Dysfonctionnement, épuisement et sénescence cellulaire Flashcards
1
Q
Qu’est-ce que nécessite une réponse T effectrice efficace?
A
1) Une reconnaissance de l’Ag + signaux 2 et 3
2) Une prolifération/différenciation de la cellule activée
3) Une fonction effectrice vers une cellule hôte
2
Q
Nommez les 3 types de dysfonction.
A
1) Cellule anergique
2) Cellule sénescente
3) Cellule épuisée
3
Q
Qu’est-ce qu’une cellule anergiqeu?
A
Cellule qui présente un défaut de prolifération et de réponse effectrice en raison d’une stimulation sous-optimale lors de son activation.
4
Q
Qu’est-ce qu’une cellule sénescente?
A
- Cellule dans un stade de différenciation terminal en raison d’une prolifération excessive.
- État associé à un arrêt irréversible du cycle cellulaire et à des télomères courts.
5
Q
Qu’est-ce qu’une cellule épuisée?
A
-Cellule soumise à une stimulation excessive et continue par un Ag persistant.
- Présente des capacités prolifératives et des fonctions effectrices altérées et exprime des marqueurs d’épuisement.
6
Q
Décrivez l’anergie.
A
- Causée par une stimulation sous optimale.
- Capacité de prolifération faible.
- Aucune expression de récepteurs NK.
- Aucune fonction effectrice.
- Aucune activation normale.
7
Q
Décrivez la nature et cinétique de l’anergie.
A
Les signaux 2 ou 3 sont absents ou faibles lors de l’activation qui entraine une dysfonction rapide.
8
Q
Décrivez la sénescence.
A
- Causée par des stimulations répétées.
- Capacité de prolifération faible.
- Faible expression de récepteurs inhibiteurs.
- Forte expression de récepteurs NK.
- Forte expression de CD57 ou KLRG1.
- Faible activité télomérase.
- Activation normale.
9
Q
Décrivez la nature et la cinétique de la sénescence.
A
- Stimulations intermittentes et multiples après la réponse initiale entrainant une limite de la capacité de prolifération.
10
Q
Décrivez l’épuisement.
A
- Causée par une stimulation continuelle et excessive.
- Capacité de prolifération faible.
- Forte expression de récepteurs inhibiteurs.
- Expression nulle ou faible de récepteurs de NK.
- Expression nulle ou faible de CD57 ou KLRG1.
- Fonctions effectrices faible à modérée.
- Faible activité télomérase.
- Activation normale.
11
Q
Quelle est la cause de l’anergie?
A
Stimulation sous-optimale.
12
Q
Quelle est la cause de l’épuisement?
A
Stimulations répétées.
13
Q
Quelle est la cause de la sénescence?
A
Stimulation continuelle et excessive.
14
Q
Le défaut d’anergie se fait à quel ‘‘niveau’’?
A
De prolifération et de réponse effectrice en raison d’une stimulation sous-optimale, sans signal 1 et 2, lors de l’activation d’une cellule T.
15
Q
Que se passe-t-il en absence de co-stimulation au niveau de l’anergie?
A
Pas de production d’IL-2 et pas de prolifération.
16
Q
Qu’est-ce que nécessite l’activation d’une cellule?
A
Une co-stimulation par CD28 qui induit l’activation de la voie des MAPK, de AP1 et la production d’IL-2.
17
Q
Décrivez la tolérance centrale.
A
Assurée dans le thymus lors de la sélection négative : TCR de forte affinité pour un complexe CMH/peptide du soi.
18
Q
Qu’arrive-t-il si certains clones échappent à la sélection négative?
A
Des cellules auto-réactives peuvent sortir du thymus et il y a donc une nécessité de tolérance périphérique.
19
Q
De quoi ont besoin les cellules auto-réactives peuvent être activées?
A
À l’aide des signaux 1 et 2.
20
Q
Si les T n’ont pas de signal 2…
A
Elles ne peuvent pas être activées et elles possèdent seulement le signal 1.
–> Elles sont ANERGIQUES.
21
Q
De quelle manière peut être induit la tolérance périphérique?
A
a) Ignorance : peu ou pas d’Ag présenté.
b) Anergie : induction d’un programme intrinsèque qui empêche les cellules de proliférer.
c) Induction de fonctions effectrices non pathogéniques.
d) Déletion : apoptose.
e) Suppression par d’autres Tregs.
22
Q
Est-ce que l’anergie contribue à la tolérance périphérique?
A
OUI. Avec les Tregs.
23
Q
Dans quel environnement les cellules anergiques vont induire la tolérance périphérique?
A
Dans les muqueuses, un environnement immunotolérant aux Ag du soi mais aussi au microbiote ou aux Ag dérivés des aliments.
24
Q
Qu’est-ce que partagent les Tregs et les cellules anergiques?
A
Un répertoire TCR commun.
25
Vrai ou faux?
Les Tregs muqueuses régulant les réponses T contre les Ag microbiens semblent dériver de cellules T anergiques.
Vrai.
26
Comment appelle-t-on le ''phénomène'' quand on retrouve le même TCR dans 2 cellules différentes qui ont des fonctions effectrices différentes.
La plasticité.
27
Est-ce que la sénescence est un phénomène graduel?
Oui. c'est une dysfonction qui arrive graduellement au cours des divisions répétées et qui est associée à un RACCOURCISSEMENT des télomères.
28
Expliquez le développement GRADUEL de la sénesence.
- Phénomène qui se fait par étapes comprenant 3 phases.
- Les phases 1 et 2 sont réversibles.
- La phase 3 est irréversible car il y a arrêt de croissance.
29
Est-ce que les cellules sénescentes sont présentes dans les infections virales chroniques?
Oui. Avec une quantité d'Ag limitée. Les cellules ne sont donc PAS épuisées.
30
Quels sont les récepteurs exprimés par les cellules sénescentes mais qui ne le sont pas par les cellules épuisées?
- CD57, KLRG-1 et KIR.
- Peuvent produire des quantités importantes de molécules effectrices.
31
Est-ce que le métabolisme des cellules sénescentes et épuisées est le même?
NON.
- Sénescentes : glycolyse.
- Épuisées : respiration mitochondriale.
32
Chez les cellules sénescentes, qu'est-ce qui permet de produire des cytokines?
L'énergie provenant du blocage de l'autophagie via p38.
33
Quels sont les marqueurs de la sénescence?
- Cellules sénescentes PERDENT l'expression de CD28.
- Cellules sénescentes ont une GAIN de CD57 et KLRG-1.
34
Dans la sénescence, par quoi est compensée la production thymique lors du vieillissement?
Par une prolifération périphérique.
35
Lorsque le thymus diminue, les T obtiennent le phénotype de...
Sénescence.
36
À quoi peut mener une prolifération périphérique excessive?
Un état favorable au développement de la sénescence.
37
Chez les jeunes, on retrouve plus de CD28 ou de CD57?
CD28
38
Chez les personnes âgées, on retrouve plus de CD28 ou de CD57?
PERTE de CD28 et GAIN de CD57.
39
Quel type de cellules T augmente avec l'âge? (En lien avec la sénescence).
Les cellules T CD57+.
40
Quelle infection peut accélérer le vieillissement immunologique?
Le VIH.
41
Décrivez l'histoire naturelle de la réponse normale.
- Après infection, l'activation des LT naïfs et la différenciation en LT effecteurs se fait en quelques jours.
- Différenciation + forte avec une reprogrammation transcriptionnelle permet à la T d'acquérir des capacités de migration et des fonctions effectrices.
- Après le pic d'expansion, l'inflammation diminue. L'Ag est éliminé et la plupart des LT meurent. Un faible nombre de LT persistent sous forme mémoire.
- Les LT mémoires sont maintenus par divisions lentes en réponse à l'IL-7 et IL-15.
42
S'il n'y a pas d'Ag, que se passe-t-il avec les cellules?
Elles vont constamment être exposées aux autres Ag et vont donc S'ÉPUISER.
43
Comment se fait la génération d'une mémoire?
Se fait lorsque l'Ag a presque totalement disparu et que l'inflammation est contrôlée.
44
Que se passe-t-il dans les LT au cours des infections persistantes ou des cances, lorsque l'Ag et l'inflammation persistent?
- Fonction effectrice altérée avec perte progressive des fonctions.
- Expression de plusieurs récepteurs inhibiteurs.
- Expression altérée de facteurs de transcription.
- Désordres métaboliques.
- Génération de la mémoire altérée.
45
Quelle est la principale différence entre l'épuisement et la sénescence?
Dans l'épuisement, il y a beaucoup d'Ag comaparativement à la sénescence.
46
Qu'est-ce qui caractérise l'épuisement des T?
- Prolifération altérée.
- Production réduite de molécules effectrices.
- L'expression de récepteurs inhibiteurs.
47
Qu'est-ce que les tétramères?
- Complexes de 4 molécules CMH qui sont associés avec un peptide spécifique et liées à un fluorochrome.
48
Qu'est-ce que permettent les tétramères?
Permettent de quantifier et de caractériser les T spécifiques d'un complexe CMH/peptide donné par cytométrie de flux.
49
Décrivez l'épuisement des lymphocytes T dans le VIH.
- Il y a un défaut de production de perforine par les CTL spécifiques du VIH
--> Les cellules du VIH font moins de perforines que les cellules ''normales'' car les cellules du VIH sont épuisées.
49
Décrivez l'épuisement des lymphocytes T chez la souris.
- Dans les CD8, il y a une perte de production de cytokine.
- Dans les tétramères, il y a une perde de la capacité de prolifération.
- On voit aussi une augmentation de PD-1 qui peut causer une infection chronique.
49
Donnez une particularité des T CD8 spécifiques du VIH.
Sont plus polyfonctionnelles que celles des progresseurs.
50
À quoi peut conduire la persistance de l'Ag?
- La perte de production d'IL-2, TNF-alpha et d'IFN-gamma
- Diminution des capacités prolifératives à une augmentation de la sensibilité à l'apoptose.
51
La réduction des fonctions est...
Hiérarchique : on perd tout TRANQUILLEMENT.
52
Qu'est-ce que peut causer le CMV?
Cause de la sénescence.
Ne cause PAS de l'épuisement.
53
Est-ce que la nature et la sévérité de l'épuisement sont identiques dans toutes les maladies virales chroniques?
Non. C'est très variable.
54
Par quoi est causé l'épuisement?
Une stimulation excessive et continue par un antigène persistant.
55
À quoi peut conduire l'épuisement?
À l'expression de récepteurs inhibiteurs.
56
Qu'est-ce que peut faire la signalisation par les récepteurs inhibiteurs?
Inhibe l'activation de AKT ce qui induit l'arrêt du cycle cellulaire.
57
Quels sont les récepteurs exprimés chez les cellules épuisées?
Elles expriment FAIBLEMENT les récepteurs CD122 et CD127.
58
De quoi dépendent les cytokines de la mémoire T dans les cellules épuisées?
De la persistance de l'Ag pour leur maintien, contrairement aux cellules mémoires.
59
Nommez les médiateurs de dysfonction.
- Récepteurs inhibiteurs
- Cytokines immunorégulatrices : IL-10 et TGF-beta
- Tregs
- Fonctions altérées des APCs.
60
Est-ce que les récepteurs inhibiteurs et l'IL-10 ont un rôle dans les dysfonctions?
NON. Sont propres à l'épuisement.
61
Qu'est-ce qui peut marquer l'épuisement des CD8?
L'absence d'aide des CD4.
62
Décrivez le ''rôle'' de l'IL-10 et la dysfonction.
- Peut altérer l'activation des T ainsi que leur prolifération
- Contribue à l'épuisement
63
Qu'est-ce que permet le blocage de l'IL-10?
Permet de restaurer la fonction effectrice et le développement des cellules mémoires.
64
Nommez des récepteurs inhibiteurs importants dans l'épuisement.
PD-1, CTLA-4 et TIM-3.
65
Quel est le rôle des récepteurs inhibiteurs?
Ont un rôle important dans la tolérance au soi et dans la prévention de l'auto-immunité.
66
Est-ce que les récepteurs inhibiteurs peuvent être exprimés par des cellules T activées et fonctionnelles?
Oui mais très faiblement.
67
L'expression prolongée et/ou forte des récepteurs inhibiteurs est caractéristique de quels types de cellules?
Les LT CD4 et CD8 épuisés.
68
Nommez les 3 mécanismes de régulation des récepteurs inhibiteurs.
1) Compétition : pour inhiber la co-stimulation
2) Inhibition de facteurs intracellulaires dans la voie du TCR
3) Activation de gènes d'inhibition
69
Avec quoi les CTLA-4 sont en compétition? Pour quelle raison?
- Sont en compétition avec les CD28
- Pour se lier à CD80/CD86
70
Vrai ou faux?
L'affinité de CD28 pour le CD80/CD86 est plus grande que celle de CTLA-4.
Faux.
--> L'affinité de CTLA-4 pour CD80/CD86 est plus grande.
71
Qu'est-ce que peut faire CTLA-4 en plus de la compétition?
Peut induire un signal négatif dans la cellule en inhibant la voie du TCR.
72
Donnez un autre exemple de compétition.
--> LAG-3.
- Est en compétition avec CD4 pour se lier au HLA-11.
- Son affinité pour CMH II est plus grande que celle de CD4.
73
Qu'est-ce que fait LAG-3?
Induit un signal négatif dans la cellule et induit un arrêt de prolifération et de fonctions effectrices.
74
Par quoi se fait la modulation de la voie du TCR?
Par PD-1.
75
Décrivez la modulation de la voie du TCR par PD-1.
- Queue cytoplasmique de PD-1 contient un ITIM et un ITISM.
- Après liaison à PD-L1 ou PD-L2, ITSM recrute SHP-1 et SHP-2 qui inhibe l'activation de PI3K dans la voie du TCR.
76
Comment PD-1 peut inhiber la voie de signalisation du TCR?
En activant SHP-1 et SHP-2.
77
Sur quelle autre molécule SHP-2 peut agir?
Sur ZAP70.
78
PD-1 peut inhiber la phosphorylation de quelles molécules?
- PI3K
- ZAP70
79
Quel gène peut activer PD-1?
Peut activer la transcription du gène BATF.
80
Que fait le ''knock-out'' de BATF?
Peut restaurer la production d'IL-2.
81
Qu'est-ce fait BATF?
Inhibe la transcription de gènes effecteurs.
82
Décrivez les mécanismes de PD-1.
1) Diminution de la voie du TCR
2) Diminution de la prolifération et de la survie par PI3K
3) Inhibition de la prolifération par inhibition de Ras
4) Inhibition de la transcription de gènes codant pour des molécules effectrices par induction de BATF.
5) Motilité diminuée qui altère les interactions T/APC.
83
Plus on a de PD-1....
Plus on a de virus dans le sang car les cellules sont de + en + épuisées.
84
Les cellules T CD8 spécifiques du VIH expriment de forts niveau de quoi?
De PD-1 : ce qui corrèlent avec la charge virale.
85
L'épuisement est graduel et les niveau de PD-1...
Augmente avec le temps.
86
De quelle manière la fonction des cellules PD-1 T-bet peut être restaurée?
En BLOQUANT PD-1.
87
Est-ce que l'épuisement se fait avec un seul récepteur?
Non. Toujours PLUSIEURS récepteurs.
Plus on avance dans le temps, plus les cellules sont épuisées et plus on a de PD-1.
88
Par quoi est caractérisée l'infection chronique par LCMV?
Par l'expression de plusieurs récepteurs inhibiteurs à la surface des CTL.
89
Quels sont les anticorps utilisés pour moduler la réponse immunitaire?
Les ''immune checkpoint inhibitors''
90
Décrivez les immune checkpoint inhibitors.
- Ce sont des anticorps monoclonaux dirigés contre des récepteurs inhibiteurs afin de restaurer la fonction effectrice des LT.
- Sont largement prescrits dans le traitement du cancer.
- Causent des effets secondaires.
91
Qu'est-ce que peut permettre le blocage de l'interaction entre PD-1 et ses ligands?
Pourrait augmenter les fonctions effectrices d'une T épuisée.
92
Qu'est-ce que fait le blocage de l'interaction entre PD-1 et PDL-1?
Restaure la fonction des cellules T spécifiques du VIH.
93
Qu'est-ce que requiert la restauration des fonctions effectrices?
Le blocage de plusieurs récepteurs inhibiteurs et de l'IL-10.
94
Lorsque T-bet est fortement exprimé, PD-1 est...
BLOQUÉ.
95
Nommez une molécule exprimée dans les cellules épuisées.
Foxo1.
96
Que fait Foxo-1?
Induit la transcription de PD-1, Eomes et de Bcl2.
97
À quoi peut être lié l'épuisement?
À un programme anti-apoptotique.
98
Dans l'épuisement terminale, que fait le blocage de PD-1?
Il y a peu d'effet sur la fonction des cellules T.
99
Qu'est-ce que peut induire le blocage des récepteurs inhibiteurs?
Une augmentation transitoire des fonctions effectrices.
100
Vrai ou faux?
Les cellules épuisées ont un profil transcriptionnel et épigénétique stable.
Vrai.
--> Ce qui indique qu'elles constituent un nouveau stade de différenciation de cellules T.
101
Est-ce qu'on peut ''sauver'' les cellules épuisées?
Non car leur ADN a été modifié pour exprimer PD-1.
102
À quoi peut être lié l'épuisement?
À une reprogrammation épigénétique car il y a une augmentation de PD-1 à la surface des cellules épuisées.
103
Dans l'épuisement, qu'est-ce qui peut mener à un phénotype stable?
Des modifications épigénétiques.
104
Décrivez TOX.
- Propre au développement des cellules épuisées.
- Possède un FT spécifique à l'épuisement.
105
Lorsqu'on va vers la voie TOX, il y a ...
ÉPUISEMENT.
106
