en buitenkant van de membraan de drijvende kracht vormt.
12
Q
Hoe kun je de snelheid waarmee een farmacon het membraan kan passeren bepalen?
A
Door de eerste diffusiewet van Fick:
13
Q
Wat is de permeabiliteit?
A
De doorlaatbaarheid van het membraan voor het betreffende farmacon
14
Q
Waardoor wordt de permeabiliteit bepaald?
A
Door eigenschappen van het membraan en van het farmacon. Vooral de mate waarin een stof zich verdeelt over een waterfase en een aangrenzende lipidenfase (celmembraan) speelt daarbij een belangrijke rol.
15
Q
Welke stoffen kunnen het membraan nauwelijks of niet passief passeren?
A
In tegenstelling tot vetoplosbare (lipofiele) stoffen kunnen wateroplosbare (hydrofiele) stoffen en/of ionen biologische membranen nauwelijks of niet passief passeren.
Extreem lipofiele stoffen zullen zelfs de neiging hebben in de lipidenfase van de celmembraan op te hopen, waardoor de diffusie over de membraan vertraagd wordt
16
Q
In welke grootheid wordt lipofiliteit uitgedrukt?
A
De log(Poct/water) of log(Pow) waarde - de logaritme van de octanol-water partitiecoëfficiënt van een stof.
Hoe hoger de log(Pow) waarde, hoe lipofieler de stof.
17
Q
Wat kun je zeggen over een stof met log(Pow) = 0?
A
Voor deze stof zullen de concentraties van die stof in de lipofiele en in de waterfase (bijv. darmwand en -lumen) bij evenwicht gelijk zijn.
18
Q
Wat kun je zeggen over een stof met log(Pow) = 3?
A
Voor deze stof zullen die concentraties zich in evenwicht verhouden als 1000:1.
19
Q
Welke ‘regel’ geldt er voor veel farmaca die oraal worden toegediend?
A
2 < log(Pow) < 3
20
Q
Hoe worden stoffen met log(Pow) > 3 aangemerkt?
A
Als sterk lipofiele stoffen
21
Q
Waarvan is de snelheid en de mate waarin diffusie over het membraan plaatsvindt afhankelijk?
A
- Permeabiliteit van het membraan (dus ook grootte van het molecuul)
- Lipofiliteit van het farmacon (dus ook polariteit en lading)
- Beschikbare resorptieoppervlak
- Concentratiegradiënt van het farmacon over het membraan
- De lokale doorbloeding (die mede de concentratiegradiënt bepaalt door aan- en afvoer van het farmacon)
22
Q
Veel farmaca zijn zwakke zuren of zwakke basen, die in bloed of weefsel in meer of mindere mate dissociëren. Waarvan is de dissociatiegraad afhankelijk?
A
- De pH in het weefsel of bloed (directe omgeving farmacon)
- De sterkte van het zuur of de base (pKa-waarde)
23
Q
Hoe passeren geïoniseerde zuren en basen de biologische membranen?
A
Geïoniseerde zuren en basen zijn respectievelijk negatief en positief geladen ionen, die biologische membranen niet of nauwelijks d.m.v. passieve diffusie kunnen passeren
24
Q
Hoe wordt de verhouding tussen de geïoniseerde en niet-geïoniseerde vorm van een zuur of base weergegeven?
A
Die wordt weergegeven door de Henderson-Hasselbalch vergelijking
25
Wat is de Henderson-Hasselbalch vergelijking voor zure stoffen?
26
Wat is de Henderson-Hasselbalch vergelijking voor basische stoffen?
27
Wat zijn de belangrijkste carrier transportmechanismen?
- Gefaciliteerde diffusie
- Actief transport
28
Wat is gefaciliteerde diffusie?
Carrierafhankelijk transport, met de concentratiegradiënt mee (vergt geen extra energie/ATP)
29
Wat is actief transport?
Carrierafhankelijk transport, tegen de concentratiegradiënt in (gebruikt energie/ATP voor het transport)
30
Welke eigenschappen hebben membraancarriers?
- Carriers zijn (complexen van) eiwitmoleculen, ingebed in het membraan
- Carriers zijn selectief
- Carriers zijn gelimiteerd in aantal
31
Waarom zijn carriers selectief?
Ze transporteren alleen moleculen waarvan de chemische structuur door het carriermolecuul wordt herkend. Het molecuul gaat dan voor transport een chemische interactie aan met zijn carrier.
32
Wat is het gevolg van het feit dat carriers gelimiteerd zijn in aantal?
Hierdoor wordt de maximale transportsnelheid en transportcapaciteit begrensd (verzadigd proces) en dit kan leiden tot competitie, wanneer verschillende moleculen gebruik maken van dezelfde carrier.
33
Wat zijn efflux transporters?
Efflux transporters zijn carriers die bepaalde stoffen, nadat ze de cel zijn binnengedrongen, zeer effectief weer de cel “uitpompen” en zodoende verder transport voorkomen.
Deze carrier kan uiteenlopende lichaamseigen en lichaamsvreemde stoffen (dus ook diergeneesmiddelen) de cel uit transporteren
34
Waar zijn efflux transporters o.a gelokaliseerd?
Op enterocyten (voorkomt absorptie), hepatocyten, niertubuli cellen, en op endotheelcellen die de bloed-hersen-, de bloed-placenta-, of de bloed-melk-barrière vormen.
35
Wat houdt de absorptiefase in?
De opname van het farmacon vanaf de plaats van toediening naar de algemene (systemische) circulatie
36
Wat is de biologische beschikbaarheid (F) van een farmacon?
De fractie van dat farmacon die na toediening onveranderd in de systemische circulatie komt.
37
Wat gebeurt er met het farmacon via de systemische circulatie?
Via de systemische circulatie wordt het farmacon over het lichaam verdeeld en kan zodoende de plaats van werking bereiken.
38
Hoe kan de toedieningsroute bepalend zijn voor de biologische beschikbaarheid van farmaca?
Vooral na orale toediening kan de biologische beschikbaarheid variëren, door bijvoorbeeld beperkte opname vanuit het maagdarmkanaal, binding in het maagdarmkanaal of biotransformatie in maagdarmkanaal en lever bij de eerste passage (het first-pass effect)
39
Waardoor wordt de biologische beschikbaarheid mede beïnvloed?
- Fysisch-chemische eigenschappen van het farmacon
- Farmaceutische vorm (o.a. oplosbaarheid op plaats van toediening)
- Fysiologische factoren (doorbloeding, absorptieoppervlak)
- Mate van biotransformatie bij de passage van maagdarmkanaal en lever
40
Hoe groot is F na intraveneuze toediening?
Na intraveneuze toediening is F (biologische beschikbaarheid) per definitie gelijk aan 1 (100%)
41
Hoe wordt de biologische beschikbaarheid van een farmacon bekerend dat op een andere manier dan intraveneus wordt toegediend?
Die wordt berekend uit de vergelijking van de plasmaconcentratie-tijd curves, verkregen na die toedieningsroute en na intraveneuze toediening.
De area under the curve (AUC, oppervlakte onder de curve) wordt vergeleken, waarbij wordt gecorrigeerd voor een eventueel verschil in dosering.
Bijvoorbeeld: als de orale biologische beschikbaarheid van een (dier)geneesmiddel 0.6 is (60%), wil dat zeggen dat 60% van het farmacon onveranderd in de systemische circulatie is terecht gekomen. De oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijd curve (AUC) na orale toediening is 60% van de AUC na intraveneuze toediening (indien dezelfde dosering is toegepast).
42
Wat gebeurt er in de distributiefase?
Het farmacon zal zich na toediening eerst over het lichaam verdelen, waardoor de concentratie in het plasma aanvankelijk snel afneemt
43
Hoe bereiken farmaca de extravasale ruimte?
Door het passeren van het capillair endotheel
44
Waarom kunnen ook minder lipofiele stoffen het capillair endotheel passeren?
- De permeabiliteit van het capilair endotheel is aanzienlijk groter dan die van epitheel barrières, omdat de intercellulaire ruimtes tussen de endotheelcellen groter zijn
- De positieve arteriële capillaire druk beïnvloedt de distributie naar de extravasculaire ruimte positief
45
Welke moleculen blijven altijd in de intravasale ruimte?
Moleculen die groter zijn dan de intercellulaire ruimtes tussen de endotheelcellen
46
Wat gebeurt er wanneer een farmacon zich volledig heeft verdeeld?
Dan is er evenwicht ontstaan tussen de hoeveelheid in het plasma en de hoeveelheden in verschillende weefsels.
Vanaf dat moment zal de hoeveelheid farmacon in het lichaam geleidelijk afnemen door biotransformatie en excretie (eliminatie) terwijl het verdelingsevenwicht wordt gehandhaafd (eliminatiefase)
47
Waar kan verdeling over diverse weefsels en vloeistofcompartimenten plaatsvinden?
- De intravasale ruimte
- De extracellulaire ruimte (interstitiële ruimte)
- De intracellulaire ruimte
- De vaste stof
48
Een farmacon verdeelt zich doorgaans niet homogeen over het centrale en perifere compartiment: de concentratie in het bloed is vaak niet gelijk aan de concentratie in de weefsels. Waarvan is het verdelingsvolume o.a. afhankelijk?
Van de mate van plasma-eiwitbinding en de lipofiliteit van de stof
49
Wat is het verdelingsvolume?
Het vermogen om in te schatten of het farmacon zich (voornamelijk) in de circulatie (intravasculair) bevindt of misschien ergens in de perifere weefsels.
Het vertelt ons hoe uitgebreid het geneesmiddel naar de rest van het lichaam is gedistribueerd in vergelijking met het plasma
50
Hoe wordt het schijnbaar verdelingsvolume berekend?
Het schijnbaar (of fictief) verdelingsvolume (“apparent volume of distribution”, Vd) wordt berekend door:
Het verdelingsvolume dat hiermee berekend wordt, is een schijnbaar (of fictief) volume waarover het farmacon zich zou verdelen als de hoeveelheid farmacon die in het bloed is gestopt, zich zou verdelen in een homogene concentratie, gelijk aan de gemeten plasmaconcentratie (C0)
51
Wat suggereert een waarde van Vd vergelijkbaar met het totale plasmavolume (per kg LG)?
Een waarde van Vd vergelijkbaar met het totale plasmavolume (per kg LG) suggereert dat het farmacon voornamelijk intravasaal (in het centrale compartiment) aanwezig is en weinig naar de weefsels (het perifere compartiment) is verdeeld. Omgekeerd geldt dat een farmacon met een groot schijnbaar verdelingsvolume in hoge mate uit het centrale compartiment naar het perifere compartiment is gedistribueerd.
52
De waarde van Vd zal over het algemeen groter zijn voor farmaca, die:
- Sterk aan weefsel binden
- Basisch zijn (ongeladen bij lichaams-pH)
- Lipofiel zijn
53
De waarde van Vd zal over het algemeen kleiner zijn voor farmaca die:
- Sterk aan plasma-eiwitten binden
- Zuur zijn (geladen bij lichaams-pH)
- Hydrofiel of polair zijn
54
Hoe lang gaat het verdelingsproces door?
Het verdelingsproces gaat in principe door tot er een evenwicht bereikt is tussen de concentratie in het plasma en de weefsels. Omdat tijdens de verdeling van een éénmalig toegediende stof ook al eliminatie optreedt, zal een stabiel evenwicht vrijwel nooit bereikt worden.
55
Waardoor wordt de eliminatie van lipofiele farmaca vertraagd?
Bij lipofiele farmaca vindt verdeling plaats over alle vetrijke weefsels. Het in de vetrijke weefsels opgeslagen farmacon zal uiteindelijk weer langzaam naar het plasma diffunderen, waarna het weer (her)verdeeld kan worden.
56
Op welke manier is plasma-eiwitbinding bepalend voor de verdeling van een farmacon?
Veel farmaca worden vrijwel onmiddellijk na binnenkomst gebonden aan plasma-eiwitten, wat de concentratie ongebonden farmacon in het plasma verlaagd. Omdat alleen de vrije, niet gebonden fractie van het toegediende farmacon verdeeld kan worden, is de mate van plasma-eiwitbinding voor een groot deel bepalend voor de verdeling van een farmacon.
57
Wat verhindert plasma-eiwitbinding nog meer, naast het verlagen van de concentratie ongebonden farmacon?
De glomulaire filtratie en de actieve niersecretie en biotransformatie
58
De binding van farmaca aan plasma-eiwitten is verzadigbaar. Wat heeft dit voor gevolg?
Daardoor zal er competitie optreden tussen endogene (lichaamseigen) stoffen en farmaca die aan dezelfde bindingsplaatsen van de plasma-eiwitten binden. Bovendien kan “verdringing” optreden van de aan plasma-eiwitten gebonden fractie van een geneesmiddel door een ander geneesmiddel. Comedicatie kan negatieve gevolgen hebben, met name indien de veiligheidsmarge (verschil tussen de werkzame dosis en de dosis die tot ongewenste toxische effecten leidt) gering is.
59
Hoe wordt het centrale zenuwstelsel beschermd?
Door de bloed-hersen-barrière (BHB)
60
Hoe wordt de bloed-hersen-barrière gevormd?
De bloed-hersen-barrière wordt gevormd door endotheelcellen van de hersencapillairen, die nauw op elkaar aansluiten d.m.v. zgn. “tight junctions”. Voorts is de vaatwand omhuld door een vrijwel sluitende laag van uitlopers van een speciaal soort gliacellen, de astrocyten. Daarnaast zijn efflux-transporters een cruciaal onderdeel van de BHB
61
Welke factoren bepalen de passage door de BHB?
- Lipofiliteit
- Carriers
- Pathologische defecten
62
Hoe bepaalt lipofiliteit de passage door de BHB heen?
Lipofiele stoffen kunnen door de membranen van de BHB diffunderen en daardoor het hersenweefsel bereiken. Stoffen met een te lage lipofiliteit kunnen onvoldoende in lipidenmembranen oplossen. Stoffen met een extreem hoge lipofiliteit kunnen weliswaar in lipidenmembranen oplossen, maar zullen niet makkelijk de lipofiele omgeving van het membraan verlaten. Zij zullen dus in het membraan ophopen.
63
Hoe bepalen carriers de passage door de BHB heen?
Een aantal stoffen wordt actief over de BHB getransporteerd d.m.v. daarvoor aanwezige carrier mechanismen. Er is actieve opname van D-glucose, van een aantal essentiële aminozuren en van enkele peptiden (insuline, transferrine). Ook de concentraties elektrolyten in de cerebrospinale vloeistof worden door actief transport gereguleerd. (Dier)geneesmiddelen worden nauwelijks via deze fysiologische mechanismen getransporteerd. In tegendeel, specifieke efflux transporters (ABC-transporters) zorgen ervoor dat stoffen, die de endotheellaag binnendringen, juist weer uit de cellen naar buiten (hier: terug naar het bloed) getransporteerd worden. Deze efflux transporters vormen een belangrijk functioneel onderdeel van de BHB; het P-glycoproteïne (Pgp) is de voornaamste efflux transporter in de BHB. Bij sommige hondenrassen (Collie-achtigen) zijn genetische polymorfismen beschreven die tot functieverlies van Pgp leiden. Deze dieren zijn daardoor bijzonder gevoelig voor neurologische bijwerkingen van bepaalde geneesmiddelen.
64
Hoe bepalen pathologische defecten de passage door de BHB heen?
Onder pathologische omstandigheden (bijv. bij meningitis, tumoren en bepaalde vergiftigingen) kan de BHB defect raken, waardoor de toegankelijkheid voor farmaca sterk wordt vergroot. Sommige, normaal perifeer werkende farmaca, kunnen bij extreem hoge dosering of bij defecten in de BHB, neurotoxische verschijnselen opwekken.
65
Hoe zit de bloed-placenta-barrière (BPB) in elkaar?
De bloed-placenta-barrière (BPB) vormt, afhankelijk van de uiteenlopende morfologie van de placenta bij verschillende diersoorten, een meer of minder effectieve barrière tussen de bloedsomloop van de moeder (maternale circulatie) en die van de foetus. In de meeste gevallen geldt dat de BPB alleen grote moleculen niet laat passeren en dat dus veel farmaca deze barrière wel kunnen overwinnen. Gedetailleerde kennis van de BPB - per diersoort - is noodzakelijk, om het risico van embryotoxische of teratogene effecten van farmaca en vergiften te kunnen inschatten.
66
Hoe zit de bloed-melk-barrière in elkaar?
De bloed-melk-barrière wordt gevormd door het capillaire endotheel in de melkklieren. Wederom geldt dat niet alle (dier)geneesmiddelen deze barrière kunnen overwinnen. Dit kan wenselijk zijn. Indien geneesmiddelen niet met de melk worden uitgescheiden zal ook het zogende jong niet worden blootgesteld aan (ongewenste) geneesmiddelen. Deze barrière kan echter ook een belemmering vormen, bijvoorbeeld bij de behandeling van mastitis (uierontsteking).
67
Uit welke elementen bestaat de darm-bloed-barrière?
- De slijmlaag (hierin moeten geneesmiddelen oplosbaar zijn)
- De endotheelcellaag
68
Waarvoor kan biotransformatie nodig zijn?
Om de uitscheiding van een farmacon mogelijk te maken, bijvoorbeeld via de urine of de gal. Het vindt in principe bijna overal in het lichaam plaats, maar vooral in de lever.
69
Waarvan is het 'type' biotransformatiereactie afhankelijk?
Van de chemische structuur van een farmacon en omzettingen kunnen alleen plaats vinden als bepaalde structuurelementen herkend worden door de biotransformatie-enzymen (substraatspecificiteit)
70
Door welke factoren wordt de biotransformatie van xenobiotica (lichaamsvreemde stoffen) beïnvloed?
- Diersoort
- Leeftijd
- Voeding
- Co-expositie (remming en inductie, competitie)
71
Waar moet rekening mee worden gehouden bij toediening van farmaca bij neonaten?
Voor de farmacotherapie is het van belang dat bij neonaten de leverfunctie nog niet optimaal ontwikkeld is. Hiermee dient bij de dosering voor deze categorie dieren rekening gehouden te worden. Ook bij zieke dieren kan de biotransformatie-capaciteit verstoord zijn.
72
Welke indeling wordt er gemaakt op basis van de chemische reacties die kenmerkend zijn voor de biotransformatie?
In Fase I en Fase II reacties
73
Vooral Fase I reacties kunnen biotransformatieproducten opleveren met:
- Ongeveer dezelfde therapeutische werking als de moederstof
- Een werking zwakker dan die van de moederstof
- Een werking sterker dan die van de moederstof
- Een toxische werking
74
Wat gebeurt er bij Fase I reacties?
Daar wordt een functionele groep gevormd waarop eventueel een Fase II enzym kan aangrijpen
75
Waardoor worden de belangrijkste Fase I reacties gekatalyseerd?
Door microsomale heemeiwitten; de 'cytochroom P-450' enzymfamilie (CYP450, het mixed-function oxidase system)
76
Waaruit bestaat een Fase I reactie?
Een Fase I reactie is een opeenvolging van oxidatie- en reductie-reacties, waarbij uiteindelijk het CYP450 wordt gereduceerd en het substraat (het farmacon) wordt geoxideerd. Ook reductie (soms ook door CYP450), hydrolyse (door esterasen) en nog enkele andere omzettingen (bijv. die door amidasen en methyltransferasen) worden tot de Fase I reacties gerekend.
77
Wat gebeurt er tijdens een Fase II reactie?
Fase II reacties zijn gekenmerkt door conjugatie, waarbij met behulp van enzymen (glucuronyl transferase, sulfotransferase, glutathion-S-transferase) lichaamseigen verbindingen (respectievelijk glucuronzuur, sulfaat, glutathion, etc.) aan het farmacon-molecuul gekoppeld worden
78
Wat gebeurt er met een farmacon (of metabolieten die gevormd zijn door Fase I reacties) wanneer het wordt geconjugeerd?
Dan neemt de werkzaamheid af en neemt de wateroplosbaarheid toe (wat de excretie van het farmacon/Fase I metaboliet bevordert).
79
Hoe worden conjugaten uitgescheiden?
Conjugaten kunnen via de urine of via de gal worden uitgescheiden.
Grote moleculen, waaronder een groot deel van de glucuronzuur- en glutathionconjugaten, worden vooral via gal uitgescheiden.
80
Bij welke diersoorten moet er rekening worden gehouden met biotransformatie-enzymen?
81
Wat is het first-pass effect?
Het wordt ook wel de presystemische eliminatie genoemd.
Na orale toediening komen farmaca via de darmwand in de poortader en passeren de lever vóór zij de lichaamscirculatie bereiken. Tijdens deze eerste leverpassage kan metabolisatie plaatsvinden, leidend tot inactivering van het farmacon, waardoor slechts een fractie van de toegediende dosis (onveranderd) in de circulatie terechtkomt.
82
Wat kun je zeggen over geneesmiddelen met een groot first-pass effect?
Die hebben dus een lagere beschikbaarheid
83
Wat is een enterohepatische kringloop?
Lichaamseigen stoffen (zoals galzuren en bilirubine), maar ook farmaca kunnen in de zogenaamde enterohepatische kringloop terecht komen. Na conjugatie (fase II reactie) in de lever en uitscheiding naar de darm kan de stof weer vrijkomen en heropgenomen worden via de poortader.
84
Waarom is voor farmaca de glucuronidering de meest relevante conjugatie bij de enterohepatische kringloop?
Het farmacon-glucuronzuur conjugaat is niet stabiel. De in het maagdarmkanaal aanwezige bacteriën beschikken over glucuronidasen, die het conjugaat weer kunnen splitsen, waarna het vrije farmacon opnieuw kan worden geresorbeerd.
85
Wat is een entero-buccale kringloop?
Deze kringloop ontstaat als farmaca in het speeksel (meestal bij herkauwers) uitgescheiden worden. Doordat speeksel vervolgens wordt doorgeslikt, zal het farmacon oraal worden opgenomen.
Tevens kunnen farmaca in de pens worden uitgescheiden waardoor er ook een kringloop ontstaat. Dit soort kringlopen vertragen de lichaamsklaring.
86
Waardoor kan de eliminatiesnelheid, en daardoor de effectiviteit van farmaca, veranderd worden?
Door inductie of inhibitie van de betrokken biotransformatie-enzymen
87
Enzyminductoren beïnvloeden niet alleen de biotransformatie van farmaca maar ook...?
Het metabolisme van lichaamseigen stoffen zoals steroïdhormonen
88
Wat gebeurt er wanneer farmaca irreversibel binden aan biotransformatie-enzymen of het normaal functioneren van die enzymen op een andere manier verstoren?
Dan treedt er inhibitie van biotransformatie op.
Door de enzymremming kan een relatieve overdosering ontstaan en kunnen intoxicaties en/of ongewenste interacties tussen effecten van verschillende geneesmiddelen optreden.
89
Welke processen zijn verantwoordelijk voor de uitscheiding van farmaca in de nier?
- Glomulaire filtratie
- Actieve tubulaire secretie
- Passieve terugresorptie
- Actieve terugresorptie
90
Hoe werkt glomulaire filtratie?
Farmaca - zowel in geïoniseerde als in niet-geïoniseerde vorm - passeren het capillair endotheel via de relatief grote intercellulaire ruimten (onder invloed van de hoge hydrostatische druk). Dit geldt echter niet voor grote moleculen c.q. voor farmaca die aan plasma-eiwitten zijn gebonden.
91
Soms is de renale klaring van farmaca veel hoger dan op grond van de glomerulaire filtratiesnelheid verklaard kan worden. Wat is er dan aan de hand?
In dat geval worden farmaca d.m.v. actief carriertransport uitgescheiden in het lumen van de niertubuli
92
Waar vindt actieve tubulaire secretie plaats?
Dit vindt plaats in het proximale deel van de niertubuli die twee soorten transportsystemen voor anionen, respectievelijk kationen bevatten. Deze twee systemen zijn betrekkelijk aspecifiek en accepteren een grote verscheidenheid aan moleculen.
93
Op welk deel van farmaca werkt actieve tubulaire secretie?
Evenals de glomerulaire filtratie werkt de actieve tubulaire secretie alleen op de fractie van farmaca die niet aan plasma-eiwitten is gebonden. Echter, bij een effectieve en snelle extractie zal ongebonden farmacon worden nageleverd doordat het farmacon van de plasma-eiwitten dissocieert (het evenwicht stelt zich steeds zo in dat de proporties vrij en gebonden farmacon in het plasma gelijk blijven).
94
Wat gebeurt er als actieve tubulaire transportsystemen verzadigd raken?
Dit kan leiden tot een vertraagde excretie indien twee of meer farmaca zijn toegediend en gelijktijdig worden uitgescheiden (geneesmiddeleninteractie)
95
Wat gebeurt er bij passieve terugresorptie?
De passieve terugresorptie vanuit het glomerulus filtraat (primaire urine) vindt plaats in de proximale en distale tubulus en verloopt volgens de principes van passieve diffusie door biologische membranen.
96
Wat is bepalend voor terugresorptie?
- De lipofiliteit van het farmacon
- De concentratiegradiënt van de niet-geïoniseerde vorm
- De pKa-waarde
- Urine pH (verschilt bij carnivoren, omnivoren, herbivoren)
97
Wat gebeurt er met de resorptie bij een alkalische urine?
Bij alkalische urine (pH waarden 8.5 - 9.5 bij herkauwers) vermindert de terugresorptie van zure farmaca ten gevolge van een toegenomen ionisatie (zure stoffen staan hun H+ af in een alkalisch milieu en zijn dan negatief geladen)
98
Wat gebeurt er met de resorptie bij een zure urine?
Bij zure urine (bij carnivoren, hond of kat) geldt het omgekeerde (bij een lage pH zal een base vaker een H+ vasthouden, waardoor deze geladen is)
99
Wat gebeurt er bij actieve terugresorptie?
Een aantal belangrijke stofwisselingsproducten (glucose, aminozuren), welke te hydrofiel zijn om door diffusie gereabsorbeerd te worden, wordt via actieve terugresorptie teruggewonnen. Ook sommige farmaca kunnen gebruik maken van deze transporters.
100
Wat zijn, naast via de nier, andere eliminatieroutes?
- Gal (met de mogelijkheid van een enterohepatische kringloop)
- Longen en huid (vluchtige en gasvormige stoffen)
- Klieren (speeksel, neusslijm, zweet, bronchiaalsecreet, prostaatsecreet)
- Melkklier
- Eieren
101
Waarvoor kan de overgang (passieve diffusie) van een farmacon vanuit het bloedplasma naar het melkklierweefsel wenselijk zijn?
I.v.m. de behandeling van mastitis.
102
Wat is de klaring?
Klaring is gedefinieerd als het plasmavolume dat per tijdseenheid volledig geklaard wordt van het farmacon door metabolisme en excretie. Het is de eliminatie van farmaca.
Er is onderscheid tussen klaring van farmaca door de lever (Clhep), door de nieren (Clren), door de longen (vluchtige stoffen), etc.
103
Door welke twee factoren wordt de klaring bepaald?
1. De mate van orgaandoorbloeding
2. De capaciteit van het orgaan (lever, nier) om het farmacon uit het bloedplasma te 'extraheren'
104
Wat is de formule van de klaring?
105
Waar moet bij zieke dieren rekening mee worden gehouden qua dosering?
Bij zieke dieren dient bij de dosering rekening gehouden te worden met verminderde doorbloeding van lever en nier en ook met verminderde orgaanfunctie (biotransformatie door de lever, excretie door de nieren).
106
Wat is de eliminatiehalfwaardetijd (t1/2)?
De tijd die nodig is om de plasmaconcentratie te doen halveren;
belangrijk daarbij is dat t1/2 wordt afgeleid uit de plasmaconcentratie-tijd curve in de eliminatiefase, dus als de distributie in evenwicht is en de afname van de plasmaconcentratie alleen veroorzaakt wordt door de eliminatie.
107
Wat is de eliminatiesnelheidsconstante (Kel)?
De constante die de helling bepaalt van de rechte lijn van de eliminatiehalfwaardetijd.
108
Wat is de relatie tussen de eliminatiehalfwaardetijd en de eliminatiesnelheidsconstante?
Ze zijn omgekeerd evenredig van elkaar
109
Waardoor wordt de eliminatiehalfwaardetijd, behalve door de klaring, nog meer door beïnvloed?
Ook door het verdelingsvolume.
Het verdelingsvolume zegt immers iets over hoeveel van het farmacon er in het plasma zit en de klaring geeft weer hoeveel volume er per tijdseenheid van het farmacon geklaard wordt. Hierbij past de formule:
110
Zal een zure stof met een pKa-waarde van 3 bij een pH van 7 met name in de geïoniseerde of ongeïoniseerde vorm voorkomen? En zal er dan bij deze pH veel of weinig membraanpassage door passieve diffusie zijn van dit farmacon?
Geïoniseerde vorm, en weinig membraanpassage
111
Is P-glycoproteïne betrokken bij actief of passief transport?
Actief transport
112
Beschrijf tenminste 4 factoren die de orale biologische beschikbaarheid van een diergeneesmiddel kunnen beperken
113
Beschrijf tenminste 4 factoren die de distributie van een diergeneesmiddel kunnen beperken
114
Is hydrolyse een Fase I of Fase II reactie?
Fase I reactie
115
Is Sulfatering een Fase I of Fase II reactie?
Fase II reactie
116
Zijn glutathion en glycine conjugaties Fase I of Fase II reacties?
Fase II reacties
117
Is oxidatie een Fase I of Fase II reactie?
Fase I reactie
118
Is acetylering een Fase I of Fase II reactie?
Fase II reactie
119
Is glucuronidering een Fase I of Fase II reactie?
Fase II reactie
120
Is reductie een Fase I of Fase II reactie?
Fase I reactie
121
Welke diersoort heeft een tekort aan glucuronidering?
Kat
122
Welke diersoort heeft een tekort aan acetylering?
Hond
123
Welke diersoort heeft een tekort aan sulfatering?
Varken
124
Welke diersoort heeft een tekort aan glycine conjugatie?
Paard
125
Farmacon X is een zure stof met een pKa van 3. Farmacon wordt voor 100% geklaard door glomerulaire filtratie in de nieren (en niet gemetaboliseerd).
De eliminatiehalfwaardetijd van farmacon X blijkt aanzienlijk langer te zijn in het pasgeboren veulen in vergelijking met het volwassen paard.
Beschrijf twee redenen voor dit verschil. Neem mee dat een pasgeboren veulen alleen melk drinkt en daarom een aanzienlijk lagere urine-pH heeft.
126
Intraveneus
De maximale plasmaconcentratie van het farmacon is gegeven op t=0. Dat is alleen het geval na intraveneuze toediening.
127
Welke processen beïnvloeden de daling bij punt A?
Distributie en eliminatie.
Dit is de distributiefase van het farmacon; de snelle daling wordt veroorzaakt door de distributie vanuit het plasma naar de weefsels (het tweede compartiment). Tegelijkertijd vindt ook eliminatie plaats van het farmacon (vanuit het bloed richting bijvoorbeeld urine en faeces).
Er is geen absorptie van het farmacon, aangezien dit farmacon intraveneus is toegediend.
128
Welke processen hebben de grootste invloed op de daling bij punt B?
Eliminatie
De distributiefase en de eliminatiefase zijn het best te onderscheiden met behulp van de semilogaritmische curve. Als de distributie in evenwicht is, is alleen de eliminatie verantwoordelijk voor de afname van de plasmaconcentratie en spreken we van de eliminatiefase. Door de rechte stippellijnen te trekken in de rechter grafiek, kunnen we de distributiefase onderscheiden van de eliminatiefase. In de linker grafiek is bij dus B de eliminatie verantwoordelijk voor de daling in de plasmaconcentratie, alleen is in de lineaire curve het omslagpunt tussen distributiefase en eliminatiefase minder goed te bepalen dan in de semilogaritmische curve.
129
Hoe bereken je de halfwaardetijd?
T1/2 = 0,7 x (Vd/Cl)
130
Hoe bereken je de oplaaddosis via infuus?
C0 = dosis (mg) / Vd (L)
131
Hoe bereken je de orale oplaaddosis?
C0 = F * dosis (mg) / Vd (L)
Je moet er namelijk rekening mee houden dat er dan slechts een fractie van het geneesmiddel in de bloedbaan komt
132
Wat is een steady state concentratie?
Steady-state concentratie (Css) doet zich voor wanneer de hoeveelheid van een geneesmiddel die wordt geabsorbeerd dezelfde hoeveelheid is die uit het lichaam wordt verwijderd wanneer het geneesmiddel continu of herhaaldelijk wordt toegediend. De stationaire concentratie is de tijd waarin de concentratie van het geneesmiddel in het lichaam constant blijft.
133
Hoe bereken je de steady state van een onderhoudsdosis?
Css = (F * D) / (ΔT * Cl)
134
Wanneer wordt de steady state bereikt?
Hoe efficiënter de uitscheiding, des te sneller het evenwicht.
De efficiëntie wordt bepaald door de Cl en Vd, oftewel door de halfwaardetijd
Je mag zeggen dat je na 4-5 keer de halfwaardetijd de steady state hebt bereikt
135
Wat is het verschil tussen eerste-orde-kinetiek en nulde-orde-kinetiek?
136
137
Wat beschrijft 'fe' en wat beschrijft (1-fe)?
De onveranderd uitgescheiden fractie (fe) bepaalt de mate van renale eliminatie, terwijl (1-fe) de mate van metabole eliminatie beschrijft.
138
Farmacon X heeft een klaring (Cl) van 0.024 L/kg/uur en een (fictief) verdelingsvolume (Vd) van 0.8 L/kg.
Wat is de eliminatiehalfwaardetijd van farmacon X?
23,33 uur
139
Farmacon X heeft een klaring (Cl) van 0.024 L/kg/uur en een (fictief) verdelingsvolume (Vd) van 0.8 L/kg.
Wat is de begin concentratie (C0, mg/L) als een intraveneuze dosis van 10 mg/kg toegediend wordt?
Bij (beschikbaarheid) F = 1, is de beginconcentratie 12,5 mg/L
140
Farmacon X heeft een klaring (Cl) van 0.024 L/kg/uur en een (fictief) verdelingsvolume (Vd) van 0.8 L/kg.
Wat is de steady-state concentratie (Css, mg/L) als een dosis van 10 mg/kg dagelijks (elke 24 uur) toegediend wordt?
17,36 mg/L
141
Hoe lang duurt het (in dagen) voordat farmacon X steady-state concentraties bereikt?
4 tot 5 dagen (halfwaardetijden)
